抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應(yīng)用

抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應(yīng)用南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腎臟科正常生理狀態(tài)下的凝血/抗凝-纖溶生理情況凝血抗凝/纖溶01

凝血

血管壁

血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等，

特別ADP使血小板產(chǎn)生不可逆聚集）

抗凝/纖溶

最重要：AT-III（占50~70%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽釋

放酶

蛋白C：依賴vitK，V、VIII，Xa與PF3結(jié)合；增加t-PA

纖溶：t-PA/u-PA—PAI

其他纖溶酶的抑制物：a2-纖溶酶抑制劑，a2-巨球蛋白，

a1-抗胰蛋白酶

凝血/抗凝-纖溶內(nèi)源性途徑激肽釋放酶—前激肽釋放酶

膠原暴露

XIIXIIa

XIXIa

IXIXa

Ca++VIII

PF3

凝血酶原凝血酶

纖維蛋白原

肽A

肽BHMWKXXa

Ca++PF3VIIaCa+++組織因子血管損傷外源性途徑血小板血管損傷血小板聚集血小板栓子XIII+XIIIa纖維蛋白Ca++穩(wěn)定的纖維蛋白凝血塊正常血液凝固模式V凝血酶原01凝血酶02纖維蛋白原03纖維蛋白04纖溶酶05纖溶酶原06纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）07XIIaPA尿激酶08PAI09a2-PIa2-Ma2-AT10凝血、纖溶平衡示意圖11局部的纖溶與ECM降解目前已認(rèn)識到纖溶系統(tǒng)不僅起著維持血液中凝血與纖溶平衡的作用，而且參與了細(xì)胞外基質(zhì)的降解PA激活的纖溶酶不僅可直接降解纖維蛋白及其它ECM成分，且為基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteases,MMPs）的激活劑,活化MMPs01腎臟疾病下（病理狀態(tài)）02凝血/抗凝-纖溶的變化原位IC或CIC補(bǔ)體激活，組織損傷內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性與外源性凝血系統(tǒng)血小板聚集和活化腎小球內(nèi)微血栓形成腎臟損傷腎小球疾病的凝血及纖溶障礙機(jī)理刺激血小板增生通過封閉單核、巨噬細(xì)胞，阻止清除活化的凝降低肝素的釋放增加凝血因子活性血因子血漿a2-PI水平升高激素治療對凝血/纖溶的影響膜通透性增加腎病綜合征高凝狀態(tài)膜通透性增加腎小球?yàn)V過大量蛋白低蛋白血癥血容量下降尿中丟失增加，肝臟合成增加，導(dǎo)致血小板聚集血液濃縮導(dǎo)致抗凝因子及凝血因子、纖溶酶抑制纖溶酶原減少因子及脂蛋白增加高凝狀態(tài)肝血流量下降皮質(zhì)激素治療免疫損傷應(yīng)用利尿劑，血液濃縮215腎臟PA活性下調(diào)和/或PAI-1上調(diào)參與多種腎病的進(jìn)展，包括血栓性微血管病腎損害放射性腎炎4新月體腎炎3狼瘡性腎炎6系膜增生性腎炎腎臟局部纖溶低下IgAN伴腎功能異常者尿纖溶酶原激活物（PA）活性低下01IgAN血漿中t-PA活性及尿PA活性明顯低于正常、PAI-1活性無明顯變化，尿PA活性降低02IgAN早期腎組織t-PA抗原表達(dá)上調(diào)，晚期下調(diào)。