腫瘤免疫治療新進(jìn)展

腫瘤免疫治療新進(jìn)展從2011年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎?wù)f起——TheU.S.NationalInstitutesofHealth.DCVaccine［EB/OL].［2012-09-18].http;//clinicaltrials．2011年10月3日美國洛克菲勒大學(xué)教授RalphM.Steinman因“發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用”獎得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。免疫治療成為繼手術(shù)、放療和化療后又一種重要的抗腫瘤治療手段。美國《科學(xué)》雜志將“腫瘤免疫療法”作為2013年六大科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注的領(lǐng)域之一目前樹突狀細(xì)胞疫苗治療已經(jīng)廣泛進(jìn)入臨床應(yīng)用，治療乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、前列腺癌、腎癌和惡性黑色素瘤等的臨床研究超過200項。腫瘤免疫治療領(lǐng)域發(fā)展的不同階段及重要里程碑近幾年腫瘤免疫治療的大幅進(jìn)展主要得益于

對腫瘤生物學(xué)及免疫學(xué)原則的理解腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的原因：腫瘤細(xì)胞通過抗原修飾降低免疫原性MHC-Ⅰ分子和抗原加工處理關(guān)鍵分子表達(dá)下調(diào)或異常，造成T細(xì)胞對腫瘤識別能力降低腫瘤細(xì)胞B7家族共刺激分子表達(dá)降低，使T細(xì)胞識別耐受腫瘤細(xì)胞高表達(dá)抑制性因子腫瘤細(xì)胞高表達(dá)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞失能死亡的配體分子（如：PD-1）；上調(diào)抑制性受體（如：CTLA-4）腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓系抑制性細(xì)胞（MDSC），利用過表達(dá)免疫抑制因子和分子，削弱T細(xì)胞的功能或致其凋亡各種腫瘤免疫治療均圍繞著如何解決腫瘤對免疫的抑制及逃脫T細(xì)胞免疫監(jiān)視而展開消除腫瘤細(xì)胞逃逸是腫瘤免疫治療的框架策略腫瘤逃逸促進(jìn)細(xì)胞免疫功能強(qiáng)化T細(xì)胞識別能力消除腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞抑制性因素細(xì)胞因子的免疫治療進(jìn)展（非特異性免疫治療）PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤術(shù)后輔助治療

Ⅲ期臨床EORTC18991接受全淋巴結(jié)切除術(shù)后的Ⅲ期黑色素瘤患者（n=1256）觀察組(n=629)1:1隨機(jī)療程5年（若治療期間患者可保持ECOGPS評分0-1）主要研究終點：RFS（無復(fù)發(fā)生存期）次要研究終點：DMFS（無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存期）、OS（總生存期）、HRQOL（健康相關(guān)生活質(zhì)量）開放性、多中心、隨機(jī)對照研究PEG-IFN-α-2b組（n=627）誘導(dǎo)期：皮下注射6μg/kg/wk，8周

；維持期：3μg/kg/wk長期隨訪結(jié)果（中位隨訪時間7.6年）——RFS長期隨訪結(jié)果（中位隨訪時間7.6年）——亞組分析

黑色素瘤Ⅲ-N1期患者PEG-IFN-α-2b輔助治療帶來的獲益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明顯，中位RFS：6.4vs.3.7長期隨訪結(jié)果（中位隨訪時間7.6年）——亞組分析

Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者亞組分析顯示：Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長，具有最大獲益。長期隨訪結(jié)果（中位隨訪時間7.6年）——亞組分析

Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者亞組分析顯示：Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長，具有最大獲益?；贓ORTC18991隨訪3.8年的數(shù)據(jù)結(jié)果，F(xiàn)DA已于2011年3月29日批準(zhǔn)PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤手切除后的輔助治療。腫瘤抗體治療的進(jìn)展近20多年來單克隆抗體已在腫瘤治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用早期獲得批準(zhǔn)用于臨床的抗腫瘤單克隆抗體T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的抗體治療

