【中文】E11A：兒科外推（草案）

國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)

ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則

兒科外推

E11A

草案

于2022年4月4日簽署

目前正在征求公眾意見

在1CH進(jìn)程的第2階段,根據(jù)國(guó)家或地區(qū)程序，ICH專家工作組

商定的共識(shí)性草案或指導(dǎo)原則,由1CH大會(huì)轉(zhuǎn)交給1CH的地區(qū)監(jiān)管

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E11A

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E11A由ICH大會(huì)成員在第2酚段簽署并2022年4月4日

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ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則

兒科外推

E11A

ICH共識(shí)指導(dǎo)原則

目錄

1.弓I言..................................................5

1.1本指導(dǎo)原則的目的...................................5

1.2背景................................................5

1.3范圍................................................6

1.4一般概念...........................................7

2.兒科外推框架..........................................8

3.兒科外推概念.........................................10

3.1疾病相似性.........................................11

3.1.1評(píng)價(jià)疾病相似性時(shí)應(yīng)考慮的因素.................n

3.2藥物（藥理學(xué)）相似性..............................14

3.3治療反應(yīng)的相似性..................................15

3.3.1評(píng)價(jià)治療反應(yīng)的相似性時(shí)應(yīng)考慮的因素...........15

3.4現(xiàn)有數(shù)據(jù)的來(lái)源和類型..............................17

3.5外推概念中的安全性考慮因素........................20

3.5.1安全性外推....................................20

3.5.2其他安全性考慮因素.......................................................22

3.6整合證據(jù)并制定兒科外推概念.......................23

3

3.7兒科外推概念的描述..............................26

4.兒科外推計(jì)劃......................................26

4.1劑量選擇........................................27

4.1.1何時(shí)應(yīng)收集劑量范圍數(shù)據(jù)?......................28

4.1.2使用生物標(biāo)志物...............................29

4.1.3劑量選擇情景.................................29

4.1.4其他考慮......................................34

4.2模型引導(dǎo)的方法..................................35

4.3有效性研究......................................37

4.3.1單組有效性研究...............................37

4.3.2外部對(duì)照研究.................................37

4.3.3同期對(duì)照有效性研究...........................38

4.3.4納入外部數(shù)據(jù).................................39

4.3.5量化使用參考數(shù)據(jù)的影響.......................39

4.3.6兒科試驗(yàn)的描述和依據(jù).........................41

437分析、報(bào)告和解釋.............................41

5.其他兒科外推計(jì)劃考慮..............................44

5.1安全性計(jì)劃.....................................44

5.2將青少年納入成人試驗(yàn)...........................44

4

11.引言

2

31.1本指導(dǎo)原則的目的

4本指導(dǎo)原則旨在為使用兒科外推提供建議并促進(jìn)國(guó)際協(xié)調(diào)，以

5支持兒科藥物的研發(fā)和許可。兒科外推法的協(xié)調(diào)應(yīng)降低不同地區(qū)出

6現(xiàn)明顯差異的可能性。重要的是，協(xié)調(diào)還應(yīng)減少兒科人群暴露于不

7必要的臨床試驗(yàn)，并促進(jìn)在全球范圍內(nèi)更及時(shí)地獲得兒科藥物。

8

91.2背景

10不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)先前已發(fā)布了討論兒科外推的區(qū)域性指導(dǎo)原

11則。ICHEll（Rl）指導(dǎo)原則將兒科外推定義為“一種提供藥物在兒

12科人群中安全性、有效性證據(jù)的方法，其前提是假設(shè)兒科［目標(biāo)］人

13群和參照人群（成人或其他兒科人群）的疾病1進(jìn)程和藥品的預(yù)期

14治療反應(yīng)足夠相似?！眱嚎仆馔瓶梢愿鶕?jù)對(duì)兩個(gè)人群的疾病和治療

15反應(yīng)的相關(guān)相似性評(píng)估，將關(guān)于參照人群的已知情況（如有效性、

16安全性和/或給藥方案）擴(kuò)展至目標(biāo)人群。

17

18長(zhǎng)期以來(lái)，安全性外推通常被視為不可接受。然而，我們對(duì)參

19照人群和目標(biāo)人群在安全性方面的相似性和差異性的理解已經(jīng)發(fā)生

1在本文件中，“疾病”包括“疾病”和“癥狀”

