頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 PDL1 表達(dá)臨床病理檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)（2024版）

專家共識(shí)(2024版)【摘要】程序性死亡配體1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)表達(dá)水常見的惡性腫瘤，占所有頭頸部癌的90%以上[1-2],腫瘤起源于口腔、鼻咽、NSCC患者中位總生存時(shí)間僅為10~13個(gè)月[1]。免疫治療的興起可顯著改善復(fù)準(zhǔn)2個(gè)抗程序性死亡受體1(programmeddeath-1,PD-1)藥物(帕博利珠單eddeath-ligand1,PD-L1)表達(dá)綜合陽性評(píng)分(combinedCPS)≥1的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC患者的一線治療[6]。2以下為共識(shí)要點(diǎn)推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]:(1)強(qiáng)推薦：基于高或中級(jí)別證據(jù)，抑制劑(納武利尤單抗)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)治療(西妥昔單抗、甲氨蝶呤或多西他賽),6.0%,高于對(duì)照組的16.6%,風(fēng)險(xiǎn)比為0.70(P=0.01)[10]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，鉑類及5-氟尿嘧啶),結(jié)果顯示，在CPS≥20及CPS≥1的HNSCC患者中，帕7和0.0086);而帕博利珠單抗聯(lián)合化療組，總?cè)巳嚎偵娅@益[12]。進(jìn)一步明顯獲益[13-14]?；谝陨辖Y(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)PD-L1表達(dá)檢測(cè)作為伴隨推薦)。療前檢測(cè)PD-L1表達(dá)(推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦)。帕博利珠單抗對(duì)應(yīng)的PD-L1抗體克隆號(hào)為22C3,納武利尤單抗對(duì)應(yīng)的PDAutoStainerLink48[1]。akoAutoStainerLink48檢測(cè)平臺(tái)(推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦)。pathiou等[15]研究結(jié)果顯示，蠟塊保存20~24個(gè)月后，CPS和TPS與初始評(píng)分結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.36和0.78);蠟塊保存25~36個(gè)月后，與蠟塊保存37~48個(gè)月后，CPS平均降低18.44(P<0.0001),TPS平均降低12.9或2~8℃條件下>4個(gè)月)存儲(chǔ)的白片[9,16]。內(nèi)的石蠟包埋組織進(jìn)行檢測(cè)，已切好的白片需在2個(gè)月內(nèi)(室溫保存)或4個(gè)月內(nèi)(2~8℃保存)完成檢測(cè)(推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦)。理的標(biāo)本不適合用于PD-L1表達(dá)檢測(cè)(推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦)。腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞(淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞)的PD-L1表達(dá)水平，評(píng)分公式如下[12]:L1表達(dá)CPS評(píng)分病例如圖1所示。細(xì)胞及巨噬細(xì)胞)的PD-L1表達(dá)水平，腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞的范圍界定采用20區(qū)(推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦)。TPS判讀僅針對(duì)腫瘤細(xì)胞，為明確的全部或部分細(xì)胞膜染色(任何強(qiáng)度)的陽性腫瘤細(xì)胞占所有活性浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞的百分比[10],評(píng)分公式如下：共識(shí)意見9:TPS判讀僅評(píng)估浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)情況，結(jié)果以百分?jǐn)?shù)表示(推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦)。