腫瘤內科治療進展

腫瘤內科與綜合治療進展

內容簡介一.腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀

1.腫瘤的發(fā)病情況

2.內科治療發(fā)展情況

3.內科治療水平及進展狀況

二.內科與綜合治療的原則和策略

1.綜合治療

2.細胞增殖動力學：分四小部分

3.劑量強度

4.根治性化療

5.克服耐藥

三.展望腫瘤的發(fā)病情況：01癌癥發(fā)病率逐年增加，近10年來更明顯02WHO1998年估計：03新發(fā)病例1000萬/年04死于癌癥600-700萬/年05預計2020年新發(fā)病例1470萬/年06我國（90年代初）新發(fā)病例160萬/年，07現有患者300萬，死于癌癥130萬/年08腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀1946年Gilman和Philips發(fā)表氮芥治療01淋巴瘤為開端021948年MTX（抗葉酸藥）治療白血病有效031950年MTX成為治療絨癌有效藥物041956年放線菌素D（ACTD）治療腎母細胞瘤、05絨癌有效061957年合成CTX、5-Fu07腫瘤內科治療發(fā)展情況腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀011967年分離出ADM021971年DDP臨床應用，03第2、3代鉑類已上市0420世紀80年代后期NVB、PTX（紫杉醇）05用于臨床0620世紀80年代后期開發(fā)出5-HT3和G-CSF，07使化療的最大障礙—骨髓抑制及嚴重嘔吐08取得突破性進展，對推動腫瘤內科治療09起到重要的作用腫瘤內科治療發(fā)展情況腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀

腫瘤治療的發(fā)展治愈率時間外科治療放射治療內科治療

1894乳腺根治術發(fā)現X線

20%1920抗生素250KV移植性動物腫瘤

1946支持治療氮芥治療淋巴瘤

1955根治手術治愈絨癌

33%1957微小轉移灶60Co機

1961直線加速器治愈白血病及晚期霍奇金病

36%1970切除轉移瘤放射增敏輔助化療免疫治療細胞雜交技術粒子治療多藥耐藥

腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀

腫瘤治療的發(fā)展治愈率時間外科治療放射治療內科治療

41%1980保守手術快中子治療生物治療整形手術應用CT設計單克隆抗體劑量強度

AMBT49%1985與其他治療熱療初次化療方法結合解決耐藥三維放療生化治療針對靶系統(tǒng)反義核苷酸制劑

1990檢測轉移監(jiān)測治療反應測定殘存腫瘤腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀

美國兒童腫瘤36年間5年生存率的提高

1960年1996年所有部位28%70%

骨關節(jié)20%64%

神經母細胞瘤25%61%

腦和其他神經系統(tǒng)35%60%

腎母細胞瘤33%92%Hodgkin病52%92%

急性淋巴細胞白血病4%78%

急性粒細胞白血病3%28%

非Hodgkin淋巴瘤18%69%內科治療取得根治性療效的腫瘤（治愈率>30%）1淋巴瘤、睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉細胞腫瘤、某些兒童2腫瘤、急性白血病3術后應用一定程度提高治愈率的腫瘤：乳腺癌、4大腸癌、卵巢癌、軟組織肉瘤5可以明顯延長生存期（治愈率<30%）的晚期腫瘤：6SCLC、NSCLC、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌7有一定療效但未證明能延長生存期的腫瘤：腎癌、8黑色素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌9內科治療的水平腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀

腫瘤內科治療的水平1.

可以根治的腫瘤（治愈率＞30%）滋養(yǎng)葉細胞腫瘤睪丸腫瘤Burkitt淋巴瘤大細胞淋巴瘤霍奇金病兒童急性白血病橫紋肌肉瘤神經母細胞瘤腎母細胞瘤2.

可延長生存時間（治愈率＜30%)

急性粒細胞白血病成人急性淋巴細胞白血病小細胞肺癌胃癌骨肉瘤3.

姑息療效乳腺癌膀胱癌前列腺癌子宮內膜癌腎癌黑色素瘤頭頸部癌多發(fā)性骨髓瘤慢性粒細胞白血病慢性淋巴細胞白血病腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀

腫瘤內科治療的水平

4.

