胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展

揚(yáng)州市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinalstromaltumors，GIST）包括原先的平滑肌瘤、平滑肌母細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤，占胃腸道腫瘤0.2％，發(fā)病率約2/10萬(wàn)/年，50歲－70歲最多。光鏡難以確定其良惡性，診斷要依靠免疫組化。GIST免疫組化表型：CD117陽(yáng)性＞95%，但診斷試劑及方法對(duì)診斷有重要影響，假陽(yáng)性需要特別注意。50%的精原細(xì)胞瘤、SCLC、惡性黑色素瘤等可表現(xiàn)CD117陽(yáng)性；CD34陽(yáng)性70%；SMA陽(yáng)性25%；S100陽(yáng)性＜10%；desmin陽(yáng)性＜5%。遺傳學(xué)改變?yōu)椋保磓丟失（71%)；1p和22q丟失(50%)。甲磺酸伊馬替尼（Imatinibmesylate，STI571,Gleevec,格列衛(wèi)，CGP57148)是苯氨嘧啶的衍生物，通過(guò)與三磷酸腺苷(ATP)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于BCR-ABL融合蛋白，使之因無(wú)ATP而失去磷酸的來(lái)源．無(wú)法完成TPK底物的磷酸化，即造成信號(hào)傳導(dǎo)抑制，引起細(xì)胞生長(zhǎng)停滯及凋亡。期臨床研究表明，532例干擾素治療失敗的CML患者經(jīng)3-9月的治療，28%遺傳學(xué)緩解（Ph-）；233例加速期患者44%血液學(xué)緩解，260名急性期患者62%有效,中位生存期6-9個(gè)月。由于該藥明顯的臨床療效，F(xiàn)DA破例接受了其僅截止到Ⅱ期臨床試驗(yàn)的申報(bào)資料，并按加速審評(píng)程序在受理新藥申請(qǐng)后的2個(gè)半月內(nèi)，于2001年5月10日批準(zhǔn)上市。“Science”雜志評(píng)論其為里程碑式的發(fā)現(xiàn)，將其與人類(lèi)基因工程等并列為2001年世界lO大科技突破之一。甲磺酸伊馬替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性GIST同樣有較好效果。Blanke等給予36名無(wú)手術(shù)指征轉(zhuǎn)移性G1ST患者400-600mg/d甲磺酸伊馬替尼，其中23例以前有過(guò)化療。經(jīng)過(guò)1-3個(gè)月治療，部分緩解率為54%，另有34%的患者病情穩(wěn)定，其中3例接近部分緩解，總獲益率88%，全組只有4例疾病有進(jìn)展。2003年2月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)甲磺酸伊馬替尼用于GIST治療。甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg，每日一次，口服，療效可在用藥后一月內(nèi)出現(xiàn)。如有效可一直用到治療失敗。正常細(xì)胞包括造血細(xì)胞不表達(dá)BCR-ABL融合蛋白，故不與甲磺酸伊馬替尼結(jié)合，或結(jié)合很少，因此對(duì)正常細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)和正常祖細(xì)胞的體外集落生成沒(méi)有抑制。甲磺酸伊馬替尼副作用輕微，如發(fā)生可能有水腫、惡心、腹瀉，肌肉痙孿，頭痛、嘔吐、腫瘤內(nèi)出血，血小板減少。粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associatedlymphoidtissuelymphoma，MALT淋巴瘤）的概念最先由Isaacson和Wright于1983年提出，病變主要發(fā)生在結(jié)外粘膜免疫系統(tǒng)，易累及的組織主要是胃腸（占MALT淋巴瘤的51％），多屬低度惡性NHL。Epstein-Barrvirus(EBV)、人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1），最近研究表明胃的MALT淋巴瘤與幽門(mén)螺桿菌（HP）的感染有關(guān)。正常胃粘膜中無(wú)淋巴濾泡和淋巴組織，長(zhǎng)期的慢性刺激或炎癥潰瘍可形成MALT，在此基礎(chǔ)上形成MALT淋巴瘤。Sackmann等報(bào)告根治HP可使54%的HP陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤患者腫瘤消退，23％部分消退，只有23％的患者無(wú)效。這是細(xì)菌感染可能也是致癌因素最重要的例證。MALT淋巴瘤經(jīng)過(guò)隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，確診主要靠組織病理學(xué)，病程早期容易誤診。大部分MALT淋巴瘤較結(jié)內(nèi)淋巴瘤預(yù)后好。MALT淋巴瘤細(xì)胞具有親上皮現(xiàn)象，此類(lèi)淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)后又可回到粘膜上皮部位，從一個(gè)粘膜部位到另一處粘膜而不進(jìn)入外周淋巴組織，淋巴瘤?？蛇w移到遠(yuǎn)離原發(fā)部位的其它粘膜區(qū)。骨髓浸潤(rùn)罕見(jiàn)，但在晚期也會(huì)出現(xiàn)骨髓受累。MALT淋巴瘤的治療尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)范方案，通常對(duì)Ⅰ、Ⅱ期的患者選用手術(shù)切除加化療或局部放療。對(duì)Ⅲ、Ⅳ期患者應(yīng)用聯(lián)合化療為主，常用CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)方案。應(yīng)用抗生素（四環(huán)素、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮等）根治HP后低度惡性胃MALT淋巴瘤可完全或部分消退。最新出版的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期手冊(cè)規(guī)定：胃癌的區(qū)域淋巴結(jié)至少應(yīng)檢測(cè)15個(gè)，N1:1－6個(gè)；N2:7－15個(gè)；N3:＞15個(gè)。IV期包括M0和M1，即T4,N3,M1中任何一項(xiàng)均為IV期（Stomach.In:AmericanJointCommitteeonCancer:AJCCCancerStagingManual.6thed.NewYork,NY:Springer,2002：99-106）Regionallymphnodes(N)theperigastricnodes,foundalongthelesserandgreatercurvatures,andthenodeslocatedalongtheleftgastric,commonhepatic,splenic,andceliacarteries.Involvementofotherintra-abdominallymphnodes,suchasthehepatoduodenal,retropancreatic,mesenteric,andpara-aortic,isclassifiedasdistantmetastasis.12中國(guó)1990～1992年胃癌死亡調(diào)查分析

