中國遺傳性血色病診療指南2024版解讀

中國遺傳性血色病診療指南解讀(2024版)解讀療指南解讀遺傳性血色病是由于鐵調(diào)節(jié)相關(guān)基因

變異所導(dǎo)致的鐵代謝障礙性疾病。?此時，因不能有效調(diào)控腸道對飲食中

鐵的吸收，導(dǎo)致過多的鐵被吸收入血

并沉積在肝臟、心臟胰腺、性腺、關(guān)

節(jié)及皮膚等部位，從而引起肝纖維化、

肝硬化、原發(fā)性肝癌、心律失常/心力

衰竭、糖尿病、性功能障礙、關(guān)節(jié)病

及皮膚色素沉著等臨床表現(xiàn)。

中國遺傳性血色病診療指南解讀其血清生物化學(xué)特點(diǎn)是血清鐵蛋白和/或血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度明顯升高伴

有不同程度的肝功能試驗(yàn)異常；肝臟影

像學(xué)及病理學(xué)檢查顯示過量鐵沉積。>HH

在歐美人群中相對較為常見，在我

國及其他亞洲國家屬于罕見病。但隨

著對該病診斷意識的不斷提高，我國近

年來發(fā)現(xiàn)的HH

病例也逐漸增多。

中國遺傳性血色病診療指南解讀級別說明證據(jù)等級高質(zhì)量(A)進(jìn)一步研究不大可能改變對該評估結(jié)果的信心中等質(zhì)量(B)進(jìn)一步研究有可能對該評估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響低質(zhì)量(C)推薦強(qiáng)度進(jìn)一步研究很有可能影響該評估結(jié)果，且該評估結(jié)果很可能改變強(qiáng)推薦(1)充分考慮到證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后及預(yù)防、診斷和治療效果，有較高的成本效益比弱推薦(2)證據(jù)價值參差不齊，推薦意見存在不確定性，或推薦的意見可能會有較差的成本效益比等，更傾向于較低等級的推薦本指南中的證據(jù)等級分為A、B和C

三個級別，推薦強(qiáng)度分為1和2兩個級別，見表1(根據(jù)GRADE分級修訂)。表

1

推薦意見的證據(jù)等級和推薦強(qiáng)度

中國遺傳性血色病診療指南解讀一、流行病學(xué)>目前，已發(fā)現(xiàn)與HH相關(guān)的鐵調(diào)節(jié)相關(guān)的致病基因變異主要涉及

HFE

(編碼穩(wěn)

態(tài)鐵調(diào)節(jié)蛋白)TFR(編碼轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)2、HJV(編碼鐵幼素)、HAMP

(編碼鐵調(diào)素)及SLC40A1

(編碼膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)

蛋白1)等。>HFE基因相關(guān)HH在歐美人群中的流行率大約1/400~1/200

,其中在愛爾蘭斯堪的納維亞族裔中流行率可高達(dá)1/83

,而在南歐流行率僅約為1/2500。FeOHealthy

liver

Hemochromatosis健康的肝臟

血色病患者的肝臟

中國遺傳性血色病診療指南解讀流行病學(xué)由TFR2

、HIV

及HAMP

基因致病性變異(隱性遺傳),以及由SLC40A1基因致病性變異(顯性遺傳)所引起的

HH

較為少見，其流行率不詳。>本病在亞洲發(fā)病率很低，在我國尚缺

乏系統(tǒng)流行病學(xué)研究，所發(fā)表文獻(xiàn)多

為個案報(bào)道或病例系列分析；我國HH

主要為非HFE基因相關(guān)，而HFE基因

相關(guān)HH

極其罕見。流行病學(xué)中國遺傳性血色病診療指南解讀二、發(fā)病機(jī)制人體內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)主要依賴于肝臟產(chǎn)生的由

HAMP

基因編碼的鐵調(diào)素調(diào)節(jié)鐵的吸收量來實(shí)現(xiàn)。鐵

調(diào)

素是負(fù)向調(diào)節(jié)鐵負(fù)荷的重要激素，能與腸上皮細(xì)胞、巨細(xì)胞等細(xì)胞

表面的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1結(jié)合，并使后者內(nèi)化和降解，從而減少鐵自腸上皮細(xì)胞內(nèi)向血

液的轉(zhuǎn)運(yùn)和自巨噬細(xì)胞向血液的釋放。在鐵缺乏、低氧或貧血時，鐵調(diào)素生成減少，

從而增加鐵的吸收和釋放；而在鐵過多或炎癥時，鐵調(diào)素生成增多，以減少鐵的吸收和

釋放。HH

鐵過載發(fā)生的核心機(jī)制是鐵調(diào)素缺乏或FPN1

對鐵調(diào)素發(fā)生抵抗。鐵調(diào)素的上

游基因HFE

、TFR2或HJV發(fā)生變異，信號傳導(dǎo)通路受阻、不能激活

HAMP

基因表

達(dá)，或HAMP

基因本身發(fā)生變異，鐵調(diào)素表達(dá)減少，從而導(dǎo)致鐵自腸上皮細(xì)胞吸

收和自巨噬細(xì)胞釋放均增加，最終引起過多的鐵沉積在肝臟、胰腺、心肌及皮膚

等實(shí)質(zhì)細(xì)胞。

中國遺傳性血色病診療指南解讀發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制另外，F(xiàn)PNI(SLC40A1)

基因變異可引起膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病，導(dǎo)致鐵在間質(zhì)細(xì)胞或?qū)嵸|(zhì)

細(xì)胞沉積。其機(jī)制可分為兩種：一種是由SLC40A1

基因“功能喪失性”變異引起，導(dǎo)