5

20了變化。如ICHEll(Rl)指導(dǎo)原則所述，使用參照人群中生成的數(shù)

21據(jù)來(lái)定義需要在目標(biāo)人群中收集的數(shù)據(jù)范圍和程度的原則也適用于

22生成安全性數(shù)據(jù)(見第3.5節(jié))。

23

24本指導(dǎo)原則旨在補(bǔ)充和擴(kuò)展ICHEll(Rl),為使用兒科外推以

25優(yōu)化兒科藥物研發(fā)提供更全面的框架。本指導(dǎo)原則提供了一份藍(lán)

26圖，以幫助藥物研發(fā)人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)了解兒科外推的應(yīng)用程度，以

27及解決支持在兒科人群中安全有效用藥的知識(shí)缺口所需收集的信

28息。

29

301.3范圍

31本指導(dǎo)原則為使用外推法作為支持兒科藥物研發(fā)的工具提供了

32一個(gè)框架，該框架包括一個(gè)了解現(xiàn)有可用信息的迭代過程，指導(dǎo)研

33發(fā)所需的信息缺口，以及在需要時(shí)生成額外的信息以支持兒科藥物

34研發(fā)外推法的方法。本指導(dǎo)原則推薦了評(píng)估影響參照人群和兒科目

35標(biāo)人群之間疾病和治療反應(yīng)相似性確定的因素相關(guān)方法。止匕外，還

36討論了疾病特征、藥物藥理學(xué)和治療反應(yīng)如何影響這種確定。

37

38本指導(dǎo)原則討論了如何利用統(tǒng)計(jì)和其他定量工具(如建模和模

39擬)來(lái)填補(bǔ)知識(shí)缺口。本指導(dǎo)原則并非旨在全面列出數(shù)據(jù)外推在兒

40科藥物研發(fā)中發(fā)揮重要作用的所有情況，但它確實(shí)解釋了如何實(shí)際

41應(yīng)用兒科外推來(lái)支持產(chǎn)品在兒科人群中的安全性和有效性。本指導(dǎo)

42原則并未討論其他類型的“外推”-例如，應(yīng)參考ICHE5指導(dǎo)原則

6

43中關(guān)于“橋接研究”的概念，以利用一個(gè)地區(qū)的國(guó)外臨床數(shù)據(jù)外推

44至另一個(gè)地區(qū)的人群，作為藥物注冊(cè)的基礎(chǔ)。盡管本指導(dǎo)原則中提

45到或解釋了一些定量策略，但這并不意味著它是一個(gè)全面的說明指

46南。本指導(dǎo)原則預(yù)計(jì)對(duì)臨床試驗(yàn)開發(fā)中所用定量方法的作用進(jìn)行了

47一些基本說明。

48

491.4一般概念

50使用兒科外推可確保兒童僅在必要時(shí)參與臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步

51了解藥品在兒童中的使用情況。根據(jù)ICHEll(Rl),需要有充分的

52預(yù)期臨床獲益以證明讓兒童暴露于研究藥物的風(fēng)險(xiǎn)合理性。當(dāng)監(jiān)管

53機(jī)構(gòu)要求將兒科研究作為成人驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)的一部分時(shí)，其理論依

