北京協(xié)和醫(yī)學院內分泌博士課程02-潘慧生長激素缺乏性矮小癥20110907

生長激素(shēnɡchánɡjīsù)缺乏性矮小癥中國醫(yī)學科學院北京(běijīnɡ)協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科潘慧副教授panhui7144@ph3610@共八十二頁有關生長的基本知識生長的評估矮小癥的定義以及病因生長激素缺乏性矮小癥的診斷與治療(zhìliáo)爭議與進展講座(jiǎngzuò)綱要共八十二頁一、有關(yǒuguān)生長的基本知識生長發(fā)育均受基因調控生長:器官(qìguān)與個體的長大有形態(tài)的變化可以測量發(fā)育:組織、器官功能的成熟與完善共八十二頁生活環(huán)境居住條件、陽光、空氣、水、生活習慣、文化(wénhuà)教養(yǎng)、運動、醫(yī)療保健服務等營養(yǎng)適當(shìdàng)的量與比例使生長潛力充分發(fā)揮疾病急性疾病使體重下降，慢性疾病影響身高和體重母親情況營養(yǎng)、情緒、疾病(高血壓、妊娠毒血癥、糖尿病、感染)、畸形(子宮、胎盤異常)、藥物攝入、X線、酒、煙、尼古丁等遺傳(種族、家族、性成熟的遲早、對營養(yǎng)的需求、對疾病的抵抗等。人體高度70～80%取決于遺傳潛力)身高發(fā)育影響因素激素生長激素、甲狀腺激素、腎上腺皮質激素、性激素（雌性激素、雄性激）等共八十二頁生長激素(shēnɡchánɡjīsù)分泌軸BoneepiphysisHypothalamusAnteriorpituitarySS(-)GHRH(+)GHLiverIGF-1(-)GonadsTE2ThyroidglandT3T4共八十二頁GH軸共八十二頁激素對生長(shēngzhǎng)的作用GHRIT4TF主要作用細胞數(shù)目細胞質增添細胞數(shù)目細胞質增添抑制生長與GH關系缺乏RI,GH作用與GH有協(xié)同作用促進GH分泌可能減低GH釋放細胞DNA合成RNA合成蛋白質合成甚至在停食及糖利用減少時

僅在進食及充分給糖時轉錄分解骨促進軟骨生成長骨生長為主骨化中心出現(xiàn),骨骺成熟扁骨生長為主骨骺閉合骨溶解共八十二頁兒童不同(bùtónɡ)生長發(fā)育期

激素對生長發(fā)育的作用生長發(fā)育胎兒兒童青春胎兒兒童青春GH－+++++－－－RI++++－－－TSH、T4++++腦、骨腦、骨－FSH、T、LH、E2－－+++附生殖器－第二性征共八十二頁Knemometer測下肢(xiàzhī)長度嬰兒(yīngér)身長測量兒童身高測量共八十二頁☆

身高的增加/單位時間

(cm/year)☆

身高百分位數(shù)的改變(gǎibiàn)

(與同年齡、性別兒童的比較)☆

身高的標準差記分(SDS)

SDS=(患兒身高-正常兒童身高)/正常兒童身高的標準差☆

生長速度的改變(與同年齡、性別兒童的比較)☆

生長速度的標準差記分(SDS)

SDS=(患兒生長速度-正常兒童生長速度)/正常兒童生長速度的標準差二、生長(shēngzhǎng)的評估指標共八十二頁正常生長(shēngzhǎng)曲線男女生長曲線:不同年齡(niánlíng)的生長軌跡.共八十二頁

2個快速(kuàisù)生長期嬰兒期青春(qīngchūn)發(fā)育期共八十二頁GH分泌型式(xínɡshì)

緊密隨著睡眠期6歲男孩(nánhái)24小時GH譜a巨人癥生長速度7cm/年b正常高個生長速度7cm/年cGHD生長速度3cm/年dGH神經分泌異常生長速度4cm/年共八十二頁不同年齡正常人血清(xuèqīng)hGH基礎值年齡（歲）男例次平均數(shù)SD(mg/L)女例次平均數(shù)SD(mg/L)18-3031-4041-50總計240.370.39210.290.220.370.26620.340.30340.870.99150.961.15130.560.72620.830.98男女比較T=3.75P<0.001共八十二頁正常(zhèngcháng)兒童不同青春期SM-C水平共八十二頁190例兒童(értóng)血IGFBP-3水平190例正常兒童血IGF-1BP3