致FPN1不能轉(zhuǎn)運(yùn)鐵，使得鐵積蓄在巨細(xì)胞內(nèi)，從而引起間質(zhì)細(xì)胞鐵過載；另一種

由SLC40A1

基因“功能獲得性變異引起對鐵調(diào)素抵抗，此時FPN1

蓄積在細(xì)胞表面，

將過多的鐵從細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)入血漿，從而引起實(shí)質(zhì)細(xì)胞鐵過載鐵過載所致器官損傷還受

其他遺傳或環(huán)境因素的影響。例如，HFE

P.C282Y純合子男性較女性更早出現(xiàn)癥狀，可

能是因?yàn)榕源嬖诒Ｗo(hù)因素(如月經(jīng)、妊娠等生理性鐵丟失，及雌激素的抗氧化作用),

以及性別特異性基因的修飾作用等。相反，過量飲酒可加速HH

的進(jìn)展，因?yàn)橐掖伎?/p>

加重鐵對肝臟的氧化作用，更容易導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化。此外，肥胖、代謝綜合征以

及肝炎病毒感染，也可加重HH的肝損傷。

中國遺傳性血色病診療指南解讀三、HH的分類按照致病基因不同，HH

被分為4種類型，其中1~3型為常染色體隱性遺傳，4型為常染色體顯性遺傳。1

型HH:由HFE

基因變異導(dǎo)致，發(fā)病高峰年齡在40~60歲，男性常見，臨床表現(xiàn)差異較大，主要表現(xiàn)為肝損害和關(guān)節(jié)病。主要見于歐美白人，特別是在北歐和西歐

族裔中，本型占所有HH

的80%甚至90%以上。2

型

HH:也稱青少年型血色病，由HJV

基因(2A

型)或HAMP

基因(2B型)變異導(dǎo)

致的鐵調(diào)素缺乏所引起，是最嚴(yán)重的原發(fā)性鐵過載。本病多在<30歲的青年發(fā)

病，嚴(yán)重程度無性別差異，主要表現(xiàn)為心臟及內(nèi)分泌系統(tǒng)受累。3

型

HH:與

TFR2

基因變異所導(dǎo)致的鐵調(diào)素缺乏相關(guān)，此型非常少見，臨床表

現(xiàn)與1型相似，發(fā)病年齡介于1型與2型之間。

中國遺傳性血色病診療指南解讀HH

的經(jīng)典分類HH

的經(jīng)典分類4A

型HH;為經(jīng)典型膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病，由SLC40A1基因功能喪失性變異導(dǎo)致FPN1

的功能喪失，引起鐵在巨細(xì)胞內(nèi)潴留。表現(xiàn)為血清鐵降低、TS

正?；蚪档停F蛋白增高；脾臟鐵沉積明顯，而肝無鐵沉積；輕度貧血，多不能耐受放血治療。4B

型

HH:非經(jīng)典型膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病，由SLC40A1基因功能獲得性變異導(dǎo)致的FPN1

對鐵調(diào)素抵抗，將過多的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)人血從而引起鐵過載。臨床表現(xiàn)類似于1型H,但是發(fā)病年齡更早、病情更重。

中國遺傳性血色病診療指南解讀2019年國際生物和醫(yī)學(xué)鐵研究學(xué)會學(xué)會年會期間，提出HH

新的分類法：HFE-

相關(guān)HH:

基因型為

HFE基因p.C282Y純合子p.C282Y與其他少見

HFE致病變異組成的復(fù)合雜合子，或HFE缺失變異。非HFE相關(guān)

HH:基因型為非-HFE基因致病變異，包括HJV、HAMP、TFR2-及SLC40A1(功能獲得性變異)-相關(guān)HH

。而

SLC40A1基因功能喪失性變異導(dǎo)致

的經(jīng)典型膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病不再被歸為HH。雙基因型：基因型為兩個不同的鐵代謝相關(guān)基因(HFE

和/或非-HFE)

變異，組成

雙雜合子變異、雙純合子變異或純合子/雜合子變異?；蛭创_定型：鐵代謝相關(guān)基因測序不能明確基因型(初步診斷)。

中國遺傳性血色病診療指南解讀HH

的新分類法四、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)HFE

D.C282Y純合變異者出現(xiàn)表型的外顯率變異較大，生物化學(xué)外顯率(鐵蛋白、TS

增高)在男性為75%~100%,在女性為40%～60%;臨床表型外顯率在男性約28%。其他基因型的外顯率尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。

中國遺傳性血色病診療指南解讀HH

在青少年時期可無任何癥狀(2型血色病除外),其臨床表現(xiàn)取決于疾病階段、鐵過載程度以及受累器官損傷程度。國外報(bào)道，最常見的癥狀是疲勞和關(guān)節(jié)疼痛，其他常見表現(xiàn)包括：皮膚色素沉著、肝臟腫大及轉(zhuǎn)氨酶升高等。此外，還可

以出現(xiàn)糖尿病、性腺功能減退或垂體功能減退等。一項(xiàng)薈萃分析顯示我國HH的主要臨床表現(xiàn)包括：乏力、糖尿病、性功能低下、活動性氣促，以及皮膚色素沉著脾大、肝大和心界擴(kuò)大。我國32例HH

的臨床特

征：2A

型最常見的癥狀為性腺功能低下、皮膚色素沉著、心臟疾病、糖尿病及

關(guān)節(jié)疾病：4B型最常見癥狀為肝硬化、糖尿病、皮膚色素沉著及性腺功能低下。

中國遺傳性血色病診療指南解讀受累系統(tǒng)器官的臨床表現(xiàn)受累系統(tǒng)器官的臨床表現(xiàn)1.肝臟表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為原因不明的肝臟增大或輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高，或肝硬化。進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化(Scheuer

