中國尿路上皮癌人表皮生長因子受體2檢測臨床病理專家共識

中國尿路上皮癌人表皮生長因子受體2檢測臨床病理專家共識尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率男性高于女性，90%的尿路上皮癌發(fā)生于膀胱，5%~10%發(fā)生于腎盂及輸尿管。人表皮生長因子受體2(HER-2)基因在尿路上皮癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，HER-2高表達與尿路上皮癌預后差有關?？笻ER-2抗體-偶聯(lián)(ADC)類藥物在HER-2過表達尿路上皮癌治療中顯示出了顯著的臨床療效，因此，篩選出抗HER-2-ADC類藥物治療潛在獲益人群成為診療的關鍵。概念與定義抗HER-2靶向藥物曲妥珠單抗在乳腺癌、胃癌治療中取得了顯著的臨床獲益，顯著改善了晚期HER-2陽性乳腺癌、胃癌患者的預后，延長了中位總生存時間，成為HER-2陽性患者的標準治療選擇。HER-2蛋白表達狀態(tài)的準確檢測對篩選潛在抗HER-2-ADC類藥物獲益的尿路上皮癌患者中有著重要的臨床意義。臨床意義強烈推薦所有局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者進行HER-2蛋白表達檢測，同時推薦所有術后經(jīng)病理學診斷為肌層浸潤性尿路上皮癌(≥pT2期)的患者常規(guī)行HER-2蛋白表達檢測。適用人群（1）推薦選擇手術切除或活檢獲取的石蠟包埋腫瘤組織進行HER-2蛋白表達檢測。（2）原發(fā)灶、轉移灶及復發(fā)病灶均可用于HER-2蛋白表達的檢測。（3）若無法獲得腫瘤組織標本時，細胞學標本經(jīng)制成石蠟包埋塊可用于HER-2蛋白表達的檢測。（4）活檢標本應采取多點活檢。（5）為提高檢測及判讀的準確性，選擇檢測蠟塊時，應盡量避免選擇組織被擠壓燒灼、含大量原位癌及經(jīng)脫鈣處理的樣本。標本類型（一）檢測方法及流程推薦使用全自動IHC儀和獲得NMPA三類注冊證的HER-2抗體及配套的檢測體系。采用優(yōu)化的標準化IHC檢測流程進行HER-2蛋白表達水平檢測。（二）判讀標準檢測方法及判讀標準（三）表達特點1．腫瘤異質性尿路上皮癌HER-2蛋白表達存在明顯的異質性，與胃癌相當，遠高于乳腺癌。由于HER-2蛋白表達異質性強，在判讀和評分時需先于低倍鏡下觀察整張切片，綜合判斷。2．尿路上皮癌HER-2IHC著色部位著色部位為胞膜，可以存在胞質胞膜均染色的情況，胞質著色不應掩蓋胞膜著色，但若僅為胞質著色和(或)細胞核著色則判定為非特異性染色，不作為判讀的陽性信號。結果判讀時應避開組織邊緣以及擠壓燒灼的癌組織。檢測方法及判讀標準3．HER-2蛋白表達異質性與尿路上皮癌組織學類型有關微乳頭型尿路上皮癌以及漿細胞樣尿路上皮癌都有更高的HER-2蛋白過表達率。病理醫(yī)師需關注HER-2檢測結果與組織學特征的關系，從而選擇恰當?shù)南瀴K進行檢測。檢測方法及判讀標準由于HER-2-ADC類藥物具有獨特的治療機制，HER-2FISH檢測結果并不能完全指導維迪西妥單抗的用藥。但FISH檢測HER-2基因擴增狀態(tài)仍具有一定的臨床治療指導意義，如FISH結果可能指導HER-2單抗藥物的應用等。同時，HER2FISH檢測在指導HER-2-ADC類藥物用藥療效分層上的意義仍需要更充分的循證醫(yī)學依據(jù)。HER-2基因擴增檢測HER-2基因突變可能在尿路上皮癌的發(fā)病機制中具有重要意義。HER-2基因突變既能成為尿路上皮癌治療的靶分子，也能成為抗HER-2單抗類藥物和HER-2-ADC類藥物療效的耐藥機制。目前HER-2基因突變的檢測方法包括Sanger測序和二代測序法。有研究顯示，部分HER-2基因突變的乳腺癌和肺癌患者可從抗HER-2靶向治療中獲益，且HER-2激酶結構域突變可能是HER-2靶向治療耐藥的關鍵機制。HER-2基因突變（一）內(nèi)部質控1．檢測前注意規(guī)范標本離體固定時間、白片及蠟塊的儲存條件。實驗室應建立及優(yōu)化HER-2的檢測規(guī)范及標準操作流程，新試劑在投入臨床應用前，應進行性能驗證，并開展定期抽檢。2．檢測中參照商業(yè)化試劑盒說明書做好抗體抗原修復時間、孵育時間及溫度的優(yōu)化，同時每例切片均應至少設置0和2+的對照。3．檢測后實驗室應定期開展室內(nèi)HER-2檢測的質量控制(包括常規(guī)檢測切片的抽檢復核，一段時間內(nèi)0~3+檢測結果所占比例的定期分析)。規(guī)范