——解除T細(xì)胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視

以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，細(xì)胞程序性死亡配體1）等為靶點，阻斷抑制性信號通路，以解除T細(xì)胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視。CTLA-4是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。PD-1和配體分子B7-H1結(jié)合可以在體外導(dǎo)致T細(xì)胞死亡、抑制增殖和分泌某些細(xì)胞因子，B7-H1在T細(xì)胞活化的過程中作為負(fù)性共刺激分子存在，誘導(dǎo)CTL凋亡是其介導(dǎo)腫瘤逃逸的主要機(jī)制。增加T細(xì)胞應(yīng)答的已知多種靶點Ipilimumab（CTLA-4抗體）治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者的Ⅲ期臨床試驗隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗，納入的受試者來北美、南美、歐洲及非洲的13個國家125個中心。Ipilimumab：靜脈滴注3mg/kg;

gp100：皮下注射，2mg/kg主要研究終點：OS次要研究終點：ORR、應(yīng)答持續(xù)時間、PFS、安全性HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者

——顯著延長總生存期達(dá)10個月Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者

——Ipilimumab單藥組的客觀緩解率達(dá)10.9%療效評估：（月）中位PFSIpilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者

——安全性分析藥物治療引起的最常見不良事件是irAE(免疫相關(guān)不良事件)。研究中的irAE最常見的是皮膚和胃腸道癥狀。2-5度的irAE一般發(fā)生于誘導(dǎo)期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通過密切監(jiān)測和使用皮質(zhì)類固醇得到緩解。誘導(dǎo)期的irAE的中位緩解時間約為6周（2-4度irAE）和8周（3/4度irAE），大部分2-4度irAE可在12周內(nèi)得到緩解。Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者的Ⅲ期臨床試驗——研究總結(jié)抗CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab在晚期黑色素瘤的治療中取得了歷史性的突破，這是首個臨床研究實質(zhì)性地改善了晚期黑色素瘤患者的總生存期?；诖隧椦芯?，Ipilimumab于2011被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，同年被EMA批準(zhǔn)用于治療復(fù)治的晚期黑色素瘤患者。irAE大部分可以通過密切監(jiān)測和使用皮質(zhì)類固醇得到控制。Ipilimumab聯(lián)合DTIC（達(dá)卡巴嗪）治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期臨床試驗RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.主要研究終點：OS次要研究終點：PFS、ORR、DCR、治療緩解時間（Timetoresponse）、緩解持續(xù)時間（Durationofresponse）、安全性。Ipilimumab：10mg/kg；達(dá)卡巴嗪：850mg/m2國際性、隨機(jī)、雙盲對照Ⅲ期臨床試驗Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——顯著改善生存Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——有效持續(xù)時間更長中位緩解持續(xù)時間(Durationofresponse)（月）Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——安全性結(jié)果Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期臨床試驗——研究總結(jié)Ipilimumab和DTIC聯(lián)合方案可以顯著提高未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存期。首個研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在晚期黑色素瘤患者的有效性。免疫治療的藥物起效時間晚于傳統(tǒng)化療，并且可以持續(xù)更長時間。Ipilimumab治療出現(xiàn)的irAE主要為皮膚和胃腸道毒性反應(yīng)，雖然發(fā)生的比例較高，但大部分經(jīng)治療后是可逆的。irAE與既往報告的IpilimumabⅢ期臨床試驗一致，但肝功能指標(biāo)升高的發(fā)生率更高。Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗

（IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞癌）–聯(lián)合化療方案:175mg/m2

紫杉醇+卡鉑（AUC=6）q3weeks–Ipilimumab：誘導(dǎo)期，10mg/kgq3weeks；維持期，10mg/kgq12weeks，直至腫瘤進(jìn)展、死亡或出現(xiàn)無法耐受的毒性

。–Ipilimumab同步治療：在化療誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放的早期同時給予Ipilimumab–Ipilimumab分段治療：在化療誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放后給予Ipilimumab隨機(jī)、雙盲、國際多中心Ⅱ期臨床試驗。2個隊列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者

主要研究終點：irPFS(免疫相關(guān)的無進(jìn)展生存期)IPI：IpilimumabC：化療方案紫杉醇/卡鉑P：PlaceboLynchTJetal.JClinOncol.2012;30(17):2046-54.ReckMetal.AnnOncol.2013;24(1):75-83.Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌

