高中化學(xué)：手性藥物

手性藥物

手性藥物（chiraldrug）,是指藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到的一對

互為實物與鏡像的對映異構(gòu)體。這些對映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋

光性有所差別，分別被命名為R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。

1簡介

手性（Chirality）是自然界的本質(zhì)屬性之一。作為生命活動重要基礎(chǔ)的生物

大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等，幾乎全是手性的，這些小分子在體內(nèi)往

往具有重要生理功能。目前所用的藥物多為低于50個原子組成的有機小分子，很

大一部分也具有手性，他們的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間嚴格手性匹配與

分子識別實現(xiàn)的。含手性因素的的化學(xué)藥物的對映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝

過程及毒性存在顯著的差異。當前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方

向之一。

絕大多數(shù)的藥物由手性分子構(gòu)成，兩種手性分子可能具有明顯不同的生物活

性。藥物分子必須與受體（起反應(yīng)的物質(zhì)）分子幾何結(jié)構(gòu)匹配，才能起到應(yīng)有的

藥效，就如右手只能帶右手套一樣。因此，往往兩種異構(gòu)體中僅有一種是有效的，

另一種無效甚至有害。

2引言

手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域，2001年諾貝爾化學(xué)獎就授予分子手性催化

的主要貢獻者。自然界里有很多手性化合物，這些手性化合物具有兩個對映異構(gòu)

體。對映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當一

個手性化合物進入生命體時，它的兩個對映異構(gòu)體通常會表現(xiàn)出不同的生物活

性。對于手性藥物，一個異構(gòu)體可能是有效的，而另一個異構(gòu)體可能是無效甚至

是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥

物。在臨床治療方面，服用對映體純的手性藥物不僅可以排除由于無效（不良）對

映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負擔，對藥

物動力學(xué)及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場前

景和巨大的經(jīng)濟價值。目前世界上使用的藥物總數(shù)約為1900種手性藥物占50%以

上，在臨床常用的200種藥物中，手性藥物多達114種。全球2001年以單一光學(xué)異

構(gòu)體形式出售的市場額達到1472億美元，相比于2000年的1330億美元增長了

10%以上。預(yù)計手性藥物到2010年銷售額將達到2000億美元。

3制取方法

簡介

一般可通過從天然產(chǎn)物中提取、外消旋體拆分法獲取手性藥物，近年來，隨

著合成法的發(fā)展和先進分析技術(shù)的出現(xiàn)，越來越多的手性化合物可通過化學(xué)合

成法得到不對稱合成己成為獲取手性物質(zhì)的重要手段，與此同時，隨著生物技術(shù)

