BMPR家族的“奇妙世界”：不止骨生成更有疾病癌癥治療

BMPR家族的“奇妙世界”：不止骨生成更有疾病癌癥治療前

言BMPR識(shí)別、結(jié)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白，參與骨形態(tài)發(fā)生、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、肌肉細(xì)胞分化等多種生物學(xué)過(guò)程。BMPR信號(hào)紊亂導(dǎo)致多種疾病，如肺動(dòng)脈高壓、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、結(jié)節(jié)病等，因此干預(yù)BMPR信號(hào)通路已成為諸多研究領(lǐng)域重要的探索方向。目前，以Dorsomorphin為代表的BMPR小分子抑制劑，以K02288為代表的BMPR激動(dòng)劑等已在調(diào)控BMP信號(hào)傳導(dǎo)等相關(guān)疾病中取得一定治療效果。針對(duì)BMPR的研究有望探索新的治療策略，是目前極具潛力的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)之一。01BMPR家族基礎(chǔ)生物學(xué)骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體(BMPR)家族屬于跨膜蛋白，可識(shí)別并與骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)結(jié)合。BMP是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)超家族的一類重要成員，在生物體中具有多種功能，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡以及骨、軟骨和其他組織的形成和修復(fù)。BMPR家族成員共有11個(gè)，分為I型和II型受體兩類。I型受體包括ALK1、ALK2、ALK3(BMPR1A)和ALK6(BMPR1B)，能夠與BMP家族成員結(jié)合并啟動(dòng)下游信號(hào)通路。II型受體包括BMPR2、ActRII、ActRIIB，作為輔助受體與I型BMPR一起參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。BMPR具有配體結(jié)合特異性并介導(dǎo)不同的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，也可與其他TGF-β家族配體發(fā)生交叉作用，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和組織發(fā)育中發(fā)揮重要作用。BMPR表達(dá)和活性改變可導(dǎo)致纖維化疾病、心血管疾病和骨骼發(fā)育異常。BMPR的遺傳病變與肌肉-骨骼和心血管疾病有關(guān)。此外，BMPR1A和BMPR1B影響骨重建的成骨細(xì)胞分化和軟骨形成。BMPR1A和BMPR2突變分別與幼年性息肉病綜合征和肺動(dòng)脈高壓等遺傳性疾病相關(guān)。

02BMPR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)BMPR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分為SMAD途徑和非SMAD途徑。在SMAD途徑中，BMP與I型和II型BMPR結(jié)合，II型受體磷酸化I型受體后，信號(hào)通過(guò)磷酸化R-SMAD(SMAD1、SMAD5、SMAD8)傳遞到細(xì)胞中，隨后R-SMAD與SMAD4結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，協(xié)同調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。在非SMAD途徑中，BMP結(jié)合BMPR，形成BMP誘導(dǎo)的信號(hào)復(fù)合物，啟動(dòng)ERK、p38、JNK的MAPK信號(hào)通路。BMPR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在不同癌癥中發(fā)揮不同作用。BMPR參與成熟結(jié)腸上皮細(xì)胞的凋亡和小腸分泌細(xì)胞的成熟，缺失BMPR2和SMAD4會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌。MKI67的表達(dá)與卵巢癌的惡化和預(yù)后情況正相關(guān)，在卵巢癌中發(fā)現(xiàn)ALK3、ALK6、BMPR2、SMAD5的表達(dá)與MKI67呈正相關(guān)。ALK3、ALK6和BMPR2促進(jìn)乳腺癌發(fā)展，ALK3的缺失會(huì)影響乳腺腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移。BMPR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（源自參考文獻(xiàn)）03BMPR家族：從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用BMPR家族在各種疾病中的重要作用，使其成為靶向治療的潛在靶點(diǎn)。調(diào)節(jié)BMPR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的策略包括開(kāi)發(fā)小分子抑制劑、抗體和基因療法。目前BMP小分子抑制劑已投入臨床研究，第一代小分子BMP抑制劑為Dorsomorphin，競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合ALK2、ALK3和ALK6，阻止SMAD底物的磷酸化，顯著抑制卵巢癌小鼠中腫瘤的生長(zhǎng)。LDN-193189具有和Dorsomorphin相同的作用機(jī)制，抑制腫瘤細(xì)胞的克隆和遷移。第二代抑制劑DMH1對(duì)ALK2具有高度選擇性，在小鼠乳腺癌模型中，不僅減少了原發(fā)腫瘤負(fù)荷，還減少了肺轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步合成的ML347，選擇性與ALK2和ALK3結(jié)合，干擾BMP信號(hào)的正常傳導(dǎo)過(guò)程。另一種新化合物L(fēng)DN-214117選擇性與ALK2結(jié)合，細(xì)胞毒性更低。目前，越來(lái)越多靶向BMPR的小分子正在被研究或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。04BMPR家族在研究中的應(yīng)用BMPR蛋白家族是研究配體-受體相互作用、下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和潛在治療靶點(diǎn)的高效工具。Gorrell等人采用無(wú)細(xì)胞免疫沉淀試驗(yàn)檢測(cè)小鼠單克隆抗體3F6抑制BMPR2-ECD配體結(jié)合活性的中和能力，發(fā)現(xiàn)該抗體可以中和BMPR2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的配體結(jié)合功能。抗體3F6在改良的免疫沉淀試驗(yàn)中降低BMPR2-ECD配體結(jié)合活性。使用不同量的3F6中和BMPR2-ECD的配體結(jié)合活性。結(jié)果采用ELISA定量，表示為相對(duì)于不存在3F6時(shí)BMPR2-ECD配體結(jié)合活性的平均值±SEM，每個(gè)條件n≥3。星號(hào)表示配對(duì)t檢驗(yàn)p<0.05。文章用義翹神州BMPR2