——分段Ipilimumab治療較單純化療顯著改善irPFS和PFSIpilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療廣泛期小細(xì)胞癌（ED-SCLC）

——Ipilimumab分段方案較單純化療顯著提高irPFSIpilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗

——研究總結(jié)1Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑分段治療晚期NSCLC和廣泛期小細(xì)胞癌初治患者，能夠顯著提高irPFS。2聯(lián)用Ipilimumab與并未加重紫杉醇/卡鉑化療的毒性?；熣T導(dǎo)的腫瘤抗原的釋放能增強(qiáng)易普利姆瑪?shù)目鼓[瘤效應(yīng)。3研究中出現(xiàn)的irAE與先前報告的Ipilimumab研究相符。4本項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果支持Ipilimumab在肺癌患者中的進(jìn)一步研究。一項Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷/順鉑治療新診斷的ED-SCLC患者的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行。Tremelimumab（CLTA-4抗體）聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者的療效及安全性研究（PhaseⅡ）37例Ⅳ期黑色素瘤患者治療方案：每3個周期（1個周期=4周）組成一個療程一個療程的治療包含：Tremelimumab：15mg/kgiv.,每個療程一次高劑量IFN-α-2b：第1個周期，20MIU/m2iv.

5day/w;從第2個周期開始，10MIU/m2，3day/w×4周，皮下注射。治療時間：未發(fā)生疾病進(jìn)展或限制治療的毒性，最大可接受4個療程的治療Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者的應(yīng)答情況良好Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者——有前景的PFS、OS中位PFS：6.4個月中位OS：21個月TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者具有耐受性Tremelimumab治療引起的自身免疫性毒性給予皮質(zhì)類固醇可得到控制。比較常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：腹瀉/結(jié)腸炎、肝功能指標(biāo)升高、乏力、中性粒細(xì)胞減少和抑郁/焦慮Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者（PhaseⅡ）——研究總結(jié)Tremelimumab聯(lián)合高劑量干擾素治療晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件在預(yù)期中，并且可控。聯(lián)合方案的不良事件發(fā)生率并不嚴(yán)重于既往報告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)。本聯(lián)合治療的臨床療效是具有前景的，包括ORR、PFS、OS。優(yōu)于既往報告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)，也優(yōu)于Ipilimumab聯(lián)合達(dá)卡巴嗪一線治療晚期黑色素瘤的Ⅲ期臨床療效結(jié)果。需要通過一項隨機(jī)研究進(jìn)一步驗證。治療性腫瘤疫苗的研究進(jìn)展接受Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗評價的各類型腫瘤疫苗首個被FDA批準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗Sipuleucel-T（Provenge）治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的Ⅲ期臨床研究——獲得FDA批準(zhǔn)的關(guān)鍵性研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床試驗納入512例無癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者隨機(jī)2:1Sipuleucel-T組(n=341)Sipuleucel-T靜脈滴注Q2w×3安慰劑組(n=171)安慰劑靜脈滴注Q2w×3主要研究終點：OSSipuleucel-T顯著延長了轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的OSSipuleucel-T治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，疾病進(jìn)展時間不延長，但OS顯著提高4.1個月不良事件發(fā)生率（%）Sipuleucel-T的安全性良好KantoffPWetal.NEnglJMed.2010;363(5):411-22Sipuleucel-T組報告的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組的有：寒栗、發(fā)熱、頭痛、流感樣癥狀、肌痛、高血壓、多汗、腹股溝痛。Sipuleucel-T使用后一天內(nèi)最常見的不良反應(yīng)：寒栗（51.2%）、發(fā)熱（22.5%）、乏力（16.0%）、惡心（14.2%）、頭痛（10.7%）。PROSTVAC治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的Ⅱ期臨床研究PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，包括了前列腺癌特異性抗原（PSA）的一段DNA編碼序列。納入125例最小癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者隨機(jī)2:1PROSTVAC-VF組(n=82)Days1,14,28,56,84,112,140用藥初始免疫：PROSTVAC-V（2×108pfu）；隨后加強(qiáng)免疫：PROSTVAC-F（1×109pfu）GM-CSF輔助治療：接