的不斷進步以及生物技術(shù)與有機化學(xué)的交叉融合也使得生物合成成為手性藥物

生產(chǎn)取得突破的關(guān)鍵技術(shù)。

從天然產(chǎn)物中提取

在某些生物體中含有具備生理活性的天然產(chǎn)物，可用適當?shù)姆椒ㄌ崛《玫?/p>

手性化合物，某些手性藥物是從動植物中提取的氨基酸、苗類化合物和生物堿。

如:具有極強抗癌活性的紫彬醇最初是從紫彬樹樹皮中發(fā)現(xiàn)和提取的。

外消旋體拆分法

通過拆分外消旋體在手性藥物的獲取方法中是最常用的方法。目前為止報道

的拆分方法有機械拆分法、化學(xué)拆分法、微生物拆分法和晶種結(jié)晶法等。

化學(xué)拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和右旋體所組

成的外消旋體與另一種純的光學(xué)異構(gòu)體（左旋體或者右旋體）作用生成兩個理化

性質(zhì)有所不同的非對映體，然后利用其物理性質(zhì)的溶解性不同，一種溶解另一種

結(jié)晶，用過濾將其分開，再用結(jié)晶一重結(jié)晶手段將其提純，然后去掉這種純的光

學(xué)異構(gòu)體，就能得到純的左旋體或右旋體。

生物合成

生物催化的不對稱合成是以微生物和酶作為催化劑、立體選擇性控制合成手

性化合物的方法。用酶作為催化劑是人們所熟悉的，它的高反應(yīng)活性和高度的立

體選擇性一直是人們夢寐以求的目標。有機合成和精細化工行業(yè)越來越多地利用

生物催化轉(zhuǎn)化天然或非天然的底物，獲得有用的中間體或產(chǎn)物。目前常用生物催

化的有機合成反應(yīng)主要有水解反應(yīng)一酯化反應(yīng)、還原反應(yīng)和氧化反應(yīng)等。自90

年代以來己成功地用合成一內(nèi)醐胺類抗生素母核、維生素C、L一肉毒堿、D

一泛酸手性前體、體藥物、旋氨基酸、前列腺素等。

化學(xué)合成

通過不對稱反應(yīng)立體定向合成中一對映體是獲得手性藥物最直接的方法.主

要有手性源法、手性助劑法、手性試劑法和不對稱催化合成方法。

手性源合成

手性源合成是以天然手性物質(zhì)為原料，經(jīng)構(gòu)型保持或構(gòu)型轉(zhuǎn)化等化學(xué)反應(yīng)合

成新的手性物質(zhì)。在手性源合成中，所有的合成轉(zhuǎn)變都必須是高度選擇性的，通

過這些反應(yīng)最終將手性源分子轉(zhuǎn)變成目標手性分子。碳水化合物、有機酸、氨基

酸，菇類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復(fù)雜分子的全

合成中。

手性助劑法

手性助劑法利用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經(jīng)不對稱反應(yīng)后得

到新的反應(yīng)中間體，回收手性劑后得到目標手性分子。藥物(S)一荼普生就是以

酮類化合物為原料利用手性助劑一灑石酸酯來制備的。

手性試劑法

手性試劑和前手性底物作用生成光學(xué)活性產(chǎn)物。目前，手性試劑誘導(dǎo)已經(jīng)成

為化學(xué)方法誘導(dǎo)中最常用的方法之一。如：q一旅烯獲得的手性硼烷基化試劑已

用于前列腺素中間體的制備。

催化不對稱合成

在不對稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對稱合成,它具有手性增殖、

高對映選擇性、經(jīng)濟，易于實現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點，其中的手性實體僅為催化量。手

性實體可以是簡單的化學(xué)催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手

性增值10萬倍。1990,年諾貝爾化學(xué)獎獲得者哈佛大學(xué)Corey教授稱不對稱催化

中的手性催化劑為“化學(xué)酶”。這是化學(xué)家從合成的角度將生物酶法化學(xué)化。即

化學(xué)型的手性催化劑代替了生物酶的功能。2001年，諾貝爾化學(xué)獎授予在不對稱

催化技術(shù)領(lǐng)域作出杰出貢獻的Navori等二位化學(xué)家。

不對稱催化氫化反應(yīng)

不對稱催化氫化反應(yīng)是在手性催化劑作用下氫分子將含有碳碳、碳氮、碳氧

雙鍵的烯燒、亞胺和酮類等前手性底物加成轉(zhuǎn)化為手性中心含氫的產(chǎn)物。如：治

療神經(jīng)系統(tǒng)帕金森病的藥物一左旋多巴，以及孟山都公司年銷售額達10億美元的

高效消炎解熱鎮(zhèn)痛藥（S）一荼普生。

不對稱催化氧化反應(yīng)

雙鍵不對稱催化氧化在手性藥物生產(chǎn)中具有重要地位它包括不對稱環(huán)氧化

和不對稱雙羥基。1988年，Sharpless用手性配體金雞納堿與四氧化餓進行烯煌的

不對稱催化羥基化反應(yīng)，現(xiàn)己成功用于抗癌藥物紫杉醇邊鏈的不對稱合成。

不對稱催化環(huán)丙烷化反應(yīng)

光學(xué)活性的環(huán)丙烷類化合物具有重要的生物活性。工業(yè)上主要利用不對稱環(huán)

丙烷化反應(yīng)合成除蟲菊醋或生產(chǎn)擬除蟲菊醋類農(nóng)藥，

不對稱催化?；铣煞磻?yīng)

翔基合成可用來合成手性藥物，如消炎鎮(zhèn)痛解熱新藥布洛芬。

另有不對稱催化默基還原反應(yīng)和不對稱雙鍵轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成等，目前均已用于

工業(yè)生產(chǎn)之中。

4合成方法

從天然產(chǎn)物中提取是獲得手性藥物的最基本方法之一但天然的原料是有限

的不能夠獲得大量的低價藥物。

外消旋體拆分法的化學(xué)拆分需要選擇適當?shù)娜軇鼮殛P(guān)鍵的是找出一個很

合適的拆分劑是這是十分困難的。對外消旋底物進行不對稱水解拆分制備手性化

合物缺點是必需先合成外消旋目標產(chǎn)物，拆分的最高收率不會超過50%。

酶催化手性藥物合成與化學(xué)法相比，微生物酶轉(zhuǎn)化法的立體選擇性強，反應(yīng)

條件溫和，操作簡便，成本較低，污染少，且能完成一些在化學(xué)反應(yīng)中難以進行

的反應(yīng)。然而，有些生物催化劑價格較高，對底物的適用有一定的局限性。具有

高區(qū)域和立體選擇性、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好的特點。

化學(xué)合成的前三類方法都要使用化學(xué)計量的手性物質(zhì)。雖然在某些情況他們

可以回收重新使用。但試劑價格昂貴不宜使用于生產(chǎn)中等價格的大眾化手性藥

物。不對稱催化法，它具有手性增殖、高對映選擇性、經(jīng)濟，易于實現(xiàn)工收化的

優(yōu)點，是最有希望、最有前途的合成手性性藥物的方法。不對稱催化最強有力而

獨特的優(yōu)勢是手性增殖，通過催化反應(yīng)量級的手性原始物質(zhì)來立體選擇性地生產(chǎn)