孫秀娣,牧人,周有尚，等.中華腫瘤雜志.2002;24(1):4-8粗死亡率25.2/10萬(wàn)(男性為32.8/10萬(wàn),女性為17.0/10萬(wàn)男：女＝1.9:1),占全部惡性腫瘤死亡的23.2%,為惡性腫瘤死亡中的第一位.中國(guó)男性為歐美國(guó)家的4.2～7.9倍,女性為3.8～8.0倍.中國(guó)城市胃癌調(diào)整死亡率為15.3/10萬(wàn),農(nóng)村為24.4/10萬(wàn)（農(nóng)村：城市＝1.6：1）在美國(guó)，已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌，幾乎沒(méi)有五年生存率：局限期癌癥(僅10%－20%)可以達(dá)到50%左右，但近端胃癌即使病灶局限，五年生存率也只有10%－15%。胃癌的化療效果不佳，有效的藥物不多，單藥化療的有效率在6％-34%之間，一般在20%左右。以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療應(yīng)用最為廣泛，緩解率優(yōu)于單藥，但并不改善患者總生存率。胃癌化療的效果意見(jiàn)不一。二十世紀(jì)八十年代前的文獻(xiàn)薈萃分析，以5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療對(duì)于根治術(shù)后的局限期胃癌在生存期方面好處不大，近年的看法有所改變。晚期胃癌化療目的是緩解癥狀，但小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示出總體療效優(yōu)于最好的支持治療。FluorouracilFAM:fluorouracil+doxorubicin+mitomycin-CFAP:fluorouracil+doxorubicin+cisplatinECF:epirubicin+cisplatin+fluorouracilELF:etoposide+fluorouracil+leucovorinPELF:cisplatin+epidoxorubicin+leucovorin+fluorouracilFAMTX:fluorouracil+doxorubicin+methotrexateFUP:fluorouracil+cisplatin胃癌:單藥一線(xiàn)化療的緩解率藥物 病例數(shù)ORR95%CI15-FU 108 23% 15-31%2順鉑 14 36% 9-39%3足葉乙甙 35 20% 6-34%4泰索帝 157 22% 20-24%5紫杉醇 82 15% 7-23%6CPT-11 54 20% 10-30%7S1 94 44% 34-54%8UFT 63 22% 12-32%9聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期胃癌的療效方案

病例RR%MST(m)FAM94129(12-65)5-9FAP23237(20-56)4-12FAMTX63732(0-58)3-11FL10120(0-48)5-6FP26138(24-45)4-11FLP10061(48-89)9-14PELF31841(15-67)8ECF23559(36-71)8-9