腎組織u-PA抗原表達(dá)及尿PA活性均明顯下降03腎臟局部纖溶低下凝血/抗凝-纖溶失衡后果單擊此處添加副標(biāo)題單擊此處添加文本具體內(nèi)容02纖維蛋白在腎臟沉積血管內(nèi)血栓血管外沉積—新月體巨噬細(xì)胞在新月體形成中起重要作用產(chǎn)生組織促凝劑-外源性系統(tǒng)-纖維蛋白-刺激腎小囊上皮細(xì)胞增生0103020405凝血后果凝血后果全身和/或腎臟局部的高凝狀態(tài)：腎靜脈血栓/外周血管血栓腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積和/或微血栓形成12腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制凝血酶和纖維蛋白均能通過多種機(jī)制導(dǎo)制腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷活化的血小板——PDGF、TGF-b—MsC增殖/ECM合成凝血酶—MsC—PDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8—增殖/ECMFRA和微血栓—腎臟微循環(huán)障礙FRA——內(nèi)皮細(xì)胞損傷——ICAM-1上調(diào)等抗凝治療的理論依據(jù)單擊此處添加副標(biāo)題單擊此處添加文本具體內(nèi)容03抗凝治療的理論依據(jù)腎病綜合征合并血栓栓塞并發(fā)癥雖然沒有全身的血栓前狀態(tài)，但腎小球局部有纖維蛋白相關(guān)抗原，尤其交聯(lián)纖維蛋白、D-二聚體的沉積，提示腎小球局部存在高凝狀態(tài)腎炎患者腎小球內(nèi)纖維蛋白相關(guān)抗原沉積與蛋白尿及腎功能減退顯著相關(guān)抗凝治療的理論依據(jù)無論抗凝藥還是纖溶劑使腎小球FRA減少均能明顯減少蛋白尿、改善腎功能、延緩腎小球硬化的進(jìn)展抗凝治療具有抗凝以外的多方面的作用調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抑制炎癥反應(yīng)、舒張血管、抗補(bǔ)體、抗血小板活化、促進(jìn)纖溶和細(xì)胞外基質(zhì)降解、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成與組裝應(yīng)用抗凝及纖溶劑的臨床指征單擊此處添加副標(biāo)題單擊此處添加文本具體內(nèi)容04臨床指征腎靜脈血栓及外周靜脈血栓（股、肱）四肢麻木及疼痛，可排除其他原因乳糜腹水舌下靜脈瘀血征明顯腎病綜合征伴嚴(yán)重高脂血癥，利尿反應(yīng)差四肢干燥而腹水為突出表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血小板升高、血色素升高Fib升高PT/APTT縮短血FDP值正常，尿FDP升高血液流變學(xué)證據(jù)血漿VIII相關(guān)抗原升高血t-PA下降，PAI-1升高微血栓毛細(xì)血管內(nèi)瘀血新月體FRA腎小球內(nèi)VIII相關(guān)抗原存在腎組織t-PA/u-PA表達(dá)下降共同指征病理指標(biāo)01膜性腎病02膜增生性腎炎03新月體腎炎04增生性腎炎05IgAN（Lee分級III以上）06HUS07血栓性血小板減少性紫癜病理類型病理指標(biāo)其他指標(biāo)長期使用大劑量激素者有腦血栓及腦梗塞病史者有血小板活化的證據(jù)：