大量目標手性產(chǎn)物，不需要像化學(xué)計量不對稱合成那樣消耗大量的手性試劑。但

昂貴的過渡金屬以及有時比過渡金屬還貴的手性配體卻限制了這一方法的應(yīng)用。

所以需要探索出簡單易行的合成手性配體的新方法篩選出高活性、高立體性的催

化劑以拓展其應(yīng)用范圍。

目前，工業(yè)上一般采用化學(xué)一酶合成法，在某些合成的關(guān)鍵性步驟，采用純

酶或微生物催化合成反應(yīng)，一般的合成步驟則采用化學(xué)合成法，以實現(xiàn)優(yōu)勢互補。

而隨著化學(xué)生物等多學(xué)科的交叉融合，化學(xué)一生物合成法的運用以及質(zhì)優(yōu)價廉的

手性催化劑將是以后制備手性藥物的研究方向。

5結(jié)語

目前，國際上手性和手性藥物的研究正處于方興未艾的階段，過去30年中手

性科學(xué)取得的巨大進展更將推動這一研究領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，也為我國將在手性科

學(xué)的發(fā)展、實現(xiàn)手性藥物的工業(yè)化等手性技術(shù)的突破方面提供了難得的機遇。相

信我國科學(xué)工作者在其不懈努力下也將在手性制藥方面取得巨大成就。

6國內(nèi)市場

手性與手性藥物研究中的若干問題研究取得了以下幾方面的重要進展：發(fā)展

了構(gòu)筑手性季碳中心及合成砌塊的新方法并用于合成了一系列具有藥用價值的

天然產(chǎn)物及類似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lyco-rane、Conessine、

CP一99、L一733,060及其對映體、常山堿與異常山堿、Haliclorensin、Se-facviptine

及類似物deoxocassine和一種HIV蛋白酶抑制劑等。設(shè)計合成了硫代瞬酰胺類

手性配體和含有酚羥基的手性瞬化合物，在Michael加成反應(yīng)和

Aza-Baylis-Hillman反應(yīng)中取得了很好的結(jié)果，并對反應(yīng)機理進行了詳細的研究，

為前列腺素和頭抱類藥物基本骨架的合成提供了新方法。

在含有生氮基團負離子對亞胺加成反應(yīng)中實現(xiàn)了高立體選擇性，發(fā)展了合成

光學(xué)活性的a—羥基一b-氨基酸的機關(guān)報方法；發(fā)展了雙功能手性催化劑，這些

催化劑在硅晴化反應(yīng)中有良好的催化活性和對映選擇性。

在有機小分子催化中發(fā)現(xiàn)L.脯氨酰胺能夠催化不對稱直接Aldol反應(yīng)，實

現(xiàn)了非對稱酮的不對稱趨勢的區(qū)域選擇性和對映選擇性控制，結(jié)合反應(yīng)機理研

究；抗艾滋病的手性藥物合成方法學(xué)的研究取得了重要進展完成了具有自主知識

產(chǎn)權(quán)的抗HIV新藥的臨床前研究.

找到了羥晴化酶、糖昔化酶、晴水合冀和酰胺水解酶的新酶源，并對羥晴化

酶和腑水合酶分離、純化和酶結(jié)構(gòu)進行了研究.同時建立了羥晴化酶微水相反應(yīng)

體系；脂酶催化的去對稱化反應(yīng)消旋環(huán)氧的水介酶促拆分反成委碳絲氨酸和異絲

氨酸反應(yīng)進行了研究，將生物催化方法應(yīng)用到一些重要藥物分子及重要生理活性

分子的組成部分的合成。

建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負載化新方法以及“均相催化一液/液

兩相分離”催化劑分離回收新方法，發(fā)展了以水和聚乙二醇為反應(yīng)介質(zhì)的環(huán)境友

好的不對稱反應(yīng)，將負載手性催化劑應(yīng)用于默基還原反慶及抗抑郁癥的手性藥物

的合成。

對苯環(huán)壬酯和戊乙奎酸光學(xué)異構(gòu)體的合成進行了較系統(tǒng)的研究，建立了M

受體各亞型特異性評價和篩選模型，研究了各個光學(xué)異構(gòu)體的藥理活性和毒性。

發(fā)現(xiàn)了兩個目標藥物的活性異構(gòu)體，為進一步開發(fā)這類藥物打下了基礎(chǔ)。

據(jù)悉，該項目兩年來共發(fā)表SCI論文241篇，其中在重要國際學(xué)術(shù)刊物上發(fā)

遭受論文84篇，授權(quán)專利5項。

多數(shù)治療藥物種類將為手性化學(xué)品提供有利的增長機會。實際上，專利藥品

生產(chǎn)廠家將越來越多