纖維化分期F3或F4)在女性和男性HH

患者中的發(fā)生率大約分別為8%和25%,相關(guān)高危因素包括：過量飲酒、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、血清鐵蛋白水平超過1000

μg/L、血小板<200x109/L

等，這些患者發(fā)生肝細(xì)胞癌及膽管細(xì)胞癌的風(fēng)險均增加。有HFE

p.C282Y純合變異的男性發(fā)生原發(fā)性肝癌的風(fēng)險是無HFE變異男性的12倍(7.2%與0.6%)。2.心臟表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為心律失常、鐵過載性心肌病其嚴(yán)重程度與傳導(dǎo)系統(tǒng)及心肌中鐵過載的程度相關(guān)。室

上性心律失常最常見，其他較常見者包括房性心動過速、竇房結(jié)阻滯、室性早搏、室性心動過速。心肌病早期表現(xiàn)為限制型伴舒張功能不全，可出現(xiàn)活動耐力下降、勞力性呼吸困難、端坐呼吸、陣發(fā)性夜間呼吸困難及外周水腫；如未及時開始祛鐵治療，可進(jìn)展為不可逆的擴(kuò)張型心肌病(常為雙側(cè)心室)伴收縮功能不全。

中國遺傳性血色病診療指南解讀受累系統(tǒng)器官的臨床表現(xiàn)3.內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)：鐵沉積主要發(fā)生在胰腺腺泡細(xì)胞，可引起胰島素分泌不足，表現(xiàn)為I

型糖尿病。在診斷時大約70%的肝硬化患者有臨床糖尿病，而這一比例在非肝硬化患

者中僅有17%。在無癥狀的HFE

C282Y純合子人群中，糖尿病的患病率與對照人群

沒有差異。另外，鐵沉積在垂體前葉會影響促性腺激素的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙?；颊呖沙霈F(xiàn)性欲減退，男性可表現(xiàn)為睪丸萎縮、皮膚萎縮、第二性征消失；女性可出現(xiàn)停經(jīng)。4.關(guān)節(jié)表現(xiàn)：血色病相關(guān)的關(guān)節(jié)病變與鐵負(fù)荷程度或肝病嚴(yán)重程度相關(guān)。主要表現(xiàn)為

非創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)痛，可以是單關(guān)節(jié)、少關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)痛，按受累頻率排序?yàn)檎浦?、近?/p>

指間、膝、背部和頸部、足、腕、肩、遠(yuǎn)端指間和踝關(guān)節(jié)。

中國遺傳性血色病診療指南解讀受累系統(tǒng)器官的臨床表現(xiàn)最具提示性和特征性的表現(xiàn)為第二、三掌指關(guān)節(jié)受累，最初表現(xiàn)為單純屈曲受限疼痛，

稱為“疼痛性握手”或“鐵禮”征；此后關(guān)節(jié)可發(fā)生慢性水腫、不可逆變性。HH關(guān)

節(jié)病變的其他表現(xiàn)還包括軟骨鈣化癥。又光片表現(xiàn)為軟骨下囊腫、骨贅、關(guān)節(jié)間隙狹

窄等關(guān)節(jié)退行性改變，以及腕、髖和膝關(guān)節(jié)的軟骨鈣化癥。關(guān)節(jié)病變可發(fā)生于本病的任何階段，即使在靜脈放血治療后仍有可能發(fā)生。部分患者

以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)其風(fēng)險因素包括年齡增加、進(jìn)展期肝纖維化、血清鐵蛋白水

平超過1000

μg/L、TS

超過50%至少6年。5.皮膚表現(xiàn)：皮膚呈青灰色變化，最常見的部位是腋窩、腹股溝區(qū)、外陰部、陳舊瘢痕

處及皮膚暴露部位。因黑色素沉積在基底層，整個萎縮的表皮都有顏色改變。顏色改

變也可發(fā)生在口腔內(nèi)。

中國遺傳性血色病診療指南解讀2期(鐵過載期):攜帶HH

相關(guān)2基因變異，伴有鐵指標(biāo)異常，如

鐵

蛋白

、TS

增高。3期(器官損害期):攜帶HH

相關(guān)基因變異，伴有鐵指標(biāo)異常(鐵蛋白、TS增高),并出現(xiàn)組織、器官損傷。中國遺傳性血色病診療指南解讀1期(遺傳易感期):攜帶HH

相關(guān)基因變異，但無鐵指標(biāo)異常，具有“遺傳易感性”。13臨床分期五、輔助檢查1.SF:SF

是一種貯存鐵的可溶性組織蛋白，可反映體內(nèi)鐵貯存的情況。SF

是最常用的評價鐵過載的生物化學(xué)指標(biāo)，男性及絕經(jīng)后女性SF>300ng/ml、

絕

經(jīng)

前女性SF>200ng/ml,提示鐵過載。研究顯示，SF<1000ng/ml

、

轉(zhuǎn)氨酶正

常、無肝大表現(xiàn)，提示HH

患者進(jìn)展期肝纖維化的風(fēng)險很低。SF

診斷鐵過載的

敏感性高，但特異性差，可用于HH

初篩以及療效隨訪觀察。2.血清鐵和TS:血清鐵和TS

升高通常是本病最先出現(xiàn)的生物化學(xué)表現(xiàn)。TS

的計(jì)