Downes等[18]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過PD-L1表達(dá)判讀培訓(xùn)的病理醫(yī)師在評(píng)估HNSCC病例CPS和TPS時(shí)具有優(yōu)良的一致性，認(rèn)為可以提高不同病理醫(yī)師評(píng)分一致性的措施包括以下3點(diǎn)：(1)制定統(tǒng)一的評(píng)分和報(bào)告系統(tǒng)；(2)明確判讀準(zhǔn)則的正式培訓(xùn)；(3)對(duì)于具有挑戰(zhàn)性的或處于閾值附近的病例，多位病理醫(yī)師共同討論得出一致的結(jié)果。Nuti等[19]同樣發(fā)現(xiàn)經(jīng)過培訓(xùn)的病理醫(yī)師評(píng)估HNSCC中PD-L1表達(dá)時(shí)，以CPS≥1為閾值時(shí)一致率為94.1%;以CPS≥20為閾值時(shí)一致率為86.5%。共識(shí)意見10:CPS和TPS判讀人員須參加相關(guān)培訓(xùn)，獲得判讀資質(zhì)證書或科室判讀授權(quán)后方可進(jìn)行結(jié)果判讀。對(duì)于處于閾值附近的病例，建議3位及以上的醫(yī)師共同參與讀片確定最終結(jié)果(推薦級(jí)別：推薦)。KEYNOTE-048臨床試驗(yàn)中，共納入了882例HNSCC病例，其中128例(14.5%)CPS<1;373例(42.3%)1≤CPS<20;381例(43.2%)CPS≥20[12]。Cerbelli等[20]研究發(fā)現(xiàn)，11.7%的HNSCC病例CPS<1;48.8%病例1≤CPS<20,39.5%病例CPS≥20,但其納入的總病例數(shù)偏少，僅為43例。國(guó)內(nèi)多中心EXCEED研究納入402例HNSCC病例，其中65例(16.2%)CPS<1;169例(42.0%)1≤CPS<20;168例(41.8%)CPS≥20[21]。以上國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)顯示，各研究隊(duì)列中H免選擇含有壞死組織、擠壓細(xì)胞及固定不佳的評(píng)分一致性為36%;使用CPS評(píng)分時(shí)，同一個(gè)病例中6個(gè)不同位置的粗針穿刺H活檢標(biāo)本和手術(shù)標(biāo)本CPS一致性，發(fā)現(xiàn)23對(duì)樣本中，分別有4例活檢標(biāo)本和6例手術(shù)標(biāo)本CPS≥20,分別有14例活檢標(biāo)本和12例手術(shù)標(biāo)本CPS為1~19,活檢組織行PD-L1表達(dá)檢測(cè)(推薦級(jí)別：推薦)。C的陽性病例數(shù)比例分別為27.3%(9/33)和36.4%(12/33),CPS一致率為66.KEYNOTE-048前瞻性臨床試驗(yàn)中-L1表達(dá)檢測(cè)[12]。但研究發(fā)現(xiàn)HNSCC原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶樣本PD-L1表51%的原發(fā)灶樣本CPS≥20,43%的轉(zhuǎn)移灶樣本CPS≥20,總體而言，27對(duì)(33%)為0.446)[25]。Ambrosini-Spaltro等[26]發(fā)現(xiàn)23.3%的HNSCC病例原發(fā)樣本中CPS稍高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶(47.2比42.2),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.deRuiter等[28]研究發(fā)現(xiàn)，147例HNSCC中，以CPS≥1為閾號(hào)為22C3的陽性病例數(shù)為67例，克隆號(hào)為SP相關(guān)系數(shù)為0.22;以CPS≥20為閾值時(shí)，22兩者相關(guān)系數(shù)為0.26;以TPS≥1%為閾值時(shí)，22C3陽性為40例，SP263陽性為71例，兩者相關(guān)系數(shù)為0.43;以TPS≥50%為閾值時(shí)，22C3陽性為1例，SP263種不同克隆號(hào)抗體(22C3、28-8、SP263、SP142、E1L3N)表達(dá)情況，75例病為10例，E1L3N為41例，結(jié)果同樣顯示一致性較差[29]。但另兩項(xiàng)樣本量較小的研究(樣本量分別為43例和40例)均顯示22C3和SP263一致性良好[20,選對(duì)照[9,17]。陰性對(duì)照試劑片陰性對(duì)照試劑片內(nèi)部陽性對(duì)照組織待檢組織內(nèi)部陰性對(duì)照組織內(nèi)部陽性對(duì)照組織、內(nèi)部陰性對(duì)照組織和待檢組織一同檢測(cè)，待檢組織同時(shí)另切一張切片進(jìn)行陰性對(duì)照試劑染色共識(shí)意見16:進(jìn)行PD-L1免疫組織化學(xué)染色時(shí)，需在切片上同時(shí)設(shè)置內(nèi)部陽性對(duì)照組織和內(nèi)部陰性對(duì)照組織，與待檢組織一同染色，待檢組織需另切一張切片進(jìn)行陰性對(duì)照試劑染色(強(qiáng)推薦)。