Science Cell連發(fā)：破解神經(jīng)疾病難題新型特洛伊木馬療法特異性降解Tau蛋白

Science/Cell連發(fā)：破解神經(jīng)疾病難題，新型特洛伊木馬療法特異性降解Tau蛋白引言阿爾茨海默病（AD）屬于神經(jīng)退行性疾病的一種，嚴(yán)重影響大腦思維、認(rèn)知與記憶功能，對家庭和社會產(chǎn)生了深遠(yuǎn)和嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)?！吨袊柎暮Ｄ?bào)告2024》指出，2021年我國現(xiàn)存的AD及其他癡呆患病人數(shù)為16990827例（將近1700萬），患病率、死亡率略高于全球平均水平，且隨著年齡增加不斷上升?；颊叽嬖谛詣e差異，女性的患病率和死亡率約為男性的1.8倍。阿爾茨海默病的精準(zhǔn)診斷和治療是當(dāng)前衰老研究的重要領(lǐng)域。目前臨床上已有AD患者的常規(guī)CSF的β淀粉樣蛋白（Aβ）、總蛋白（T-tau）和磷酸化蛋白（P-tau）檢測。FDA已批準(zhǔn)兩款靶向Aβ單抗藥物用于治療早期阿爾茨海默病患者。但是靶向Tau的藥物尚未獲批。SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）提供包括Tau-441及其突變體在內(nèi)的多種優(yōu)質(zhì)重組Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白，全力支持Tau蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的研究。01AD與蛋白聚集體眾所周知，在阿爾茨海默病患者的大腦神經(jīng)元中，存在兩種錯(cuò)誤折疊并聚集的蛋白質(zhì)：β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白。這兩種蛋白聚集體是AD患者診斷標(biāo)志物，同時(shí)也被認(rèn)為是推動(dòng)AD發(fā)展的關(guān)鍵兇手，因此靶向清除這些蛋白是AD治療開發(fā)的重要策略。FDA先后與2023年和2024年7月批準(zhǔn)2款治療的單抗藥物：侖卡奈單抗（Lecanemab）和多奈單抗（Donanemab），靶向Aβ。單抗能夠減少大腦中的淀粉樣β斑塊，進(jìn)而減緩患者認(rèn)知能力的減退，延緩幅度達(dá)到25%至35%。藥物雖然無法治愈AD，但能夠減緩疾病進(jìn)程，提高患者的生活質(zhì)量。靶向清除Tau蛋白聚集挑戰(zhàn)性更大。高度磷酸化的Tau蛋白（p-tau）組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的標(biāo)志性病理之一。Tau蛋白纏結(jié)主要形成與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，治療性抗體難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。而其他靶向細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的策略，如反義寡核苷酸（ASO），在早期臨床試驗(yàn)中有效減少細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白，但是它們作用于大腦內(nèi)所有的Tau蛋白，會清除健康的Tau。Tau蛋白發(fā)揮穩(wěn)定微管的作用，是神經(jīng)元發(fā)揮功能必不可少的。近期的研究還發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白是阻止AD發(fā)生的關(guān)鍵成分，可有效幫助神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清除毒性的脂質(zhì)，減少對神經(jīng)元的損傷。只有當(dāng)Tau蛋白發(fā)生異常磷酸化，不斷聚集并形成纖維纏結(jié)時(shí)，才會成為生成AD的“兇手”。02新型特洛伊木馬療法：特異清除Tau蛋白纏結(jié)近期，劍橋大學(xué)的研究人員接連在Cell和Science發(fā)表文章，開發(fā)了兩種利用TRIM21蛋白精準(zhǔn)清除Tau蛋白聚集體的AD新療法：