54據(jù)可隱含地假設(shè)參照人群和目標(biāo)(在本例中為兒科)人群之間存在

55一定程度的相似性。因此，對(duì)于與成人疾病相關(guān)的疾病，兒科項(xiàng)目

56納入一定程度的兒科外推或許是合適的。

57

58在ICHEll(Rl)對(duì)兒科外推的定義中，“足夠相似”可能意味

59著兒科外推必須超過閾值才能被監(jiān)管機(jī)構(gòu)所接受。然而，目標(biāo)人群

60和參照人群之間的疾病進(jìn)程和預(yù)期治療反應(yīng)是否足夠相似并不僅僅

61是一個(gè)“是或否”的問題。因此，本指南并未使用離散類別(如全

62部、部分或無(wú))來(lái)描述兒科外推的不同方法，而是采用有利于根據(jù)

63現(xiàn)有數(shù)據(jù)的評(píng)估來(lái)確定可解決剩余不確定性的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。本指

64導(dǎo)原則中對(duì)外推法使用的討論反映了可能存在差異性/相似性連續(xù)

65體。支持外推至目標(biāo)兒科人群的數(shù)據(jù)可能存在不確定性。外推法應(yīng)

7

66解決這些不確定性，利用臨床判斷來(lái)確定可接受的不確定性容許水

67平（見圖1）。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的選擇將取決于需要解決的不確定性水

68平。

69

70圖1：兒科外推法

兒科外推概念

參照人群和目標(biāo)兒科人群之間的疾病和治療反應(yīng)相似性

不同的疾病和/或治療反應(yīng)相同的疾病和/或治療反應(yīng)

/支持相似性的證據(jù)

無(wú)數(shù)據(jù)/巨大知識(shí)缺口高質(zhì)量數(shù)據(jù)/高置信度

數(shù)據(jù)類型：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；非臨床數(shù)據(jù)；真實(shí)世界數(shù)據(jù)；其他來(lái)源

兒科外推計(jì)劃

，潛在研究設(shè)計(jì)k

橋接生物標(biāo)志物；其他反應(yīng)標(biāo)志物；貝葉暴露量匹配；入組成人

充分良好的對(duì)照斯策略；“改良”的頻率論方法；單臂試驗(yàn)或參與和成人試驗(yàn)

試驗(yàn)PK/PD研究同時(shí)進(jìn)行的試驗(yàn)

72

732.兒科外推框架

74外推框架由三部分組成：制定兒科外推概念；創(chuàng)建并執(zhí)行兒科

75外推計(jì)劃（見圖2）。

76

77第一步是制定兒科外推概念。這一概念是通過全面詳細(xì)審查有

78關(guān)定義疾病的各種因素、藥物藥理學(xué)以及參照人群和目標(biāo)人群臨床

79治療反應(yīng)的現(xiàn)有信息而制定的。應(yīng)確定影響參照人群和目標(biāo)人群治

8

80療效應(yīng)的因素。一旦對(duì)現(xiàn)有知識(shí)進(jìn)行了審查，應(yīng)綜合數(shù)據(jù)以制定兒

81科外推概念。審查并綜合這些數(shù)據(jù)的方法可能包括定量方法，如統(tǒng)

82計(jì)方法、建模和模擬。應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)綜合，以了解已知數(shù)據(jù)的強(qiáng)度，

83并確定重要的知識(shí)缺口，從而得知需要哪些額外的數(shù)據(jù)（如有）。

84

85一旦制定了兒科外推概念，應(yīng)制定兒科外推計(jì)劃。該計(jì)劃應(yīng)包

86括為支持在目標(biāo)人群中的有效性和安全性而需要生成的數(shù)據(jù)的目的

87和方法，以便進(jìn)行監(jiān)管決策。此外，根據(jù)新增的臨床和科學(xué)數(shù)據(jù)，

88兒科外推概念可能會(huì)有所變化。與其放棄基于先前概念的現(xiàn)有兒科

89外推計(jì)劃，不如對(duì)計(jì)劃本身進(jìn)行修改以反映當(dāng)前的科學(xué)和臨床理

90解。

91

92

9

93圖2：兒科外推框架

疾病相似性藥物藥理學(xué)治療反應(yīng)