算公式為(血清鐵/總鐵結(jié)合力)x100%,

男性TS>50%、

女

性TS>45%

提示鐵

過載。但應(yīng)注意，4A型

HH

患者的血清鐵和TS

并不升高。

中國遺傳性血色病診療指南解讀鐵指標(biāo)HH可導(dǎo)致肝臟生物化學(xué)異常，如轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，進(jìn)展為肝硬化患者可表現(xiàn)為低蛋白血癥、凝血功能異常等。

中國遺傳性血色病診療指南解讀肝生物化學(xué)試驗(yàn)內(nèi)分泌相關(guān)檢測當(dāng)胰腺β細(xì)胞被破壞，可出現(xiàn)胰島素分泌不足，表現(xiàn)為血糖、糖化血紅蛋白增

高，胰島素、C

肽水平降低。垂體性腺軸異常，可有促性腺激素分泌不足，表

現(xiàn)為促黃體生成素、促卵泡生成素降低，睪酮及雌二醇水平降低。

中國遺傳性血色病診療指南解讀心臟相關(guān)評估心臟評估包括常規(guī)心電圖、24h動態(tài)心電圖、超聲心動圖，如條件允許，建議行心臟MRI檢查以評估心肌鐵過載情況。室上性心律失常最為常見，亦可見房性心動過速、竇房結(jié)阻滯、室性早搏或室性心動過速。早期超聲心動檢查可見限制型心肌病伴舒張功能不全，可進(jìn)展為擴(kuò)張型心肌病伴收縮功能不全。

中國遺傳性血色病診療指南解讀組織器官鐵過載在MRI

上表現(xiàn)為T?信號顯著降低。應(yīng)用特殊掃描序列(主要為R2*)

及圖像后處理軟件，可無創(chuàng)評估肝臟鐵含量。MRI

在HH中診斷中的作用：(1)確定肝臟內(nèi)有無鐵沉積及分布情況。(2)鑒別鐵過載是實(shí)質(zhì)細(xì)胞型(肝臟、

胰腺、心臟信號降低，脾臟信號正常)還是間質(zhì)細(xì)胞型(脾臟信號降低);HH主要

表現(xiàn)為肝臟鐵過載(嚴(yán)重者也可表現(xiàn)為肝、脾、胰腺、心臟均有鐵過載),但4A

型HH主要表現(xiàn)為脾臟鐵過載。(3)在檢出HCC方面比CT更有優(yōu)勢(鐵過載肝背

景上正常信號的無鐵結(jié)節(jié)，高度提示HCC)

。值得注意的是，由于鐵過載與MRI信

號相互作用，故難以通過MRI

對肝臟鐵過載患者進(jìn)行纖維化程度評估。部分患者可表現(xiàn)為單純性肝大和/或脾大。如進(jìn)展至肝硬化，可出現(xiàn)門靜脈高壓癥表現(xiàn)，

如門體側(cè)支循環(huán)及腹水等。

中國遺傳性血色病診療指南解讀肝臟影像學(xué)肝臟纖維化程度無創(chuàng)評估評估HH

患者的肝臟纖維化程度對判斷預(yù)后及CC

風(fēng)險非常重要?；诔Ｒ?guī)血生物化學(xué)指標(biāo)的公式(如APRI

和FIB-4)可以較準(zhǔn)確地診斷血色病患者的肝纖維化程度，與肝活檢病理診斷纖維化程度的一致性超過80%。采用肝臟瞬時彈性成像測定肝臟硬度值，有助于鑒別出進(jìn)展至重度纖維化的HH

患者。以9.5kPa

作為診斷閾值，診斷重度肝纖維化的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為86%、91%、75%和96%;如≤6.4kPa,則基本可排除進(jìn)展期纖維化。

中國遺傳性血色病診療指南解讀隨

著

MRI

鐵定量技術(shù)和血色病基因檢測的發(fā)展，肝活檢不再作為確定鐵沉積組織學(xué)模式和量化鐵過載的必需手段。但是，肝活檢對于評估肝纖維化程度仍具

重要意義，建議對SF>1000ng/ml

的

HH

患者進(jìn)行肝活檢，以明確肝纖維化分期。

另外，肝活檢有助于鑒別引起鐵過載的繼發(fā)性因素。1.肝組織中的鐵沉積形式及分布特征：鐵在肝臟中的沉積形式可分為兩種：

一種

是鐵蛋白，為可溶性鐵，蘇木素-伊紅(HE)

染色不可見，普魯士藍(lán)染色表現(xiàn)為顆粒

狀；另一種是含鐵血紅素，為不可溶鐵，沉積在肝細(xì)胞膜結(jié)合的溶酶體中，HE染色表現(xiàn)為金褐色的折光顆粒。

中國遺傳性血色病診療指南解讀肝臟病理學(xué)檢查肝臟鐵沉積組織學(xué)分布模式可分為實(shí)質(zhì)細(xì)胞型、間質(zhì)細(xì)胞型及混合型。HH

主要表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞型，鐵沉積從1帶至3帶逐漸減少；膽管上皮細(xì)胞內(nèi)鐵沉積也是HH的

特點(diǎn)。但是，4A

型HH

表現(xiàn)為間質(zhì)細(xì)胞型，以肝巨細(xì)胞內(nèi)鐵沉積為主。繼發(fā)性血色

病表現(xiàn)為間質(zhì)細(xì)胞型，以巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵沉積為主。遺傳性與繼發(fā)性血色病并存或嚴(yán)重鐵過載時，可表現(xiàn)為混合型鐵沉積。2.