水平(shuǐpíng)與青春發(fā)育期之關系共八十二頁身高(shēnɡāo)正常的判斷方法標準:與同齡(tónɡlínɡ)、同性別、同種族正常兒群體身高比較計算標準差法(SDS)

＞2SD＞１SD均數(shù)＜-１SD＜-２SD高大中上中等中下矮小百分位法(%)

97----75----50----25----3高大中上中等中下矮小三、矮小癥的定義以及病因中國矮小癥患病率城市學生數(shù)矮小(%)山東154790.64沈陽160300.45北京368510.2長沙1037530.175上海704313.77共八十二頁正常變化

64.7%青春期延遲37.4%家族性身矮16.5%2種因素同時存在11.0%病理性原因特發(fā)性矮小7.9%生長激素缺乏性身矮7.9%性早熟3.2%骨發(fā)育障礙2.3%染色體異常0.8%宮內發(fā)育遲緩1.4%Turner綜合征1.4%其他5.0%基因疾病POUIFI(Pit-1)多發(fā)性垂體激素缺乏PROP-1多發(fā)性垂體激素缺乏GHRH生長激素缺乏GHRH受體家族性單純性生長激素缺乏GH-N家族性單純性生長激素缺乏GH受體生長激素不敏感綜合征(Laron綜合征)IGF-1IGF1缺乏(對GH不敏感)IGF-1受體對IGF1不敏感SHOX(PHOG)Leri-Weill綜合征，Turner綜合征，特發(fā)性矮小矮小(ǎixiǎo)癥的病因構成共八十二頁共八十二頁共八十二頁生長激素(shēnɡchánɡjīsù)缺乏性矮小癥

診斷與治療共八十二頁ResultsofSurveyofPrevalenceofIGHD

inCitySchoolChildreninBeijing

TotalMaleFemaleNo.surveyed1037285198351745No.ofshortstature20210894No.ofGHD1293PrevalenceofGHD1/86461/57761/17248SurveyofIGHDinSchoolChildrenofBeijing

MeasurementofHeightHeightbyschooldoctors103753(100%)Height≤3rdpercentile,+0.5cm533(0.514%)HeightbyP.U.M.Cdoctors530(0.511%)Height≤3rdpercentile202(0.195%)共八十二頁生長激素(shēnɡchánɡjīsù)缺乏癥(GHD)病因特發(fā)性單獨GH缺乏或多種激素缺乏Pit-1基因突變等繼發(fā)性顱內腫瘤、頭顱外傷、中樞感染、頭顱放射治療遺傳性GH基因缺陷、GH受體缺陷(Laron)、IGF-1抵抗、GHRH受體基因缺陷共八十二頁生長(shēngzhǎng)障礙的診斷步驟問病史

胎齡、娩出方式、身長、體重、有無窒息、畸形胎次、產次、妊娠及生產史，孕期健康，飲酒、吸煙史，感染家族中父母及其他成員的身高(shēnɡāo)情況，父母的青春發(fā)育史患兒有無不良精神心理因素喂養(yǎng)和食欲情況以往測量的身高記錄，繪制生長曲線共八十二頁一般檢查

生長曲線，家系圖性征、性腺和超聲波檢查BA內分泌激素(激發(fā)試驗,IGF-1,IGF-BP3,甲功等)MRI(垂體不發(fā)育,發(fā)育不良,空蝶鞍、視中隔發(fā)育不全等)染色體疑為青春(qīngchūn)發(fā)育延遲性矮小及性腺功能障礙者進行LHRH激發(fā)試驗或HCG激發(fā)試驗共八十二頁運動試驗睡眠(shuìmián)試驗GHRH興奮試驗胰島素低血糖刺激試驗（胰島素試驗）左旋多巴刺激試驗（簡稱左旋多巴試驗）精氨酸試驗其他試驗共八十二頁GH藥物(yàowù)激發(fā)試驗種類劑量禁忌癥刺激有效采血時間ITT(胰島素法)RI<4y(0.1u/kg)<2y癲癇血糖<2.2或50%

0,20,30,60,90,120腎上腺皮質功能

>4y(0.15u/kg)低血糖發(fā)作Glucagon0.5mg/m2癲癇血糖2~3倍0,30,60,90,120,150,180精氨酸0.5g/kg0,30,60,90,120,150,180可樂定0.15mg/m2p.o.注意BP

同上L-Dopa10mg/kgp.o.<14kg125mg14-23kg250mg>32kg500mg0,30,60,90,120(LHRH,TRH)共八十二頁GH峰值(fēnɡzhí)判斷