收集額r外數(shù)據(jù)

的需要

94

95

96執(zhí)行計(jì)劃還應(yīng)該包括對(duì)生成的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，以確認(rèn)所做的任

97何假設(shè)，并解決在兒科外推概念中確定的不確定性。還應(yīng)審查結(jié)

98果，以確定在后續(xù)兒科開發(fā)項(xiàng)目的兒科外推計(jì)劃中是否可考慮采用

99不同方法。

100

1013.兒科外推概念

102制定兒科外推概念需要了解影響疾病相似性的因素、藥物藥理

103學(xué)和治療反應(yīng)以及在所有相關(guān)人群中使用的安全性。

104

10

1053.1疾病相似性

106評(píng)估參照人群和目標(biāo)人群之間疾病相似性和差異性是制定兒科

107外推概念的一個(gè)關(guān)鍵因素。盡管長(zhǎng)期以來(lái)，兒科外推通常以疾病相

108似性的二元確定（即是或否）為基礎(chǔ)，但對(duì)參照人群和目標(biāo)人群之

109間疾病相似性和差異性的理解已經(jīng)更加細(xì)致入微（見第1.4節(jié)圖

1101）O

111

112對(duì)疾病相似性的評(píng)價(jià)并非旨在確定參照人群和目標(biāo)人群的疾病

113是否“完全相同”，而是確定疾病的不同程度是否會(huì)妨礙兒科外

114推。即使疾病存在差異，在某種程度上還可能相似時(shí)，仍然允許使

115用兒科外推。

116

117即使總體人群中的疾病不夠相似，也可能在參照人群和目標(biāo)人

118群中找出足夠相似的疾病亞群，以支持使用兒科外推。例如，兒童

119的充血性心力衰竭在結(jié)構(gòu)上與成人心力衰竭不具有相似性，而成人

120和兒科人群中擴(kuò)張型心肌病引起的心力衰竭具有相似性，因此可以

121將成人擴(kuò)張型心肌病患者外推至兒科患者。

122

123為了增強(qiáng)了解不同人群之間疾病相似性的置信度，對(duì)疾病相似

124性的評(píng)價(jià)還應(yīng)嘗試確定所審查證據(jù)中存在的知識(shí)缺口和不確定性，

125并確定需要哪些額外的證據(jù)。重要的是，評(píng)價(jià)疾病相似性不是一個(gè)

126靜態(tài)或“一次性”的工作。隨著知識(shí)的積累，應(yīng)將額外的知識(shí)納入

127到兒科外推概念關(guān)于疾病相似性的評(píng)價(jià)中。

11

128

1293.1.1評(píng)價(jià)疾病相似性時(shí)應(yīng)考慮的因素

130兒科人群和參照人群之間的疾病相似性評(píng)估應(yīng)包括對(duì)以下因素

131的審查：

132

133疾病病理生理學(xué)

134應(yīng)對(duì)參照人群和目標(biāo)人群之間的疾病病理生理學(xué)和病因進(jìn)行評(píng)

135價(jià)。收集的相關(guān)信息可能包括生物化學(xué)、遺傳/表觀遺傳學(xué)、細(xì)胞

136學(xué)、組織、器官系統(tǒng)和流行病學(xué)信息，這些信息描述了參照人群和

137目標(biāo)人群之間的相似性和差異性。評(píng)價(jià)可能還包括需要確定疾病臨

138床表現(xiàn)的差異是否取決于發(fā)病年齡、年齡依賴性表型表達(dá)或其他年

139齡相關(guān)差異。對(duì)疾病病理生理學(xué)中常見的生物標(biāo)志物的評(píng)價(jià)，包括

140疾病進(jìn)展（如有），通常有助于確定參照人群和目標(biāo)兒科人群之間

141的疾病相似性。還應(yīng)對(duì)未經(jīng)治疾病的結(jié)局相似性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

142

143疾病定義

144應(yīng)對(duì)參照人群和目標(biāo)人群之間的疾病定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)

145價(jià)。當(dāng)評(píng)價(jià)參照人群和目標(biāo)人群之間的相似性和差異性時(shí)，應(yīng)考慮

146以下問題：

147

148?定義該疾病的表現(xiàn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？

149

150參照人群和目標(biāo)兒科人群之間的疾病表現(xiàn)有多相似?