肝鐵沉積嚴(yán)重程度分級：根據(jù)Scheuer分級系統(tǒng)肝組織鐵沉積可分為4級：1級，鐵沉積在部分1帶肝細(xì)胞；2級，鐵沉積在1帶的全部肝細(xì)胞；3級，鐵沉積從1帶發(fā)展到2帶；4

級，鐵沉積從1帶發(fā)展到3帶。而Searle方法將其分為5級：0級，無鐵沉積；1級，放大

400倍容易看見散在的鐵顆粒；2級，放大100倍容易看見散在的鐵顆粒；3級，放大40

倍容易看見散在的鐵顆粒；4級，放大10倍或裸眼即可看見散在的鐵顆粒。

中國遺傳性血色病診療指南解讀肝臟病理學(xué)檢查3.肝纖維化程度評估：HH

導(dǎo)致的肝纖維化程度評估，可參考《肝纖維化診斷及治療共識(2019年)》,以S0-1(F0-1)表示無顯著纖維化，以Scheuer≥S2

或METAVIR≥F2

或Ishak≥S3定義為顯著纖維化，以Scheuer≥S3或METAVIR≥F3或Ishak

S4定義為進(jìn)展期肝纖維化。

中國遺傳性血色病診療指南解讀肝臟病理學(xué)檢查基因檢測有助于HH的早期診斷和及時治療，如果臨床高度疑診HH,

推薦對患者進(jìn)行

HFE、HAMP、HJVTFR2及SLC40A1基因變異檢測，必要時進(jìn)行二代測序以檢測是否有其他鐵代謝相關(guān)基因變異。目前已發(fā)現(xiàn)的HH

相關(guān)基因及主要變異如下：1.HFE

基因：主要見于歐美HH

患者。以p.C282Y

純合變異最常見，約占?xì)W美人群HH病例的80%以上。另一較為常見的變異為p.H63D/p.C282Y復(fù)合雜合變異，約占?xì)W

美人群HH

病例的2%～4%,其較少引起鐵過載，除非同時合并酗酒或丙型肝炎病毒感

染。其次，

p.S65C

變異可能會引起血清鐵/SF

增高，但無組織器官鐵過載表現(xiàn)。2.2.HJV

基因：最常見的變異形式是p.G320V

純合變異。此外，還有p.G320V/Q116X及p.Q6H/p.C321X復(fù)合雜合變異等。

中國遺傳性血色病診療指南解讀基因檢測3.HAMP基因：已發(fā)現(xiàn)的變異有p.R56X、p.R59G、p.G71D、p.R75X等。4.TFR2基因：目前已發(fā)現(xiàn)的變異有p.Y250X、p.M167K、p.M172K、p.Q890P

等。5.SLC40A1

基因：目前報(bào)道的與經(jīng)典型膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因相關(guān)的變異包括p.A77D、p.D157G、p.V162del、p.N174I、p.Q182H

等，與非經(jīng)典型膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因相關(guān)的變異包括p.N144H、p.Y64N、p.C326Y/S、p.Y333H、p.S338R等。6.SUGP2、DENND3及

UBE20

等基因：主要見于中國HH,在歐美國家少見。

中國遺傳性血色病診療指南解讀基因檢測3.HAMP

基因：已發(fā)現(xiàn)的變異有p.R56X、p.R59G、p.G71D、p.R75X等。4.TFR2

基因：目前已發(fā)現(xiàn)的變異有p.Y250X、p.M167K、p.M172K、p.Q890P

等。5.SLC40A1

基因：目前報(bào)道的與經(jīng)典型膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因相關(guān)的變異包括p.A77D、p.D157G、

p.V162del、p.N174I、p.Q182H等，與非經(jīng)典型膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因相關(guān)的變異包括p.N144H、

p.Y64N、p.C326Y/S、p.Y333H、p.S338R等。6.SUGP2、DENND3及

UBE20

等基因：主要見于中國HH,

在歐美國家少見。中國遺傳性血色病診療指南解讀六、診斷及鑒別診斷診

斷對原因不明的肝病患者，尤其是伴有皮膚色素沉著、糖尿病及其他內(nèi)分泌異常、關(guān)節(jié)炎或心臟

異常者，如果同時有鐵蛋白和/或TS

增高，且除外其他原因者，應(yīng)考慮H

可能；腹部MRI檢查或肝活

檢可確認(rèn)肝臟鐵沉積，進(jìn)一步行相關(guān)基因變異檢測有助于明確診斷，具體診斷流程見圖1。

中國遺傳性血色病診療指南解讀診斷HH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)血清鐵指標(biāo)增高：SF增高(男性絕經(jīng)后女性>300

ng/ml,育齡期女性>200ng/ml)和/或TS

增高(男性TS>50%、女

性TS>45%)。(2)MRI檢查提示肝和/或脾鐵過載，或肝組織病理檢查提示鐵沉積(主要為肝細(xì)胞鐵沉積，4A

型HH

主要為巨細(xì)胞系統(tǒng)鐵沉積)。(3)排

除繼發(fā)性鐵過載，如骨髓無效造血性血液病、反復(fù)輸血或靜脈注射鐵劑過多、酒精性或其他慢性肝病。(4)檢測出鐵代謝相關(guān)基因致病性變異。滿足(1)+(2)+(3),可診斷為原發(fā)性鐵過載；滿足(1)+(2)+(3)+(4),可診斷為HH。

中國遺傳性血色病診療指南解讀HH

的鑒別診斷主要是繼發(fā)性鐵過載。繼發(fā)性鐵過載最常見的病因是骨髓無效造血、腸道外鐵過載和其他原因的慢性肝病。1.鐵過載性貧血：(1)伴骨髓無效造血的鐵過載性貧血：重型(或輸血依賴性)地中海貧血、

中間型(或非輸血依賴性)地中海貧血、鐵粒幼細(xì)胞性貧血、骨髓增生異常綜合征、再

生障礙性貧血。(2)不伴骨髓無效造血的鐵過載性貧血：既往造血干細(xì)胞移植、鐮狀細(xì)