<5μg/L全部缺乏(quēfá)5~10μg/L部分缺乏

10μg/L正常<10μg/LIGF-1

GHD共八十二頁各種GH試驗(shìyàn)的比較種類有效性(%)敏感性(%)特異性(%)睡眠(EEG)888695睡眠(EEG)796782精氨酸728573可樂定707085L-dopa938344IGF-1759560IGFBP3969795GH測試(cèshì)評價篩查試驗：運動試驗容易做、可靠性低L-dopa特異性低可樂定敏感性低確診試驗:精氨酸ITTglucagon

共八十二頁GHD診斷(zhěnduàn)思路

正常IGF-1,IGFBP-3低不是GHDGH激發(fā)試驗

可能(kěnéng)GH1或GHDGH正常GH<10g/L正常矮小GH高GHD或GHND、ISSGH1(Laron侏儒)共八十二頁548例中國(zhōnɡɡuó)GHD患者一般情況男性/女性

437/111診斷(zhěnduàn)時年齡（歲）

12.1±4.6診斷時身高SDS-4.6±1.7Organic27(5%)Idiopathic521(95%)EtiologicalClassification共八十二頁Etiologyof27OrganicGHDEtiologyN%CNSinfection1037Headtrauma830Space-occupyinglesion622Other311Total27100共八十二頁521例IGHD患者(huànzhě)男女比例及年齡、身高SDS共八十二頁雙胎(shuānɡtāi)之一是GHD共八十二頁IGHD垂體(chuítǐ)柄斷裂MRI冠狀位圖共八十二頁ClinicalFeaturesofPatientswith/withoutMRI-IdentifiedPituitaryStalkTransection

TransectionofstalkYesPossibleNoAgeat1stvisit9.7±3.410.0±4.09.0±2.3HtSDSat1stvisit–4.6±1.6*-4.7±1.2*-2.8±0.5Breech/footPresentation5/89/133/5CentralDI2/80/131/5SerumpeakGH,ug/LInsulin1.7±1.9*1.2±1.0*4.5±3.5L-dopa1.1±1.0*0.9±0.7*3.5±3.4*P<0.05,compareGHDwithnormalandtransectedpituitarystalk共八十二頁垂體柄斷裂與身高SDS和

L-多巴試驗(shìyàn)GH峰值之關系共八十二頁1956年首次從人垂體中提取phGH1958年用于臨床治療GHD病人1984年發(fā)現(xiàn)：phGH治療后發(fā)生慢病毒腦炎，被禁止使用。1979年采用基因(jīyīn)重組技術，rhGH問世。80年代開始用于臨床目前國內已生產至少5種rhGH共八十二頁共八十二頁FDA已經(yǐjing)批準的rhGH十大適應癥______________________________________________

適應癥批準時間———————————————————————

GHD患兒的長期(chángqī)治療1995.3.25

AIDS相關的代謝病和消瘦1996.8.23

PWS患兒的長期治療2000.6.20

IUGR出生后持續(xù)矮小2001.7.25

成人GHD的替代治療2001.7.25

Turner綜合征伴生長障礙的治療2003.7.25

特發(fā)性矮小2003.7.25

短腸綜合征2003.12.1

兒童腎移植前腎衰相關的生長障礙2005.6.28

SHOX基因但不伴GHD的患兒2006.11.1———————————————————————共八十二頁生長激素(shēnɡchánɡjīsù)缺乏癥目的：追趕生長恢復并保持正常生長速度獲得“青春期猛長”時機達到理想成人最終身高劑量(jìliàng)：0.5-0.7IU/kg/W每日睡前皮下注射1次。療程：開始治療年齡越小，療效越好一般持續(xù)到骨骺愈合共八十二頁GHD治療(zhìliáo)Lawsonwilkins兒科內分泌學會(xuéhuì)藥物和治療委員會JPediatr2003,143:415-21FDA批準劑量0.18~0.3mg/kg/wk有效：第一年GV—比原GV加倍（如BA已＞12歲）—比原GV↑3cm/年—△SDS0.25—IGF－1↑→正常共八十二頁基本(jīběn)療效評估概念

PAH---預測成年身高

FAH---最終成年身高

接近成人身高（NAH，NearAdultHeight）的定義：女性(nǚxìng)NAH：在年齡18歲以上或者年齡在14歲以上加上Tanner分期4期以上時的身高男性NAH：在年齡20歲以上或者年齡在16歲以上加上Tanner分期4或5期以上時的身高共八十二頁成年終身(zhōngshēn)高的組成出生時，50cm;1歲時，75cm2歲后，生長(shēngzhǎng)速度約5cm/y青春期前，占身高80%青春期，占身高20%男性終身高比女性高約12cm。（其中50%由于男孩青春發(fā)育晚一些，另外的50%由于青春期的生長幅度要大些）共八十二頁基本(jīběn)療效評估概念最終成人身高（FAH，F(xiàn)inalAdultHeight）：