β-血小板球蛋白（β-TG）血小板顆粒膜蛋白-140（GMP-140）血液凈化中抗凝常用抗凝劑/纖溶劑01肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素、華法林02血小板解聚藥：03潘生丁、阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、硫酸氯04吡格雷（泰嘉）、培達(dá)等05纖溶藥物：06尿激酶、鏈激酶、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纖07酶等08中藥：保腎康、丹參、水蛭等09其他：前列地爾、燈盞細(xì)辛等抗凝藥：常用抗凝劑/纖溶劑普通肝素能夠催化抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），滅活凝血酶（Ⅱa）以及凝血因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa，從面發(fā)揮抗凝和抗栓作用。01不同分子量肝素組分催化AT-Ⅲ來活Ⅱa以及Ⅹa的強(qiáng)度是不同的。高分子量肝素主要催化Ⅱa的滅活，LMWH主要催化Ⅹa的滅活。如果定義普通肝素的抗Ⅱa/Ⅹa比率為1：1，則LMWH的抗Ⅱa/Ⅹa比率為1：2～1：4。02肝素與低分子肝素抗凝藥的機(jī)制及應(yīng)用中和內(nèi)皮細(xì)胞的電荷

抑制脂多糖、干擾素-γ誘導(dǎo)的單核細(xì)胞組織因子、PA1-2表達(dá)等

普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附，促進(jìn)組織因子途徑抑制物（TFPI）釋放

有促纖溶的作用，本身具有促進(jìn)纖維蛋白溶解的作用

阻斷凝血酶和纖維蛋白直接介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和活化肝素及低分子肝素不依賴于AT-Ⅲ的抗凝和抗栓作用肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ的非抗凝作用降低炎細(xì)胞的活性，比如能與單核細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、降低單核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞促凝活性能抑制PMNs產(chǎn)生超氧陰離子，抑制中性粒細(xì)胞酶阻抑肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子抑制系膜細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6）抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）抗補(bǔ)體活性抗炎作用：防止多形核白細(xì)胞（PMNs）和淋巴細(xì)胞移出血管至炎癥外肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ的非抗凝作用調(diào)節(jié)細(xì)增殖作用：小劑量肝素（中位有效劑量2～5ug/ml）抑制系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，大劑量肝素（中位有效劑量200～500ug/ml）也能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖機(jī)制：促進(jìn)TGF-β從無活性的復(fù)合物中釋放出來，后者促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖并抑制其他類型細(xì)胞增殖；促進(jìn)b-FGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制b-FCF介導(dǎo)的動脈平滑肌細(xì)胞增殖；阻抑PDGF)和ET-1的釋放肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ的非抗凝作用其機(jī)制：通過直接活化bFGF受體或促進(jìn)bFGF與受體的相互作用，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)，促進(jìn)cAMP的形成促進(jìn)ATP敏感鉀通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET-1的釋放，并減弱血管對外源ET-1的反應(yīng)肝素具有擴(kuò)張血管和降低血壓的作用：對脂質(zhì)代謝的影響：

低分子肝素可以促進(jìn)脂蛋白脂酶的釋放和保護(hù)其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素?zé)o作用