12

151

152?如何測(cè)量這些疾病表現(xiàn)？

153

154?是否有相似的測(cè)量方法可用于定義參照人群和目標(biāo)兒科人群

155中的疾病表現(xiàn)？

156

157?在參照人群或目標(biāo)人群中是否存在疾病亞型（如基于嚴(yán)重程

158度、遺傳學(xué)、分子標(biāo)志物等）？

159

160?參照人群和目標(biāo)人群中疾病亞型的相似性和差異性是什么？

161

162?是否需要考慮其他因素（如遺傳/表觀遺傳學(xué)等）來(lái)定義疾

163?。?/p>

164

165疾病進(jìn)程

166應(yīng)對(duì)參照人群和目標(biāo)人群之間疾病進(jìn)程的相似性和差異性進(jìn)行

167評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考慮以下問題：

168?參照人群和目標(biāo)人群中疾病臨床病程的相似性和差異性是什

169么？根據(jù)發(fā)病年齡等因素，疾病進(jìn)程是否存在差異性？

170

171?是否有類似的終點(diǎn)和/或生物標(biāo)志物可用于測(cè)量參照人群和

172目標(biāo)人群中的疾病進(jìn)展？

173

174?參照人群和目標(biāo)兒科人群的短期或長(zhǎng)期疾病結(jié)局是否相似，

13

175是否可以使用相似方法對(duì)這些結(jié)局進(jìn)行測(cè)量?

176

177?是否有可同時(shí)用于參照人群和目標(biāo)人群的治療方法？

178

179?這些治療（如相對(duì)于發(fā)病和患者年齡的治療安排、治療頻

180率、治療時(shí)間）對(duì)參照人群和目標(biāo)人群的疾病進(jìn)程有何影

181響？

182

183盡管參照人群和目標(biāo)人群之間疾病進(jìn)展的頻率、嚴(yán)重程度或時(shí)

184間可能不同，但疾病進(jìn)程中的某些共性仍允許使用兒科外推。例

185如，如果使用一種治療方法后改變了參照人群的疾病進(jìn)程，但該治

186療方法尚未在目標(biāo)人群中獲批，那么不應(yīng)得出結(jié)論，即就兒科外推

187而言，兩個(gè)人群之間的疾病進(jìn)程現(xiàn)在有所不同。

188

1893.2藥物（藥理學(xué)）相似性

190作為參照人群和目標(biāo)人群之間藥物藥理學(xué)相似性和差異性評(píng)價(jià)

191的一部分，對(duì)研究藥物的潛在吸收、分布、代謝和排泄（ADME）

192特性以及作用機(jī)制（MOA）的已知信息進(jìn)行審查至關(guān)重要。應(yīng)考

193慮體型大小（如體重、體表面積［BSA］）、年齡、器官成熟程度、

194合并用藥和其他相關(guān)協(xié)變量對(duì)ADME（如蛋白結(jié)合、代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)

195蛋白、腎功能）和MOA特性（如藥物靶點(diǎn)的表達(dá)水平和靈敏度）

196的潛在影響。

197ADME過程的差異可能導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)出現(xiàn)差異，

14

198從而導(dǎo)致藥物暴露量出現(xiàn)差異。暴露量是一個(gè)廣義概念，包括測(cè)量

199藥物（母體藥物和/或代謝物）在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如最大或谷濃度）

200的全身（或其他生物體內(nèi)特定組織）暴露量、一個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)的暴