捕獲Tau蛋白聚集體的工具—TRIM21兩篇文章所提到的靶向Tau聚集體的新技術(shù)均利用了TRIM21蛋白，此蛋白在2010年由MRCLMB的LeoJames博士實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，最初研究表明其在免疫系統(tǒng)應(yīng)對病毒入侵過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)病毒入侵機(jī)體后，在細(xì)胞外機(jī)體產(chǎn)生的抗體與病毒結(jié)合。這些結(jié)合了抗體的病毒進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，會被TRIM21識別并標(biāo)記為垃圾，進(jìn)而被細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體消滅。2023年該團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)文，利用TRIM21蛋白的獨(dú)特優(yōu)勢，可以用于破壞與阿爾茨海默病相關(guān)的Tau蛋白聚集物。將結(jié)合病毒的抗體替換為結(jié)合Tau蛋白的抗體，TRIM21被重新定向，從而使Tau蛋白聚集體被蛋白酶體破壞。值得一提的是，TRIM21蛋白的“RING”結(jié)構(gòu)域，只有當(dāng)兩個(gè)或更多TRIM21蛋白質(zhì)聚集在一起時(shí)才會被激活。因此，只有當(dāng)TRIM21蛋白質(zhì)與相鄰的聚集Tau蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)，才會激活并標(biāo)記以供破壞?；诖?，特洛伊木馬療法被提出并驗(yàn)證。兩種靶向Tau蛋白的特洛伊木馬療法Science報(bào)道新型RING-nanobody療法，將結(jié)合Tau蛋白的納米抗體與TRIM21-RING融合，當(dāng)Tau蛋白形成聚集體時(shí)，TRIM21-RING被激活，從而誘導(dǎo)聚集體降解。Cell報(bào)道新型RING-Bait療法，將TRIM21-RING與Tau蛋白本身相連接。連接RING的Tau蛋白充當(dāng)誘餌，蛋白聚集體將其納入，TRIM21的RING也隨之被納入。一旦向聚集體中添加多個(gè)“RING-Bait”，它們就會被激活，導(dǎo)致整個(gè)聚集體被破壞。研究人員認(rèn)為Tau蛋白聚集體隱藏在腦細(xì)胞內(nèi)，很難被降解。基于TRIM21的新療法可以直接在細(xì)胞內(nèi)遞送，因此可以降解Tau蛋白聚集體，還不影響健康的Tau蛋白。RING-Bait治療后13小時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的Tau蛋白聚集體顯著減少RING-Bait能夠改善小鼠的行走能力。在Tau蛋白疾病的小鼠模型中，接受RING-Bait療法后，它們的神經(jīng)退行性疾病癥狀進(jìn)展減緩，運(yùn)動(dòng)功能得到顯著改善。治療組小鼠的步態(tài)得到了顯著改善（下圖橙色），而安慰劑組小鼠保持了較差的步態(tài)（下圖紫色）。03助力攻克AD等神經(jīng)疾病特洛伊木馬療法的提出為AD等神經(jīng)疾病的治療研究提供了新的方向和希望。高效清除磷酸化的Tau蛋白是研究阿爾茨海默癥治療策略的關(guān)鍵，未來仍需要科研人員的不斷探索，全面攻克AD等神經(jīng)疾病。SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）已成功開發(fā)Tau-441及其突變體的多種優(yōu)質(zhì)重組蛋白和磷酸化Tau蛋白，助力多個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行AD檢測和治療技術(shù)的開發(fā)。比如助力瑞典隆德大學(xué)KajBlennow、OskarHansson及其團(tuán)隊(duì)十多項(xiàng)研究論文。SignalChemBiotech是全球激酶蛋白重要供應(yīng)商，專注于研究、開發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品。SignalChemBiotech已成功開發(fā)1100多種具有生物活性的激酶蛋白，覆蓋90%以上的人類激酶組，其中包括400多種臨床相關(guān)的激酶突變體。SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）

Tau蛋白產(chǎn)品（部分）貨號產(chǎn)品名稱標(biāo)簽

T08-55NTau-441(244-372)Tag-freeT08-54NTau-441Tag-freeT08-54HTau-441HisT08-50BNTau-441,BRSK2-phosphorylatedTag-freeT08-50CNTau-441,CAMK2-phosphorylatedTag-freeT08-50KNTau-441,PHKG2-phosphorylatedTag-freeT08-50LNTau-441,PKA-phosphorylatedTag-freeT08-50ONTau-441,TTBK1-phosphorylatedTag-free義翹神州Tau抗體產(chǎn)品貨號產(chǎn)品描述抗體類型應(yīng)用110924-R0016Phospho-Tau(Ser202,Thr205)

RabbitMAbWB110922-R0061Phospho-Tau(Thr217)RabbitMAbWB10058-RP01Anti-TauRabbitPAbELISA10058-T16Anti-TauRabbitPAbELISA免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場。隨著對疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會修改或推翻文中的描述，還請大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1.

王剛等.中國阿爾茨海默病報(bào)告2024.診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2024,23(03):219-256.2.

MillerLVC,

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BennJ,etal.Aggregate-selectiveremovalofpathologicaltaubyclustering-activateddegraders.Science.2024.doi:10.1126/