胞性貧血、溶血性貧血、慢性腎臟疾病。2.腸道外鐵過載：腸道外鐵過載通常為醫(yī)源性，主要因輸注紅細(xì)胞或靜脈注射鐵劑所致。

某些因鐵利用障礙紅細(xì)胞生成不足無效造血并導(dǎo)致繼發(fā)性鐵負(fù)荷過重的患者，反復(fù)

接受輸血也可能合并腸道外鐵過載。

中國遺傳性血色病診療指南解讀3.其他慢性肝?。浩渌愿尾∪缇凭愿尾　⒋x相關(guān)脂肪性肝病(代謝異常鐵過載綜合征)慢性病毒性肝炎，也常可出現(xiàn)SF

升高。4.其他疾病狀態(tài)：如果TS正常，而SF增高，還需考慮以下引起鐵蛋白增高的疾病，如慢性炎癥狀態(tài)、淋巴瘤及先天性銅藍(lán)蛋白缺乏癥等。

中國遺傳性血色病診療指南解讀推薦意見1.對原因不明的肝病特別是伴有皮膚色素沉著、關(guān)節(jié)病變、糖尿病、心臟病者，或者是HH

的一級親屬者，

應(yīng)考慮HH

的可能(1A),并進(jìn)一步行SF

及TS

檢測(1A)。2.如果SF(男性及絕經(jīng)后女性>300ng/ml,

絕經(jīng)前女性>200ng/ml)和/或TS(男性>50%,女性TS>45%)升高，應(yīng)進(jìn)行MRI肝鐵定量測定，并評估鐵在肝外器官如脾胰腺、心臟及腦部鐵沉積情況(1B)。3.對于需要鑒別其他肝病或不能排除繼發(fā)性鐵過載者，建議行肝活檢協(xié)助診斷(1B)。4.對臨床高度懷疑

HH

的中國患者，推薦進(jìn)行

HFE.HAMP

、HIV

、TFR2

、SLC40A1

基因檢測，必要時進(jìn)行

二代測序以發(fā)現(xiàn)是否有其他鐵代謝相關(guān)基因變異(1A)。

中國遺傳性血色病診療指南解讀5.對

HH

患者可采用APRI、FIB-4

以及瞬時彈性成像進(jìn)行肝纖維化分期(1B)。6.對于SF>1000ng/ml

的HH,

建議進(jìn)行肝活檢明確肝纖維化分期(1B)。7.對

HH

病患者，應(yīng)評估肝外表現(xiàn)，包括骨關(guān)節(jié)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心臟等器官系統(tǒng)表現(xiàn)(1B)。8.對于重度H

或2型HH患者，心臟評估內(nèi)容包括常規(guī)心電圖、24h動態(tài)心電圖、超聲心動圖，

如條件允許，行心臟MRI檢查以評估心肌鐵過載情況(1B)。中國遺傳性血色病診療指南解讀1234推薦意見七、治療通過長期、規(guī)范、有效的祛鐵治療，降低鐵過載所致的臟器功能損害及并發(fā)癥的發(fā)生率，延長患者生存期、改善生活質(zhì)量。

中國遺傳性血色病診療指南解讀治療目標(biāo)治療時機(jī)對于存在鐵過載的HH患者(男性、絕經(jīng)后女性SF>300ng/ml,

絕經(jīng)前女

性SF>200ng/ml),

應(yīng)及時啟動祛鐵治療。

中國遺傳性血色病診療指南解讀1.放血療法：放血療法是治療HH的一線治療方法?？墒菇M織中的鐵含量降至正常，從而減輕皮膚色素沉著和腹痛、改善心功能、控制糖尿病、促進(jìn)肝功能恢

復(fù)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、降低門靜脈壓力，并能改善生存率、提高生活質(zhì)量。盡管

充分的放血治療可部分逆轉(zhuǎn)肝硬化和肝纖維化，并可顯著降低肝癌的風(fēng)險，但

在發(fā)生肝硬化之前開始放血治療則效果更好。然而，放血療法對關(guān)節(jié)癥狀改善

效果不明顯。(1)治療及監(jiān)測：初始期或誘導(dǎo)期：去除體內(nèi)儲存鐵開始每周或每兩周1次放血500ml

左右。每次治療前均應(yīng)檢測血紅蛋白水平；當(dāng)SF水平高于正常上限時，每

月檢測1次SF;當(dāng)SF

水平降至正常上限以下后，可每兩周檢測1次SF。治療期間

血紅蛋白應(yīng)維持在110~120g/L,此階段治療目標(biāo)是使SF

降至50~100ng/ml。

中國遺傳性血色病診療指南解讀治療方法治療方法維持期：預(yù)防鐵再蓄積。達(dá)到初始治療目標(biāo)后，即可進(jìn)人維持階段，每2～3個月進(jìn)行1次

放血500ml

左右。每次治療前需檢測血紅蛋白水平，每半年檢測一次SF

及TS,并根據(jù)SF

水平調(diào)整放血頻率。此階段治療目標(biāo)：維持SF

在50~100ng/ml,

同時血紅蛋白維

持在110g/L

以上。(2)放血療法的不良反應(yīng)及處理措施：放血療法的不良反應(yīng)發(fā)生率為37%~50%。常見

不良反應(yīng)包括：靜脈炎一過性低血容量、乏力、貧血。局部熱敷、服用非甾體抗炎藥、

輪換靜脈穿刺點(diǎn)可減輕靜脈炎。口服補(bǔ)液鹽及延長治療間隔，可改善一過性低血容量

導(dǎo)致的乏力、頭暈癥狀。數(shù)次放血療法后即出現(xiàn)貧血者，需復(fù)核HH

診斷，以排除導(dǎo)致SF增高的其他疾病。

中國遺傳性血色病診療指南解讀放血療法也是4A

型HH

(經(jīng)典型膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病)惠者的治療手段，但更容易導(dǎo)致貧血。目前尚無此型HH