201露量（如AUCo_t或平均濃度），或總體濃度-時(shí)間曲線的特征（如清

202除率、分布容積）。此外，MOA特性的差異可能導(dǎo)致參照人群和

203目標(biāo)人群之間的暴露量-反應(yīng)（E-R）關(guān)系出現(xiàn)差異。應(yīng)考慮這些特

204征隨著時(shí)間的推移因發(fā)育成熟程度而發(fā)生的變化。

205

2063.3治療反應(yīng)的相似性

207與疾病相似性一樣，應(yīng)將參照人群和目標(biāo)人群的治療反應(yīng)相似

208性和差異性理解為一個(gè)連續(xù)體（見第1.4節(jié)圖1）。為了評(píng)估治療反

209應(yīng)的相似性和差異性，應(yīng)對(duì)參照人群和目標(biāo)人群的可用知識(shí)進(jìn)行徹

210底審查，包括對(duì)藥物、同類其他藥物和其他類別藥物的反應(yīng)。同

211樣，在評(píng)估治療反應(yīng)的相似性或差異性時(shí)，藥物其他適應(yīng)癥中生成

212的數(shù)據(jù)可作為相關(guān)知識(shí)來(lái)源。在該項(xiàng)評(píng)估中應(yīng)納入反應(yīng)目標(biāo)兒童人

213群與參照人群之間的暴露-反應(yīng)（E-R）關(guān)系的數(shù)據(jù)評(píng)估。

214

2153.3.1評(píng)價(jià)治療反應(yīng)的相似性時(shí)應(yīng)考慮的因素

216參照人群和目標(biāo)人群之間治療反應(yīng)的相似程度也會(huì)影響疾病的

217相似程度，反之亦然。評(píng)估目標(biāo)兒科人群與參照人群之間的治療反

218應(yīng)相似性時(shí)，應(yīng)審查以下因素：

219

15

220藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）

221應(yīng)對(duì)發(fā)育和成熟程度變化對(duì)PK/PD關(guān)系和臨床反應(yīng)的潛在影響

222進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)對(duì)藥物靶點(diǎn)及其在正常發(fā)育、疾病病理和預(yù)期治療反

223應(yīng)中的作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，如果某種受體在出生后6個(gè)月內(nèi)不存

224在，那么在該年齡組中僅靶向該受體的藥物預(yù)計(jì)無(wú)治療反應(yīng)。應(yīng)對(duì)

225影響反應(yīng)的因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，這些因素可能在參照人群和目標(biāo)人群之

226間有所不同（如合并用藥、合并癥、器官功能、基因組成），以評(píng)

227估是否對(duì)兒科外推的應(yīng)用程度產(chǎn)生影響。

228

229反應(yīng)以占.

230當(dāng)評(píng)價(jià)反應(yīng)相似性時(shí)，應(yīng)考慮以下問題：

231

232?如何在參照人群和目標(biāo)人群中測(cè)量反應(yīng)終點(diǎn)（如臨床、生物

233標(biāo)志物、復(fù)合物等）？

234

235?是否存在類似的終點(diǎn)測(cè)量方法可用于參照人群和目標(biāo)人群？

236

237?如果參照人群和目標(biāo)人群的反應(yīng)終點(diǎn)或終點(diǎn)測(cè)量方法不同，

238那么終點(diǎn)之間的關(guān)系是什么（如參照人群中的臨床終點(diǎn)與目

239標(biāo)人群中的生物標(biāo)志物終點(diǎn)相關(guān)）？

240

241當(dāng)嘗試評(píng)價(jià)治療反應(yīng)的相似性時(shí)，可能需要考慮是否存在可能

242導(dǎo)致目標(biāo)人群和參照人群之間所測(cè)反應(yīng)存在差異的年齡/成熟程度

243相關(guān)因素。對(duì)于許多兒科藥物研發(fā)項(xiàng)目，目標(biāo)兒科人群的主要終點(diǎn)