用于PD-L1免疫組織化學(xué)染色的組織需嚴(yán)格符合固定時(shí)間，保證切片質(zhì)量上佳。染色完成后，按順序評(píng)估陽性對(duì)照組織、陰性對(duì)照組織、陰性對(duì)照試劑染色、扁桃體組織(可選)和待檢組織的染色情況，出現(xiàn)任何非特異或異常染色時(shí)，應(yīng)重新進(jìn)行PD-L1免疫組織化學(xué)染色后再進(jìn)行判讀。為了保證PD-L1免疫組織化學(xué)染色的穩(wěn)定和準(zhǔn)確，應(yīng)定期開展室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控。共識(shí)意見17:嚴(yán)格按順序評(píng)估內(nèi)部陽性對(duì)照組織、內(nèi)部陰性對(duì)照組織、陰性對(duì)照試劑染色和待檢組織的染色情況，任何對(duì)照組織或待檢組織出現(xiàn)非預(yù)期結(jié)果時(shí)，需重新設(shè)置完整的對(duì)照完成一次新的染色后再行評(píng)估(推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦)。共識(shí)意見18:因樣品固定不佳、切片上組織卷曲、刀痕及白片保存不當(dāng)?shù)炔畹揭话?Kappa值為0.43和0.64)。因此，使用LDT需要嚴(yán)格的方法驗(yàn)證及HNSCC中PD-L1表達(dá)是臨床篩選可能從免疫治療獲益的患者的關(guān)鍵指標(biāo)，制定了本專家共識(shí)，旨在解決PD-L1表達(dá)臨床病理檢測(cè)中常見問題、規(guī)范檢測(cè)流程和結(jié)果判讀。本專家共識(shí)供臨床病理科、有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)等開展PD-L1表1頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中PD-L1表達(dá)檢測(cè)報(bào)告模板基本信息檢測(cè)試劑(克隆號(hào)):檢測(cè)平臺(tái)：質(zhì)量控制腫瘤細(xì)胞數(shù)量是否足夠：是[]/否[]內(nèi)部陽性對(duì)照組織染色結(jié)果：成功[]/失敗[]內(nèi)部陰性對(duì)照組織染色結(jié)果：成功[]/失敗[]陰性對(duì)照試劑染色結(jié)果：成功[]/失敗[]正常扁桃體染色結(jié)果：成功[]/失敗[]綜合陽性評(píng)分原發(fā)灶：復(fù)發(fā)灶：轉(zhuǎn)移灶：腫瘤比例評(píng)分原發(fā)灶：復(fù)發(fā)灶：轉(zhuǎn)移灶：[1]CohenE,BellofCancerconsensusstatementonimmunotherapyforferCancer,2019,7(1):184.DOI:10.1186/s40425-019-0662-5.tionclassificationofheadandnecktumours[M].Lyon:I[3]JohnsonDE,BurtnessB,LeemansCR,etal.Heacellcarcinoma[J].Nas41572-020-00224-3.cerJClin,2017,67(1):7-30.DOI:10.3322/caac.21387.[5]DasteA,LarroquetteM,GibsonImmunotherapy,2024,16(3):187-197.DOI:10.2217/imt-2023-0174.mmunotherapyresponseinheadandneckcancer[J]020,84:101977.DOI:10.1016/j.ctrv.2020.101977.[7]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)頭頸外科組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)頭頸外科學(xué)組.頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識(shí)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2023,58(11):1061-1076.DOI:10.3760/cl15330-20230612-00272.[8]KaurA,KuchtaK,Waytumorsandsynchronouslymphnodemetastasesinrese23,147(4):442-450.DOI:10.5858/arpa.2021[9]薛麗燕，李印，黃鏡，等.中國(guó)食管癌PD-L1蛋白表達(dá)檢測(cè)臨床病理專家共識(shí)[J].中華腫瘤雜志，2023,45(4):291-297.DOI:10.3760/11215currentsquamous-cellcarcinomaoftheheadandneck[J].NEnglJMed,2016,375(19):1856-1867.DOI:10.1056/NEJMoa1602252.