惠者最佳放血間隔及放血量的研究，建議在初始期每月或每兩月放血1次，維持期每4~6個月放血1次，治療目標(biāo)

是SF

維持在100~200ng/ml。2.治療性紅細(xì)胞去除術(shù)：治療性紅細(xì)胞去除術(shù)是指采用血細(xì)胞分離機(jī)將患者血液中的紅細(xì)胞與其他成分分離

并去除，必要時補(bǔ)充晶體液或膠體液。治療性紅細(xì)胞去除術(shù)可用于治療HH,

能夠快速排出體內(nèi)過多的鐵。其安全性與放血療法相似，但達(dá)到目標(biāo)鐵

蛋白所需的治療次數(shù)更少，對于有嚴(yán)重鐵過載者可能更快速有效。在治療性紅細(xì)胞去除術(shù)間期加用小劑量

(4000IU)促紅細(xì)胞生成素，可以減少貧血的發(fā)生，提高患者耐受性。但紅細(xì)胞去除術(shù)需要特殊儀器設(shè)備和經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的操作人員，費(fèi)用高昂，且治療HH

的實(shí)際臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限。

中國遺傳性血色病診療指南解讀治療方法3.祛鐵藥物：祛鐵藥物作為本病的二線治療方法，可用于對放血療法無法耐受或存在禁忌證的患者。目前臨床使用的鐵整合劑主要有去鐵胺、去鐵酮及地拉羅司。(1)去鐵胺：能與三價鐵離子結(jié)合形成鐵胺復(fù)合物，并通過尿液排泄，主要用于治療繼發(fā)性鐵過載疾病，而在HH

中應(yīng)用較少。有限的數(shù)據(jù)表明，HH

患者使用去鐵胺2g/d

治療9~11個月去除肝臟鐵的效果相當(dāng)于每周

放血500ml。給藥方法：以5ml

無菌注射用水溶解500mg去鐵胺(包裝規(guī)格：0.3ml/瓶),配成濃度不超過95mg/ml

的

水

溶液，可進(jìn)一步以等滲鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋，推薦采用靜脈輸注或輸液泵持續(xù)皮下輸注，每次輸注時間

8~12h(可在夜間睡覺時應(yīng)用);平均日劑量20~60mg/kg(SF<2000ng/ml

者，25mg/kg;2000ng/ml<SF<3000ng/ml者，35mg/kg),

每周連續(xù)應(yīng)用5~7d。不良反應(yīng)：注射部位反應(yīng)(疼痛、腫脹、紅斑及瘙癢等)聽力、視力異常，兒童生長發(fā)育異常，鋅缺乏，耶爾森菌感染。

中國遺傳性血色病診療指南解讀治療方法治療方法(2)去鐵酮：是一種具有兩個配位基配體的口服鐵整合劑，以較低的親和力(3:1比例)結(jié)

合鐵，形成去鐵酮-鐵整合物；其分子量小、不帶凈電荷，容易穿透細(xì)胞膜，因此口服生物利用度良好。用法用量：治療劑量每天75mg/kg,

分3次口服，每日總劑量不可超過

100mg/kg。不良反應(yīng)：最常見不良反應(yīng)是尿液呈淡紅色/棕色。其他不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、

腹痛、關(guān)節(jié)痛、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高、中性粒細(xì)胞減少癥及食欲增強(qiáng)等。(3)地拉羅司：是一種具有三個配位基配體的新型口服鐵合劑，與鐵螯合后通過糞便排泄，目前在HH中的應(yīng)用尚少。在腎功能正常的HH患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)

果表明，口服10~15mg/kg

地拉羅司48周可使SF下降75%,且具有較好的安全性。

中國遺傳性血色病診療指南解讀用法用量：推薦起始劑量為每日10mg/kg,充分溶解于水或純果汁(不可溶解于牛奶或碳酸類飲料中),于每日相同時間、餐前30mi

頓服。每隔3~6個月根據(jù)SF

變化趨勢和安全性指標(biāo)進(jìn)行劑量調(diào)整，可以按5mg/kg或

1

0mg/kg

的幅度進(jìn)行增減，每日總劑量不超過30mg/kg

。不良反應(yīng)：胃腸道癥狀、轉(zhuǎn)氨酶升高、

肌酐升高、皮疹、聽力及視力異常，嚴(yán)重者可有肝腎功能損傷及骨髓抑制。4.飲食管理：飲食管理有助于減少鐵沉積、預(yù)防器官損傷及并發(fā)癥的發(fā)生，但不能代替祛鐵治療。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，飲食調(diào)整以減少鐵攝入或降低生物利用度是抑制鐵沉積的輔助治療方案，可減少所需放血治療的

次數(shù)，而且飲食調(diào)整有助于鼓勵患者主動參與到血色病的管理中。因其發(fā)病機(jī)制不同，不建議對4A型HH(

經(jīng)

典型膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病)患者進(jìn)行飲食管理。

中國遺傳性血色病診療指南解讀治療方法飲食建議：(1)避免補(bǔ)充鐵劑。(2)避免補(bǔ)充維生素C。(3)限制食用紅肉。(4)控制飲酒(有肝酶增高或肝大者應(yīng)禁止飲酒或只極少量飲酒，有肝硬化者應(yīng)戒酒)。(5)因HH