16

244與參照人群的主要終點(diǎn)不同。在這種情況下，可對(duì)主要終點(diǎn)和/或

245次要/探索性終點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)組成部分進(jìn)行比較來(lái)了解不同終點(diǎn)

246之間的關(guān)系。

247

2483.4現(xiàn)有數(shù)據(jù)的來(lái)源和類型

249現(xiàn)有數(shù)據(jù)的使用應(yīng)符合目的（即，生成數(shù)據(jù)的背景適用于預(yù)期

250使用數(shù)據(jù)的背景）?？紤]數(shù)據(jù)的數(shù)量及質(zhì)量以評(píng)價(jià)參照人群和目標(biāo)

251人群之間的相似性和差異性是非常重要的。應(yīng)使用所有可用數(shù)據(jù)來(lái)

252制定外推概念及外推計(jì)劃。此類信息還可能包括正在進(jìn)行的成人/

253兒科研發(fā)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)或已終止項(xiàng)目的相關(guān)數(shù)據(jù)。表1中包含了應(yīng)評(píng)

254價(jià)的數(shù)據(jù)來(lái)源和類型示例，并在本節(jié)中進(jìn)一步討論。鑒于用于支持

255疾病、藥理學(xué)和治療反應(yīng)相似性及差異性的數(shù)據(jù)存在相當(dāng)大的交

256叉，在表1中合并了數(shù)據(jù)來(lái)源。

257

258表1：用于評(píng)價(jià)疾病和治療反應(yīng)相似性的數(shù)據(jù)來(lái)源和類型示例

數(shù)據(jù)來(lái)源數(shù)據(jù)類型

臨床數(shù)據(jù)一種或多種同類藥物在相同狀態(tài)下的PK、

PK/PD、E-R和臨床數(shù)據(jù)

一種或多種同類藥物在其他相關(guān)狀態(tài)下的PK、

PK/PD、E-R和臨床數(shù)據(jù)

一種或多種不同類型藥物在相同狀態(tài)下的PK、

PK/PD、E-R和臨床數(shù)據(jù)

17

非臨床數(shù)據(jù)獲自動(dòng)物模型的ADME?據(jù)

計(jì)算機(jī)模擬、體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)（如疾病反應(yīng)、

PK、PK/PD、半機(jī)制和機(jī)制）

幼齡動(dòng)物非臨床毒理學(xué)數(shù)據(jù)

真實(shí)世界數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)包括但不限于疾病登記（地區(qū)、國(guó)家、國(guó)

際）、電子健康記錄、健康索賠數(shù)據(jù)庫(kù)

其他來(lái)源系統(tǒng)性綜述或薈萃分析，包括可用于評(píng)價(jià)適當(dāng)生

物標(biāo)志物的系統(tǒng)性綜述或薈萃分析專業(yè)組織指南/

臨床實(shí)踐指南/共識(shí)文件

已發(fā)表的模型/模擬（如PK/PD、機(jī)制）

專家意見

標(biāo)準(zhǔn)治療/醫(yī)學(xué)實(shí)踐

259

260臨床數(shù)據(jù)

261應(yīng)對(duì)處于相同狀態(tài)或相關(guān)狀態(tài)的人群的臨床數(shù)據(jù)（如獲自對(duì)照

262試驗(yàn)、前瞻性觀察性研究、PK、PK/PD和/或生物標(biāo)志物研究的數(shù)

263據(jù)）進(jìn)行評(píng)價(jià)，以了解參照人群和目標(biāo)人群之間的相似性和差異

264性。應(yīng)對(duì)該藥物/藥物類別的所有可用數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括正在進(jìn)

265行和已完成的研究（已發(fā)表或尚未發(fā)表的），無(wú)論結(jié)果是積極還是

266消極。

267

268非臨床數(shù)據(jù)

