醫(yī)學(xué)課件基因結(jié)構(gòu)與基因表達(dá)調(diào)控

基因結(jié)構(gòu)與基因表達(dá)調(diào)控第一節(jié)

基因與人類基因組計劃BasicConceptionsandPrinciple（一）原核生物基因結(jié)構(gòu)特點

蛋白質(zhì)因子——操縱子(operon)

機制特異DNA序列編碼序列

啟動序列

操縱序列

其他調(diào)節(jié)序列(promoter)(operator)（二）真核生物基因結(jié)構(gòu)特點BADNA編碼序列轉(zhuǎn)錄起始點不同真核生物的順式作用元件中也會發(fā)現(xiàn)一些共有序列，如TATA盒、CAAT盒等，這些共有序列是RNA聚合酶或特異轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點?；虮磉_(dá)的方式組成性表達(dá)按對刺激的反應(yīng)性，基因表達(dá)的方式分為：某些基因在一個個體的幾乎所有細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，通常被稱為管家基因(housekeepinggene)。0102無論表達(dá)水平高低，管家基因較少受環(huán)境因素影響，而是在個體各個生長階段的大多數(shù)或幾乎全部組織中持續(xù)表達(dá)，或變化很小。區(qū)別于其他基因，這類基因表達(dá)被視為組成性基因表達(dá)(constitutivegeneexpression)。

在特定環(huán)境信號刺激下，相應(yīng)的基因被激活，基因表達(dá)產(chǎn)物增加，這種基因稱為可誘導(dǎo)基因。如果基因?qū)Νh(huán)境信號應(yīng)答是被抑制，這種基因是可阻遏基因?？勺瓒艋虮磉_(dá)產(chǎn)物水平降低的過程稱為阻遏(repression)。誘導(dǎo)和阻遏表達(dá)可誘導(dǎo)基因在特定環(huán)境中表達(dá)增強的過程，稱為誘導(dǎo)(induction)。01020304在一定機制控制下，功能上相關(guān)的一組基因，無論其為何種表達(dá)方式，均需協(xié)調(diào)一致、共同表達(dá)，即為協(xié)調(diào)表達(dá)(coordinateexpression)，這種調(diào)節(jié)稱為協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)(coordinateregulation)。0102泛指一個有生命體、病毒或細(xì)胞器的全部遺傳物質(zhì)；在真核生物，基因組是指一套染色體（單倍體）DNA。基因組(genome)就是發(fā)展和應(yīng)用DNA制圖、測序新技術(shù)以及計算機程序，分析生命體（包括人類）全部基因組結(jié)構(gòu)及功能?；蚪M學(xué)(genomics)二、基因組（一）人類基因組分析的主要內(nèi)容基因組學(xué)包括3個不同的亞領(lǐng)域結(jié)構(gòu)基因組學(xué)(structuralgenomics)功能基因組學(xué)(functionalgenomics)比較基因組學(xué)(comparativegenomics)基因組學(xué)概念結(jié)構(gòu)基因組學(xué)(structuralgenomics)是通過HGP的實施來完成的。HGP的內(nèi)容就是制作高分辨率的人類遺傳圖和物理圖，最終完成人類和其它重要模式生物全部基因組DNA序列測定，因此HGP屬于結(jié)構(gòu)基因組學(xué)范疇。結(jié)構(gòu)基因組學(xué)物理制圖遺傳制圖基因組DNA序列測定創(chuàng)建計算機分析管理系統(tǒng)HGP包括以下研究內(nèi)容HGP主要任務(wù)及內(nèi)容通過HGP獲得的廣泛基因組信息組成了結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的基本內(nèi)容，是開展功能基因組學(xué)的研究的基礎(chǔ)；同時為詳盡研究每一個單基因遺傳病提供“平臺”，并將成為復(fù)雜的多基因遺傳病研究的發(fā)端。功能基因組學(xué)完成一個生物體全部基因組測序后即進入后基因組測序階段——詳盡分析序列，描述基因組所有基因的功能，包括研究基因的表達(dá)及其調(diào)控模式，這就是功能基因組學(xué)（functionalgenomics）。鑒定DNA序列中的基因同源搜索設(shè)計基因功能實驗性設(shè)計基因功能描述基因表達(dá)模式01主要具體內(nèi)容包括以下方面02功能基因組學(xué)研究策略及主要內(nèi)容比較基因組學(xué)比較基因組學(xué)(comparativegenomics)涉及比較不同物種的整個基因組，以便深入理解每個基因組的功能和進化關(guān)系?；蚪M學(xué)與醫(yī)學(xué)關(guān)系TheRelationbetweenGenomicsandMedicine0102以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，從疾病和健康的角度考慮，人類疾病大多直接或間接地與基因相關(guān)，故有“基因病”概念產(chǎn)生。根據(jù)這一概念，人類疾病大致分為三類：01單基因病02多基因病03獲得性基因病04基因病的概念01檢測人類基因變異或突變02疾病時基因組差異表達(dá)分析03染色體制圖定位及疾病相關(guān)基因克隆疾病相關(guān)基因的鑒定第二節(jié)