[11]CohenE,SoulièresD,LeTourneauC,etmethotrexate,docetaxel,orcetuximabforrecurrentormetastatichead-and-necksquamouscellpen-label,phase3study[J].Lancet,2019,393(10167):156-167.DOI:[12]BurtnessB,HarringtonKJ,GreilR,etrwithchemotherapyversuscetuximabwithchemotherapyforrecurrent048):arandomised,open-label,phase(10212):1915-1928.DOI:10.1016/S0140-6736(19)32591-7.[13]BurtnessB,Rischinthchemotherapyforrecurrentnd-1combinedpositives332.DOI:10.1200/JC0.21.02198.ediatecombinedpositivescoreswithoutcomouscellcarcinoma:secondaryanalysisofKeynote02022,8(8):1216-1218.DOI:10.1001/jamaoncol.2022.1846.[15]KarpathiouG,VincentM,DuinheadandneckcancertissuespecimensdecreaseswiolResPract,2022,237:154042.DOI:10.1016/j.prp.2022.154042.(2):121-129.DOI:10.3760/112151-20230922-00203.學(xué)雜志，2021,50(7):710-718.DOI:10.3760/l12151-20210228-0[18]DownesMR,SlodkowskaE,KatabiN,etal.Inter-andintraobservuamouscellcarcinoma,urothelialcarcinomaandbreastcarcinoma[J].Histopathology,2020,76(2):191-200.DOI:10.1111/his.13946.[19]NutiS,ZhangY,ZerroukiN,etaobserverreproducibilityamongpathologistsassessingPD-Lssmultipleindications[J].Histopathology,2022,81(6)I:10.1111/his.14775.[20]CerbelliB,GirolamiI,EccherA,etal.Evaluatingprogrammeddeath-ligand1(PD-L1cordancebetweenthe22C3PharmDxassectionsfromamulticentrestudy[J].His7-406.DOI:10.1111/his.14562.[21]LuH,KuangD,ZhouP,etal.PDdy):amulticentreretrospecti2023-209059[pii].DOI:10.1136/jcp-2023-209059.[22]RasmussenJH,LelkaitisG,HakanssonK,etal.Intratumorhe[J].BrJCancer,2019,120(10):1003-1006.DOI:10.1038/s41416-019[23]HirshorenN,Al-KharoufI,WeinbergerJM,etal.SpatialintrumoralheterogeneityexpressionofPD-L1antigeninheadandnecksquamouscellcarcinoma[J].Oncology,2021,99(7):4entofPD-L1expression2021,119:105368.DOI:10.1016/j.oraloncology.2021.105368.程序性死亡配體1表達(dá)對(duì)比分析[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2022,57(11):1113-1118.DOI:10.3760/112144-20220730-00424.[26]Ambrosini-Spaltroioninheadandneckcarcinomabycombinedpositonamongpreoperativebiopsy,tumorresection,sis[J].VirchowsArch,2022,481(1):93-99.DOI:10.1007/s00428-022harmDxcombinedpositivescoreantDifference?[J].ApplImmunohistochem0-554.DOI:10.1097/PAI.0000000000001140.[28]deRuiterEJ,MulderFJ,KoomenBM,etal.ComparisonofthreePD-L1immunohistochemicalassanoma(HNSCC)[J].ModPathol,2021,34(6):1125-1132.DOI:10.1[