指的是生長速度(sùdù)小于1cm/年，

男孩而言骨齡大于17歲，

女孩骨齡大于15歲時的身高。共八十二頁共八十二頁日本(rìběn)1959GHD中生長速度與hGH劑量關系共八十二頁Genotropin注射次數(shù)(cìshù)對

未治GHD兒童生長速度的影響共八十二頁生長激素治療的推薦(tuījiàn)劑量病種劑量(jìliàng)(mg/kg/周)(u/kg/日)GHD0.230.1ISS0.330.14特納0.330.14IUGR0.480.2CRF(腎衰)0.330.14共八十二頁陶

部分(bùfen)性GHD女10.5歲開始rhGH治療父H164cm母H156cmTH153.5cmGH0.1u/kg共八十二頁組別例數(shù)治療前治療后身高GV身高GV(cm)(cm/年)(cm)(cm/年)協(xié)和(xiéhé)63119.72.90.9126.014.0

3.2

上海55116.02.90.81231413.23.5

北京兒童20104.72.70.8111.313.31.5

國產rhGH治療(zhìliáo)GHD療效（6個月）共八十二頁<13歲組（n=63)治療前治療3月治療6月身高（cm)119.7±11.8123.3±11.6*126.7±11.4*身高SDS-4.8±1.7-4.4±1.6*-3.9±1.6*生長速度（cm/yr)2.9±0.914.5±4.4*14.0±3.2*骨齡（yr)6.4±2.77.1±3.2半年身高增加（cm)7.0*p<0.05,與治療(zhìliáo)前比較共八十二頁13~15歲組（n=11)治療前治療3月治療6月身高（cm)138.1±9.1141.6±9.1*147.5±4.1*身高SDS-5.0±1.6-4.5±1.6*-4.0±4.1*生長速度（cm/yr)2.9±1.711.1±3.8*9.5±3.7*骨齡（yr)13.0±0.013.5±0.7半年身高增加（cm)9.4*p<0.05,與治療(zhìliáo)前比較共八十二頁rhGH（珍怡）治療(zhìliáo)GHD的促生長效果15~17歲組（n=9)治療前治療3月治療6月身高(cm)147.1±5.3151.2±4.0*154.0±3.8*身高SDS-3.6±1.4-2.9±1.4*-2.2±1.4*生長速度(cm/yr)4.4±3.311.9±3.0*11.5±1.9*骨齡(yr)15.1±0.215.5±0.5半年身高增加(cm)6.9*p<0.05,與治療(zhìliáo)前比較共八十二頁Genotropin治療3年

生長(shēngzhǎng)速度與治療年限關系共八十二頁長期rhGH治療GHD效果

GV△SDS（cm/yr）第1年10-120.77±0.58第2－3年7-90.5第4年5-6(達正常青春(qīngchūn)前期GV，無追趕性生長)FAH達一般人群－0.7~-1.5SD

共八十二頁rhGH治療(zhìliáo)GHD的臨床療效藥名例數(shù)療程生長速度（cm/yr)(月）治療前治療后Somatonorm1062.6±1.210.4±2.8Genotropin2062.9±0.214.4±0.31Genotropin406-363.2±1.510.7±1.9Humatrope20123.5±1.512.1±2.2Saizen2162.6±1.010.6±2.30上海產2663.5±1.713.8±3.4共八十二頁影響GHD療效(liáoxiào)的因素影響FAH的相關(xiāngguān)因素(人群-0.7～-1.5SDS)

正相關負相關與治療開始的Ht開始治療的年齡第1年GV開始治療時的BA療程青春期發(fā)動年齡靶身高出身時身高共八十二頁hGH療效(liáoxiào)欠佳的原因治療(zhìliáo)的順應性不好制劑或注射技術不好亞臨床甲減的影響同時有全身慢性疾病治療期間同時應用藥理劑量糖皮質激素脊柱曾經進行放射性治療骨骺已經閉和其他等等共八十二頁GH治療(zhìliáo)的安全性

GHDTSISS

GH治療人數(shù)333304276病人年123212191212不良(bùliáng)事件n(%)n(%)n(%)中耳炎95（29）133（44）22（8）甲低78（23）50（16）2（0.7）糖代謝異常1（0.3）1（0.3）2（0.7）高血壓1（0.3）15（5）1（0.4）脊柱側凸5（2）1（0.3）8（3）骨骺脫位1（0.3）0（0）1（0.4）共八十二頁rhGH治療(zhìliáo)生長激素缺乏癥

甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率藥名例數(shù)療程（月）甲低發(fā)生率（%）SomatonormGenotropinHumatropeSaizen上海產102020212666126630.030.025.023.818.8共八十二頁rhGH治療(zhìliáo)后GHD甲低發(fā)生機理rhGH治療(zhìliáo)后?隱匿的下丘腦甲低明顯化?外周T4向T3的轉化增加?治療前TSH對TRH反映已存在異常MonthTSHresponsetoTRH(AUC,M±SD)FT4NormalFT4Subnormal

0634±3271730±1047*6889±5581484±914*

12644±4171556±1077*

FT4<0.8ng/dl8(45.0%)

TT4<47ng/ml4(22.5%)

FT3<1.4pg/ml0(0%)

TT3<0.94ng/ml0(0%)共八十二頁GH治療(zhìliáo)的安全性

GH治療5年間(niánjiān)GS、INS、HbA1c的變化情況共八十二頁rhGH抗體(kàngtǐ)國外資料示rhGH抗體產生在5%-30%，不影響(yǐngxiǎng)患者身高的增長

國內資料示治療3-6個月時約有1/3左右患者產生rhGH抗體，但未影響療效共八十二頁特發(fā)性顱內高壓(gāoyā)椐美國國家生長協(xié)會(xiéhuì)資料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速糾正了GHD而造成的腦脊液轉移所致出現(xiàn)頭痛應予注意，癥狀輕者可繼續(xù)應用，同時給予乙酰唑胺緩解，并監(jiān)測視野和眼底變化危險因素：GHD合并肥胖、Turner綜合征、腎病及應用藥理劑量類固醇激素者共八十二頁GH其它適應癥應用(yìngyòng)中的不良副反應Prader-willi綜合征

—5/675PWS死亡

—呼吸問題或不明原因猝死

—均為重度肥胖∴重度肥胖，原有呼吸道通氣障礙慎重重癥疾病分解代謝亢進（成人）

—增加死亡率

—GHD伴分解代謝亢進時GH治療(zhìliáo)建議暫停共八十二頁其他(qítā)副作用注射局部出現(xiàn)紅斑或紅鐘，一般2-3天消退，長則2周個別出現(xiàn)短期肝功能損害（停藥后恢復）水、鈉潴留(zhūliú)表現(xiàn)股骨頭骨骺滑脫的發(fā)生率遠高于正常人群色素痣增多2倍，但未發(fā)現(xiàn)惡變現(xiàn)象男性乳房發(fā)育，多為自限性鼻炎、關節(jié)痛、脊柱側彎等共八十二頁爭議(zhēngyì)與進展共八十二頁GHD診斷(zhěnduàn)的再評價GH激發(fā)試驗(shìyàn)不是金標準GH激發(fā)峰值（μg/L）現(xiàn)用值經典值完全缺乏部分缺乏＜5.0＞5.0，＜10＜3.5＞3.5，＜7.0共八十二頁GHD診斷(zhěnduàn)的再評價84例正常(zhèngcháng)兒童，青春期志愿者JClinEndocrMetab1997,82:2987GH激發(fā)峰值(運動，Arg,Ins)指標

GH峰μg/LTannerⅠⅡⅢⅣⅤ安慰E2X±SD上限下限＜7.0(％)6.94.220.31.96118.29.940.57.209.04.621.33.04417.07.949.34.41122.011.356.76.6025.514.369.09.30共八十二頁GHD診斷(zhěnduàn)的再評價JClinEndocrinolMetab1997,82:2032幼年(yòunián)診斷GHD459例（文獻匯總）兒童后期/青春期再作激發(fā)轉為正常者全數(shù)部分GHD完全GHDIGHDMPHD44/13233％70/98（71％）12/3336％3～3.5％成年期再激發(fā)51/127共八十二頁GHD診斷(zhěnduàn)的再評價相關文獻1991～1997匯總幼年診斷GHD，兒童后期青春期成年期再激發(fā)，相當部分(bùfen)轉為正?？倲?shù)兒童/青春期成年期部分完全GHD混合IGHDGHDIGHDMPHD207/45945％70/9871％44/13233％4/1293.1％30/6943％51/12740％HorRes1998,49(Suppl2):41共八十二頁GHD診斷(zhěnduàn)的再評價—ISS臨床試驗（美）GH“正常(zhèngcháng)”，峰值＞7ng/ml---中山一院結