原核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)RegulationofProkaryoticGeneTranscription——調(diào)節(jié)的主要環(huán)節(jié)在轉(zhuǎn)錄起始原核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)特點1σ因子決定RNA聚合酶識別特異性2操縱子模型的普遍性3阻遏蛋白與阻遏機制的普遍性一、乳糖操縱子調(diào)節(jié)機制（一）乳糖操縱子(lacoperon)的結(jié)構(gòu)

調(diào)控區(qū)CAP結(jié)合位點啟動序列操縱序列

結(jié)構(gòu)基因Z：β-半乳糖苷酶Y：透酶A：乙?；D(zhuǎn)移酶ZYAOPDNA（二）阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)mRNA阻遏蛋白IDNAZYAOPpol沒有乳糖存在時阻遏基因mRNA阻遏蛋白有乳糖存在時IDNAZYAOPpol啟動轉(zhuǎn)錄mRNA乳糖半乳糖β-半乳糖苷酶++++轉(zhuǎn)錄無葡萄糖，cAMP濃度高時有葡萄糖，cAMP濃度低時（三）CAP的正性調(diào)節(jié)ZYAOPDNACAPCAPCAPCAPCAPCAP01當(dāng)阻遏蛋白封閉轉(zhuǎn)錄時，CAP對該系統(tǒng)不能發(fā)揮作用；02如無CAP存在，即使沒有阻遏蛋白與操縱序列結(jié)合，操縱子仍無轉(zhuǎn)錄活性。03單純?nèi)樘谴嬖跁r，細(xì)菌利用乳糖作碳源；若有葡萄糖或葡萄糖/乳糖共同存在時，細(xì)菌首先利用葡萄糖。04葡萄糖對lac操縱子的阻遏作用稱分解代謝阻遏(catabolicrepression)。（四）協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)二、色氨酸操縱子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機制TrpTrp高時Trp低時mRNAOPtrpR調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)基因RNA聚合酶RNA聚合酶?色氨酸操縱子UUUU……UUUU……調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)基因trpROP前導(dǎo)序列衰減子區(qū)域UUUU……前導(dǎo)mRNA1234衰減子結(jié)構(gòu)

第10、11密碼子為trp密碼子終止密碼子14aa前導(dǎo)肽編碼區(qū):

包含序列1形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)能力強弱：序列1/2>序列2/3>序列3/4

trp密碼子

UUUU……轉(zhuǎn)錄衰減機制UUUU……34UUUU3’34核糖體前導(dǎo)肽前導(dǎo)mRNA1.當(dāng)色氨酸濃度高時125’trp密碼子衰減子結(jié)構(gòu)就是終止子可使轉(zhuǎn)錄前導(dǎo)DNAUUUU3’RNA聚合酶終止UUUU……342423UUUU……核糖體前導(dǎo)肽前導(dǎo)mRNA15’trp密碼子

結(jié)構(gòu)基因前導(dǎo)DNARNA聚合酶2.當(dāng)色氨酸濃度低時Trp合成酶系相關(guān)結(jié)構(gòu)基因被轉(zhuǎn)錄序列3、4不能形成衰減子結(jié)構(gòu)第三節(jié)

真核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)RegulationofEukaryotic0102GeneTranscription真核基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)（一）順式作用元件1.啟動子真核基因啟動子是RNA聚合酶結(jié)合位點周圍的一組轉(zhuǎn)錄控制組件，至少包括一個轉(zhuǎn)錄起始點以及一個以上的功能組件。TATA盒GC盒CAAT盒2.增強子(enhancer)指遠(yuǎn)離轉(zhuǎn)錄起始點、決定基因的時間、空間特異性、增強啟動子轉(zhuǎn)錄活性的DNA序列。3.沉默子(silencer)某些基因的負(fù)性調(diào)節(jié)元件，當(dāng)其結(jié)合特異蛋白因子時，對基因轉(zhuǎn)錄起阻遏作用。反式作用因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子分類（按功能特性）基本轉(zhuǎn)錄因子(generaltranscriptionfactors)是RNA聚合酶結(jié)合啟動子所必需的一組蛋白因子，決定三種RNA(mRNA、tRNA及rRNA)轉(zhuǎn)錄的類別。1特異轉(zhuǎn)錄因子(specialtranscriptionfactors)2為個別基因轉(zhuǎn)錄所必需，決定該基因的時間、空間特異性表達(dá)。3轉(zhuǎn)錄激活因子4轉(zhuǎn)錄抑制因子2.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子結(jié)構(gòu)DNA結(jié)合域轉(zhuǎn)錄激活域TF蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合域（二聚化結(jié)構(gòu)域）

谷氨酰胺富含域酸性激活域脯氨酸富含域最常見的DNA結(jié)合域鋅指(zincfinger)常結(jié)合GC盒C——CysH——HisHisCysZn2.α-螺旋常結(jié)合CAAT盒（三）mRNA轉(zhuǎn)錄激活及其調(diào)節(jié)polⅡTFⅡ