Adaptedfrom

SchipperandWagenerAnticancerdrugs1996withdeletionofnitrosoureasandetoposidecontainingcombi胃癌:二線(xiàn)化療的緩解率126543藥物 病例數(shù) ORR95%CI5-FU/leucovorin 17 17%0-35%順鉑 115 20%12-28%CPT-11 95 21%13-29%紫杉醇 31 26%11-41%泰索帝 74 16%8-24%123456晚期胃癌化療的現(xiàn)狀晚期胃癌化療目的是緩解癥狀，但小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示出總體療效優(yōu)于BSC聯(lián)合化療的緩解率優(yōu)于單藥，但并不改善患者總生存目前對(duì)于晚期胃癌治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案;但以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療應(yīng)用最為廣泛(FP,ECF,PELF)020301晚期胃癌化療:Newissues較強(qiáng)療效每周方案-

G-CSF支持(PELF,Italy)繼續(xù)應(yīng)用老藥:5-FU持續(xù)性靜滴(ECF).口服5-FU(UFT,Capecitabine,S-1,etc...).高劑量5-FU.腹腔內(nèi)灌注，熱化療，介入化療新藥:TexitereCPT-11Others(Oxaliplatine…)其他新藥泰素帝1希羅達(dá)IrinotecanPemetrexedDisodium(Alimta)2泰索帝單藥治療胃癌的II期臨床試驗(yàn)

以前劑量病例數(shù)ORR

研究者 化療(mg/m2)入組/可評(píng)估(95%CI)Sulkes1994 N100 37/3324%(9-39%)Einzig 1995 N100 41/3617%(8-30%)Vanhoefer1999Y 100 27/2520%(7-41%)Mavroudis1999N100+G-CSF30/3020%(6-34%)Taguchi1997Y60 57/4522%(11-37%)Bang2002 N7544/40 18%(7-33%)BangYJ,KangWK,KangYK,etal.Docetaxel75mg/m2isactiveandwelltoleratedinpatientswithmetastaticorrecurrentgastriccancer:aphaseIItrial.JpnJClinOncol.2002Jul;32(7):248-54(SeoulNationalUniversityHospital)metastaticorlocallyrecurrentgastriccancer，45enrolled,40evaluable.75mg/m2every3weeks.159cycles(medianthreecycles)wereadministered.ORRwas15.9%,SDin25.0%andPDin50.0%.

Rothetal：

泰索帝/順鉑治療晚期胃癌II期臨床試驗(yàn)泰索帝85mg/m2IVover1-2hoursonday1

(5例患者接受泰索帝100mg/m2IV)順鉑75mg/m2IVover4hoursonday1每3周重復(fù)，治療8周期ORR 27(56) CR 2(4) PR 25(52) SD(for

3cycles) 12PD 6A無(wú)B乏力程度超過(guò)基線(xiàn)，但不影響正?；顒?dòng)CKPS降低兩個(gè)級(jí)差或ECOG降低一個(gè)級(jí)差，或影響一些正?；顒?dòng)的進(jìn)行DKPS降低四個(gè)級(jí)差或以上，或ECOG降低二個(gè)級(jí)差及以上，或喪失一些活動(dòng)能力E必須臥床或致殘疲勞（虛弱無(wú)力）

WHO,2000化學(xué)名：氟嘧啶氨基甲酸酯口服后以完整的分子穿過(guò)腸粘膜而完全迅速吸收在肝臟內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化成非活性的中間產(chǎn)物脫氧氟胞苷（5-deoxy-5-fluorocytidine,5-DFCR）在肝臟和／或腫瘤的胞苷脫氨酶作用下，產(chǎn)生最后的中間產(chǎn)物脫氧氟尿苷（5-DFUR）在胸苷磷酸化酶的催化下代謝成5－FU有更高的藥物濃度，對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒作用具有較高的選擇性，最大程度地降低了5-FU對(duì)正常組織的損害。希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）推薦劑量：每日2.5g/m2，分早晚2次于飯后半小時(shí)服。連用2周，休息1周。特殊人群的劑量調(diào)整：肝功能不全：輕度至中度肝功能不全的病人無(wú)須作劑量調(diào)整。腎功能不全：尚未進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。老年人：無(wú)須作劑量調(diào)整。但65歲以上比年輕人更易對(duì)卡培他濱產(chǎn)生毒性。希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）1腹瀉2腹痛3惡心4胃炎5手足綜合征。需限制劑量的毒性希羅達(dá)：腹瀉近半數(shù)患者發(fā)生，嚴(yán)重腹瀉者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并給予補(bǔ)液治療。每日腹瀉4-6次或有夜間腹瀉者為2級(jí)腹瀉每日腹瀉7-9次或大便失禁和吸收障礙者為3級(jí)腹瀉每日腹瀉10次以上或者有肉眼血便和需靜脈補(bǔ)液者為4級(jí)腹瀉。3或4級(jí)腹瀉應(yīng)停藥，直到腹瀉停止或腹瀉次數(shù)減少到1級(jí)時(shí)再恢復(fù)使用。3級(jí)或4級(jí)腹瀉后再使用本品時(shí)應(yīng)減少用量。大便輕度變稀大便中度變稀，但不影響正?；顒?dòng)大便重度變稀，影響正?；顒?dòng)需密切關(guān)注的生理功能變化，血液動(dòng)力學(xué)衰竭無(wú)1０無(wú)暫時(shí)性（＜２天）能耐受（＞２天）不能耐受，需治療血性腹瀉2腹瀉，WHO