患者容易感染嗜鹽弧菌并導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒血癥，故建議本病患者避免直接處理、食用生的或未煮熟的貝類，開放性傷口或皮膚破損處應(yīng)避免接觸海水。5.新型靶向藥物：鐵調(diào)素-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸在調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵攝取、分布中具有重要作用，針對此調(diào)節(jié)軸的新型靶向藥物具有良好的前景。在敲除HFE

基因的HH

小鼠模型中，過表達(dá)鐵調(diào)素、外源性補(bǔ)充BMP6、

抑

制TMPRSS6

表達(dá)，或補(bǔ)充鐵調(diào)素類似物

mini-hepcidin,

可顯著減輕小鼠體內(nèi)的鐵沉積。但是，這些新型治

療方法的臨床效果和安全性尚需通過規(guī)范的臨床試驗(yàn)才能確認(rèn)。

中國遺傳性血色病診療指南解讀對于進(jìn)展至失代償期肝硬化或發(fā)生HCC

的患者，放血療法或祛鐵藥物治療也難以逆轉(zhuǎn)其臨床進(jìn)程，是肝移植的指征。國外文獻(xiàn)報(bào)道，1996年以前因HH

接受肝

移植者術(shù)后的生存率低于因其他肝病接受肝移植者，可能與肝移植術(shù)前祛鐵治

療不充分，因而更易發(fā)生圍手術(shù)期心臟并發(fā)癥或感染有關(guān)。近20年來，HH

患者

肝移植術(shù)后生存率與其他病因患者幾乎相同，部分原因是患者在肝移植前就得

到了早期診斷和治療。

中國遺傳性血色病診療指南解讀肝移植治療1.心臟疾?。簩^發(fā)于HH

的心律失常、充血性心力衰竭，建議給予利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑以及醛固酮受體拮抗劑等進(jìn)行綜合治療，具體可參考

相關(guān)指南。在地中海貧血鐵過載小鼠模型中開展的研究顯示，鈣離子拮抗劑(硝苯地

平、維拉帕米、依福地平)、二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(依布硒林)可減少心肌鐵沉積、

血漿非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵，從而改善心率變異度、左室功能，但其療效及安全性尚需臨

床試驗(yàn)確認(rèn)。對藥物治療、心臟再同步治療效果不佳的難治性充血性心力衰竭患者，可考慮心臟

移植。有研究顯示，鐵過載性心肌病患者心臟移植術(shù)后5年和10生存率為81%和41%。所有接受心臟移植者仍需繼續(xù)接受祛鐵治療，以預(yù)防移植心臟的再次受鐵沉

積損害。心臟-肝臟聯(lián)合移植適用于進(jìn)展性鐵過載性心肌病伴肝硬化者。

中國遺傳性血色病診療指南解讀對肝外并發(fā)癥的治療對肝外并發(fā)癥的治療2.內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。篐H

所致糖尿病患者可采用口服降糖藥和注射胰島素治療，具體可參考相關(guān)指南。充分的祛鐵治療有助于改善血糖控制，但胰島素依賴不可逆轉(zhuǎn)。有繼發(fā)甲狀腺功能減退、性腺功能減退者，即使充分的祛鐵治療也很難逆轉(zhuǎn)，故建議給予相應(yīng)的激素替代治療。3.關(guān)節(jié)疾?。红铊F治療不能逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)病，且在祛鐵治療后仍有可能進(jìn)展，但部分患者的關(guān)節(jié)痛可有緩解。對于繼發(fā)于HH的關(guān)節(jié)痛，可給予止痛劑或非甾體抗炎藥治療，但應(yīng)注意其不良反應(yīng)。對于嚴(yán)重關(guān)節(jié)疾病患者，可考慮關(guān)節(jié)置換術(shù)。

中國遺傳性血色病診療指南解讀HH

孕婦的管理妊娠期女性每天丟失1g鐵，因此，計(jì)劃妊娠的

HH

患者可適當(dāng)降低放血療法的頻率，以保持SF≥45ng/ml。

如果患者存在血色病相關(guān)心臟疾病或肝硬化、門靜脈高壓，則需請相關(guān)?？漆t(yī)師進(jìn)行評估后再考慮是否懷孕。在妊娠期間，即使其鐵蛋白升高，也需暫停放血療法，并監(jiān)測其鐵蛋白水平。

中國遺傳性血色病診療指南解讀11.在靜脈放血治療誘導(dǎo)期，每周或每兩周1次放血500

ml

左右，此階段的目標(biāo)是使SF

降

至50~100ng/ml,同時血紅蛋白應(yīng)維持在110~120g/L.13.對放血療法無法耐受或存在禁忌證的H

患者，在充分評估祛鐵藥物的利弊后，可嘗試應(yīng)用去鐵胺、去鐵酮或地拉羅司等祛鐵藥物治療(1B)。中國遺傳性血色病診療指南解讀9

.對于確診為H

的患者，應(yīng)及時進(jìn)行祛鐵治療(1A)。10.

對

于

所有類型的HH,

一

線治療均為

靜脈放血療法(1A)。12.靜脈放血治療維持期，每2～3個月

進(jìn)行1次放血500

ml左右，此階段的

目標(biāo)是使SF維持在50~100ng/ml,

同時血紅蛋白維持在110g/L

以上(1B)。推薦意見14.飲食建議：(1)避免補(bǔ)充鐵劑。(2)避免補(bǔ)充維生素C。(3)限制食用紅肉。(4)控制飲酒。(5)因HH

患者容易感染嗜鹽弧菌導(dǎo)致嚴(yán)重的膿毒血癥，故建議避免直