綜合治療可提高療效（1）術后放化療乳腺癌睪丸腫瘤大腸癌軟組織腫瘤（2）先化療后手術骨肉瘤（各期）乳腺癌（Ⅲ期）肺癌（ⅢA期）卵巢癌（3）不能手術的病人先化療后手術小細胞肺癌睪丸腫瘤卵巢癌（4）放化療同時進行（尤文瘤模式）尤文瘤肺癌（5）化療與BRM結合

NHL胃癌子宮頸癌肺癌大腸癌絨癌（輕中度）：單用MTX或聯合ACTD治愈率90%；1嚴重病例：>60%2兒童急淋；CR95%，治愈率50%3播散性HD：MOPP方案CR60-80%，治愈率40-450%；MOPP/ABVD交替使用無病生存率75%5NHL：CHOP方案無病生存率30-40%；M-BACOP6等方案，無病生存率50-60%7Burkitt淋巴瘤：Ⅰ、Ⅱ期單用CTX即可治愈8急粒；DNR+Ara-C方案CR50%9多種腫瘤化療療效進展狀況腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀01多種腫瘤化療療效進展狀況02睪丸癌：VBP方案CR50-70%03腎母細胞瘤：局部手術和/或放療+ACTD治愈率80%04卵巢癌：ADM+DDP方案CR40%05成骨肉瘤：術后HD-MTX+ADM+DDP無病生存率0650-70%07小細胞肺癌（局限期）：CR40-60%08乳腺癌（絕經前、根治術后）：CMF輔助化療20年09總生存率47%，單純手術24%；Ⅱ、Ⅲ期術后輔助10化療（FAC方案）10年總生存率54%，單純手術33%腫瘤內科治療的發(fā)展和現狀標題01內科與綜合治療原則和策略（一）綜合治療02綜合治療定義04綜合治療模式03綜合治療原則綜合治療定義根據病人身體狀況，腫瘤病理分類侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢有計劃、合理應用現有治療手段以期較大幅度提高治愈率，改善病人生活質量它重視病人身體和疾病兩方面不排斥任何有效方法01.目的要明確，安排順序要符合腫瘤細胞生物學規(guī)律02.安排要合理綜合治療原則目的要明確，安排順序要符合腫瘤細胞生物學規(guī)律腫瘤治療失敗的主要原因可有三方面：局部治療不徹底或不成功治療后局部復發(fā)遠處播散機體免疫功能低下，為復發(fā)創(chuàng)造條件綜合治療原則01特別是免疫、骨髓功能并將治療過程歸納為：02第一階段盡可能除去腫瘤；03第二階段使病人體力各方面得到恢復，04尤其是免疫和骨髓功能，05以后視情況再進行強化治療,06治療后還需不斷提高病人免疫力病人的機體狀況處理病人應首先明確以下三點要抓住主要威脅或首先需解決的問題局限而播散趨向較小的腫瘤：如NSCLC—手術、放療播散趨向較大的腫瘤：小細胞肺癌—化療、手術、放療010302(2)、局限與播散01手術、放射、化療、生物治療均有一定副作用02衡量增加一種治療給病人帶來的得失03根治性治療—應盡可能保留器官(3)、治療的益處和負擔要根據腫瘤類型、期別、生物學行為制定合理、有計劃的綜合治療方案NSCLC局部控制相對是主要問題，SCLC多數診斷時即為播散性，化療為首選2、安排要合理具體病人的預期壽命01病人對治療的耐受性02期望的生存質量03病人的愿望04各種腫瘤的異質性05根據以上內容科學設計綜合治療方案06個體化治療原則病人生存質量是否因治療而改善病人預期壽命是否因治療而延長病人生活依賴性是否因治療而改變綜合治療實施應使病人生命得到延長、生存質量提高生存率與生存質量并重原則綜合治療的模式放療與化療聯合

理由：

相互補充，放療用于局部處理，化療用于全身某些藥物可增加放療敏感性，如5FU、DDP、HU

放療可減少腫瘤細胞數量，降低耐藥性化療敏感腫瘤，如惡性淋巴瘤，常在原巨大腫塊部位復發(fā)，放療可增加細胞毒作用01先放療后化療：部分乳腺癌02先化療后放療：惡性淋巴瘤、小細胞肺癌03放化療同時：尤文肉瘤、非小細胞肺癌、頭頸腫瘤04交替進行：頭頸部腫瘤方式減少局部復發(fā)機會—術后放療010102030405縮小手術范圍，增加手術切除機會—術前放療，如頭頸腫瘤降低遠處轉移—術后化療提高晚期腫瘤的切除機會—術前化療02030405理由：手術、放療、化療聯合術后放、化療：乳腺癌、睪丸腫瘤、軟組織肉瘤術前化療：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（Ⅲ期）、肺癌（ⅢA期）、小細胞肺癌術前放療：肺鱗癌伴肺不張、肺門縱隔淋巴結腫大壓迫支氣管，放療使支氣管通暢再手術,直腸癌等術中放療：胰腺癌等消化道腫瘤方式：加強細胞分子生物學預測和預后因素研究01采用循證醫(yī)學研究，臨床隨機對照研究方法為基本有效證據方法02療效統(tǒng)計學分析強調多中心合作、樣本量、中位生存期分析等指標，并引入了病理學緩解的概念03各學科自身研究的深化為綜合治療增加了更多選擇，手術、化療、放療04癌癥多學科綜合治療研究趨向（二）細胞增殖動力學