20001981希羅達(dá)：手足綜合征多數(shù)暫時(shí)停止用藥或減少用量可以消失，無(wú)須長(zhǎng)期停止治療?？捎镁S生素B6作對(duì)癥處理。幾乎近一半病人發(fā)生，但多為1-2級(jí)，3級(jí)不多見(jiàn)。希羅達(dá)：其他副作用血液系統(tǒng)：少見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少，極少見(jiàn)貧血，且都不嚴(yán)重。肝功能損害：藥品說(shuō)明書(shū)沒(méi)有提及，我們的經(jīng)驗(yàn)有部分患者發(fā)生。希羅達(dá)毒性與患者體內(nèi)雙氫嘧啶脫氫酶（Dihydropyrimidinedehydrogenasem,DPD）的活性差異有關(guān)。5-FU85％以上被DPD酶代謝，DPD活性過(guò)低或受抑制，5-FU難以降解，毒性就會(huì)明顯增加。1231級(jí)：維持推薦劑量。2級(jí)：第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的100%進(jìn)行下一療程治療。第二次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。第三次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。第四次出現(xiàn)：永久停止治療。級(jí)：第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。第二次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。第三次出現(xiàn)：永久停止使用。級(jí)：永久停止治療。r－干擾素01腫瘤壞死因子02白介素－12，白介素－103紫杉類(lèi)04環(huán)磷酰胺05絲裂毒素06增強(qiáng)胸腺嘧啶磷酸化酶活性，提高氟尿嘧啶療效的藥物：KoizumiW,SaigenjiK,UjiieS,etal.ApilotphaseIIstudyofcapecitabineinadvancedorrecurrentgastriccancer.Oncology.2003;64(3):232-6(ClinicalStudyGroupofCapecitabine.Japan)advancedorrecurrentgastriccancer,828mg/m2for3weeks,followedby1weekofnotreatment.Twoormorecycleswereadministered.32enrolled,31evaluated.ORR19.4%mediandurationofresponsewas124.5days,themediantimetodiseaseprogression85.0days,andthemediansurvivaltime247.5days.

KimTW,KangYK,AhnJH,etal.PhaseIIstudyofcapecitabinepluscisplatinasfirst-linechemotherapyinadvancedgastriccancer.AnnOncol.2002;13(12):1893-8(Seoul,Korea)

previouslyuntreatedmetastaticorunresectablegastricadenocarcinoma.capecitabine1250mg/m2,days1-14,andcisplatin60mg/m2,day1.Thiscyclewasrepeatedevery3weeks.42enrolled,38assessable1CRand22PR,ORR54.8%.medianTTP6.3monthsandthemedianoverallsurvivalwas10.1months.IrinotecanIFL(+5-FU+LV)+Avastin01IFL(Irinotecan+5-FU+LV)+Placebo02OOR提高10%，中位生存時(shí)間及無(wú)生存時(shí)間延長(zhǎng)4個(gè)月以上。03抑制葉酸合成通路上的多種關(guān)鍵酶01四氫葉酸合成酶02二氫葉酸還原酶03甘氨酸核糖核酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶補(bǔ)充葉酸能明顯降低Alimta副作用04PemetrexedDisodium(Alimta)

多靶點(diǎn)抗葉酸活性藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能與葉酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸還原酶，但甲氨蝶呤對(duì)該酶的親和力比葉酸大106倍。因此，甲氨蝶呤明顯而持久地抑制二氫葉酸還原酶的活力，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，一