ECD重組蛋白（Fc標(biāo)簽）（貨號(hào)：10551-H03H）進(jìn)行驗(yàn)證。(doi:10.1186/s13104-019-4367-0)Chauvin等人使用ALK3ECD重組蛋白，從人scFv噬菌體展示文庫(kù)中開(kāi)發(fā)抗ALK2和抗ALK3單鏈的可變片段(scFvs)，發(fā)現(xiàn)ALK3作為功能性AMHRI的受體，調(diào)控卵巢癌細(xì)胞的凋亡?？笰LK2和抗ALK3單鏈可變片段(scFvs)是使用義翹神州的ALK3ECD重組蛋白（貨號(hào)：10446?H08H）從人scFv噬菌體抗體庫(kù)HuscI中開(kāi)發(fā)得到。根據(jù)其結(jié)合親和力，每個(gè)靶標(biāo)選擇兩種scFv抗體。(doi:10.3892/ijo.2021.5223)另一項(xiàng)研究中，Zhang等人研究了RN1（從三七中提取的天然產(chǎn)物）對(duì)BMPR1A和BMPR2的影響，并發(fā)現(xiàn)RN1的結(jié)合可以阻斷Gal-3和BMPRs之間的相互作用，為胰腺導(dǎo)管腺癌提供了極具潛力的治療藥物。RN1通過(guò)阻斷Gal-3與BMPRs的相互作用抑制Smad/Id-3信號(hào)通路。(f)通過(guò)在

BMPR1A（左圖）和

BMPR2

右圖）生物傳感器表面注射不同濃度的Gal-3或(g)Gal-3(50μg/mL)和不同濃度的RN1或(h)運(yùn)行緩沖液中的不同濃度的RN1來(lái)測(cè)試相互作用，并顯示頻率響應(yīng)。重組人蛋白

Gal-3、EGFR、BMPR1A和BMPR2

來(lái)自義翹神州。(doi:10.1038/onc.2016.306)?義翹神州BMPR特色產(chǎn)品義翹神州已開(kāi)發(fā)多種屬、多標(biāo)簽的BMPR重組蛋白以及抗體、ELISA試劑盒、基因產(chǎn)品，支持靶向BMPR信號(hào)通路研究。HumanBMPR1AProtein(HisTag)(Cat:

10446-H08H)AbilitytoinhibitBMP4-inducedalkalinephosphataseproductionbyMC3T3E1mousepreosteoblastcells.HumanACVR2AProtein(HisTag)

(Cat:

10257-H08H)MeasuredbyitsabilitytoneutralizeActivin-mediatedinhibitiononMPC11cellproliferation.更多BMPR重組蛋白產(chǎn)品貨號(hào)種屬標(biāo)簽純度及活性\o"/recombinant-proteins/human-bmpr1a-alk-3-10446-h02h"10446-H02HHumanhFc＞95%,Active\o"/recombinant-proteins/mouse-bmpr1a-alk-3-50078-m03h"50078-M03HMouseHis&hFc＞95%,Active\o"/recombinant-proteins/mouse-bmpr1a-alk-3-50078-m08h"50078-M08HMouseHis>97%,Active\o"/recombinant-proteins/canine-bmpr1a-alk-3-70051-d02h"70051-D02HCaninehFc>97%,Active\o"/recombinant-proteins/human-bmprib-10460-h20b"10460-H20BHumanHis&GST>90%\o"/recombinant-proteins/human-bmpr2-10551-h08h"10551-H08HHumanHis>95%\o"/recombinant-proteins/human-acvr2a-10257-h02h"10257-H02HHumanhFc>97%,Active\o"/recombinant-proteins/mouse-acvr2a-50613-m03h"50613-M03HMouseHis&hFc>97%,Active\o"/recombinant-proteins/mouse-acvr2a-50613-m08h"50613-M08HMouseHis>97%,Active【參考文獻(xiàn)】1.Sanchez-Duffhues,etal.Bonemorphogeneticproteinreceptors:Structure,functionandtargetingbyselectivesmallmoleculekinaseinhibitors.Bone.2020./10.1016/j.bone.2020.115472.2.Jiramongkolchai,etal.Emergingrolesofthebonemorphogeneticproteinpathwayincancer:Potentialtherapeutictargetforkinaseinhibition.BiochemicalSocietyTransactions.2016.

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