現已知細胞群中經常只有部分細胞處于增殖周期增殖周期又分為G1、S、G2、M期

S期—對干擾核酸合成的藥物較敏感

M期—對長春堿類、鬼臼類敏感烷化劑、抗腫瘤抗生素、金屬藥對整個周期中細胞均有殺傷作用，此類藥物稱為周期非特異性藥物（CCNSC）只作用于某一時期(如S、M期)的藥物稱為周期特異性藥物（CCSC）

G0期對各類藥物均不敏感，是復發(fā)根源、化療難題01兩類藥物特性比較02CCNSC對癌細胞的作用較強而快，迅速殺死癌細胞03CCSC作用較弱而慢，需一定時間才發(fā)揮殺傷作用04CCNSC劑量反應曲線接近直線，殺傷力隨劑量增加05而增加，劑量增加一倍，殺傷癌細胞的能力可增加06數倍或數十倍07CCSC劑量反應曲線是一條漸進線，小劑量時類似于08直線，達一定劑量后不再上升，出現平坡09CCNSC宜一次推注，CCSC則宜慢滴、肌注或口服（二）細胞增殖動力學細胞增殖動力學對化療具有重要指導意義數量概念：機體腫瘤細胞數少時，化療效果最好，化療效果與細胞數成反比，一定劑量藥物殺死一定比例腫瘤細胞。治療開始時一個病人的瘤細胞數可有1010-1012（約10-1000g），能使細胞數減少2-3個對數級，就可達CR，CR時殘存瘤細胞數仍可達109-1010（1-10g）。誘導階段達CR，只是根治的第一步，繼續(xù)強化治療，使殘存細胞數降低到106以下、機體免疫可消滅數量十分必要（二）細胞增殖動力學主張應包括幾個細胞增殖周期增殖周期短或較短的腫瘤，如絨癌、急淋、Burkitt、SCLC、淋巴瘤、睪丸腫瘤，一般6-8周內給藥每個化療周期長短設計01療效明顯增強周期時間短，腫瘤化療大量殺傷腫瘤，正常細胞毒性不大，可達完全緩解、甚至治愈增殖周期與正常細胞相近，治療很難避免毒性，療效也較差3-4次較合理，一個增殖周期內反復給藥2-3次，02（二）細胞增殖動力學聯合化療應遵循以下原則：選單藥應用有效的藥物應包括兩類以上作用機制不同的藥物，常用CCNSC和CCSC配合盡量選毒性不相重復的藥物，提高正常細胞耐受性藥物數量多主張3-4個最好，太多并不提高療效序貫用藥較合理CCNSC使G0期細胞進入增殖周期，有利CCSC發(fā)揮作用，CCSC殺滅敏感時相細胞的同時，阻止細胞從某一時相進入下一時相，導致細胞暫時性蓄積，如VCR阻滯細胞于M期（二）細胞增殖動力學打破過去輔助化療或鞏固治療需間斷給藥2年的規(guī)范，6周期足夠殺滅敏感腫瘤細胞，不敏感的再多周期亦無用乳腺癌（腋窩LN1-3+）：術后CMF6療程同12療程CCNSC瞬時濃度十分重要，迅速與細胞DNA結合起作用；CCSC多數則一定時間更重要，以抑制、阻斷DNA合成腎母細胞瘤：手術、放療后給6周期，療效同12周期HD：MOPP或MOPP/ABVD交替6-8周期足夠給藥途徑與治療時限（二）細胞增殖動力學（三.）劑量強度（doseintensity，DI）01劑量強度：指一定時間內抗腫瘤藥物的劑量，定義為每02周藥物按體表面積每平方米的劑量（mg/m2/w），而不03計較給藥途徑04是由于發(fā)現某些腫瘤療效與化療在單位時間內的劑量相05關得出的，基礎是劑量-反應曲線為線性關系：劑量愈高06療效愈大。只見于多數化療敏感腫瘤：淋巴瘤、睪丸腫