調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝：

促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)降解酶t-PA活性，促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ的非抗凝作用普通肝素與低分子肝素的區(qū)別普通肝素低分子肝素治療方案復(fù)雜簡單，劑量單一生物利用度低高半衰期2~3h3~5h出血傾向較大小血小板減少易產(chǎn)生不易骨質(zhì)疏松抑制骨形成只只影響骨形成促進(jìn)骨吸收降脂作用無有主要作用滅活Ⅱa催化Ⅹa的滅活不同低分子肝素的比較抗Xa的活性抗Xa/IIa性質(zhì)產(chǎn)地劑型劑量（IU/mg）立邁青1004.0鈣鹽中國兆科粉劑2500/5000克塞1003.8鈉鹽法國水劑速避林953.6鈉鹽賽諾菲水劑0.3~0.6法安明1402.7鈉鹽瑞典水劑5000栓復(fù)新803.5鈉鹽意大利水劑0.4天普洛新不詳2.5~4.0鈣鹽中國水劑5000吉派林不詳3~4.1鈉鹽中國水劑抑制肝臟合成凝血酶原、凝血因子X、IX、VII，通過與維生素K的竟?fàn)帉苟l(fā)揮其藥理作用011~3d才起作用，停藥數(shù)天后才消失02華法林香豆素類抗凝劑的用法肝素：50~100mg/dVD14d為1療程低分子肝素：5000u，40~60U/Kg,皮下注射或靜點(diǎn),3~12月華法林：2.5~3mg/d12低分子肝素治療增殖性腎炎41例增殖性腎炎:腎病綜合征27例,急進(jìn)性腎炎綜合征5例,慢性腎炎綜合征9例,均為激素治療不敏感的患者有中等度以上系膜細(xì)胞增殖及不同程度硬化,并有新月體形成、粘連、微血栓及纖維蛋白相關(guān)抗原(FRA)沉積等腎小球內(nèi)凝血表現(xiàn)病理診斷包括局灶節(jié)段腎小球硬化(9例)、新月體腎炎(4例)、膜增殖性腎炎(6例)、IgA腎病(11例)和狼瘡性腎炎(11例)低分子肝素治療增殖性腎炎表1尿蛋白和肌酐清除率變化(x±sx)組別例數(shù)尿蛋白(g/24h)肌酐清除率(ml/min)對照組0周205.81±0.6959.50±4.434周204.60±0.71**62.43±4.738周143.98±1.10**58.57±6.5312周74.53±1.49*57.00±7.93觀察組0周216.22±0.8950.10±6.194周212.77±0.59**△56.10±6.108周113.10±0.68**57.20±8.53△12周72.37±0.84*△58.34±11.13△注:配對檢驗(yàn)治療前后比較,*P<0.05,**P<0.01;兩組治療前后差值比較,△P<0.05Rostoker等用低分子量肝素針對有高凝狀態(tài)的66例成人腎病綜合征患者進(jìn)行了治療,有效防治血栓栓塞并發(fā)癥,但未報(bào)道尿蛋白和腎功能變化01守田吉孝等用低分子量肝素治療10例增殖性腎炎并伴有不同程度硬化的患者進(jìn)行自身對照觀察,4周后尿蛋白由2.4±1.9g/24h降至1.8±1.4g/24h,但也未發(fā)現(xiàn)腎功能有改善02低分子肝素治療增殖性腎炎血小板解聚藥的作用機(jī)理腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶cAMPATP5`AMP膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2環(huán)氧化酶誘導(dǎo)血小板聚集及血管收縮阿司匹林(-)噻氯匹定激活西洛他唑抑制氯吡格雷雙嘧達(dá)莫抑制TXA2合成酶Ca++Ca++Ca++藏顆粒Ca++釋放反應(yīng)(ADP,5-HT)二次聚集GPIIb/IIIa受體單抗不同血小板解聚藥的比較氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林西洛他唑作用機(jī)理抑制血小板與氯吡格雷抑制環(huán)氧抑制磷酸二

ADP受體,同相似化酶酯酶,抑制時(shí)抑制花生ADP,膠原四烯酸,膠原,腎上腺素凝血酶等引起花生四烯酸生物利用度口服易吸收24h~48h抗酸藥\保護(hù)雙分隔模型2h達(dá)高峰才發(fā)揮作用劑及食物影響t1/2a:2h;b18h

PH,影響其吸收藥效為噻氯匹定弱對非TXA2依為阿司匹6倍以上賴的血小板聚林的7.2~7.8集無效倍安全性胃腸道發(fā)生副作用多重胃腸道反應(yīng)多頭暈\頭痛4.19%率低于阿司TTP胃出血2.66%消化道1.55%匹林且輕中粒減少心悸1.19%罕見中粒(2.4%)血小板減少阿司匹林40~100mg/d01雙嘧達(dá)莫150~300mg/d02氯吡格雷25~50mg/d03西洛他唑50~100mg/d04纖溶藥物的應(yīng)用01尿激酶02尿激酶(UK)系促纖溶藥物改善腎病綜合征時(shí)高凝狀態(tài)和減輕腎病綜合征的癥狀,對降低腎病綜合征時(shí)并發(fā)血栓的危險(xiǎn)性具有一定的意義國外研究發(fā)現(xiàn)它對IgAN具有降蛋白尿、改善腎功能作用重復(fù)活檢病例:FRA減少

促纖溶藥物有可能可通過清除沉積的纖維蛋白，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，阻抑腎小球內(nèi)凝血向炎癥轉(zhuǎn)化而延緩IgAN的進(jìn)展01尿激酶02010275例Lee分級≥III級的IgA腎?。↖gAN）隨機(jī)分單用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（A