269還應(yīng)對(duì)非臨床來(lái)源的數(shù)據(jù)（如體內(nèi)、體外和計(jì)算機(jī)模擬模型）

18

270進(jìn)行評(píng)價(jià)（如可用）。獲自計(jì)算機(jī)模擬模型的數(shù)據(jù)也可能包括PK

271和/或PD、半機(jī)制模型和機(jī)制模型。一般來(lái)說，當(dāng)臨床數(shù)據(jù)可用

272時(shí)，獲自動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)可能不太相關(guān)，但情況并非總是如此。在

273某些情況下，只有非臨床數(shù)據(jù)才能支持疾病相似性，尤其是無(wú)法收

274集臨床數(shù)據(jù)時(shí)（如炭疽或鼠疫）。

275

276真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）

277RWD可用于支持兒科外推（包括兒科外推概念和計(jì)劃）的程

278度在不斷發(fā)展。因此，應(yīng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論RWD用于支持兒科外推

279的適當(dāng)性、相關(guān)性和程度。在制定兒科外推概念時(shí)，可以考慮對(duì)

280RWD來(lái)源的數(shù)據(jù)（包括但不限于電子健康記錄、索賠數(shù)據(jù)庫(kù)和登

281記記錄）進(jìn)行審查。下文將討論外推計(jì)劃中RWD的使用（見第

2824.3.2節(jié)）o

283

284其他來(lái)源

285專家意見（包括專業(yè)組織制定的臨床實(shí)踐指南）可用于支持外

286推概念。專業(yè)組織發(fā)布的臨床實(shí)踐指南被認(rèn)為比尚未發(fā)表的專家意

287見提供更多的信息。然而，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療的不同，不同地區(qū)發(fā)布的

288指導(dǎo)原則和專家意見可能有所不同。在未評(píng)估證據(jù)強(qiáng)度的情況下依

289賴專家意見或標(biāo)準(zhǔn)治療通常是不夠的。

290

291上述數(shù)據(jù)的來(lái)源和類型各有優(yōu)缺點(diǎn)。對(duì)于數(shù)據(jù)來(lái)源和類型支持

292參照人群和目標(biāo)人群之間相似性程度的置信度，需要評(píng)估每個(gè)來(lái)源

293數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量以及評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的背景。應(yīng)對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)鍵性

19

294多學(xué)科評(píng)估，以證明使用證據(jù)支持外推概念的合理性。

295

2963.5外推概念中的安全性考慮因素

297在其他指南（ICHE2、ICHE6、ICHE1KICHEll（Rl））中對(duì)

298制定總體安全性數(shù)據(jù)收集和不良事件報(bào)告計(jì)劃的基本考慮因素進(jìn)行

299了討論。本節(jié)描述了與安全性外推有關(guān)的具體考慮因素，作為對(duì)兒

300科人群進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)整體研發(fā)的一部分。

301

3023.5.1安全性外推

303適當(dāng)使用參照人群中生成的數(shù)據(jù)來(lái)定義需要在目標(biāo)人群中收集

304的有效性數(shù)據(jù)范圍及程度的基本原則也適用于安全性數(shù)據(jù)的生成

305（見第1.2節(jié)）?？梢钥紤]根據(jù)參照人群中與目標(biāo)兒科人群相關(guān)的

306已知和/或潛在安全性問題的可用知識(shí)，對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行外推。

307應(yīng)將其他信息（如非臨床、機(jī)制）視為本分析的一部分。這些數(shù)據(jù)

308應(yīng)有助于提高藥物在特定兒科人群中預(yù)期安全性特征的確定性，并

309確定是否需要在兒科項(xiàng)目中解決額外的知識(shí)缺口。在外推概念和計(jì)

310劃中應(yīng)包括外推安全性的適用性及程度評(píng)價(jià)。

311

312在藥物研發(fā)規(guī)劃的早期，應(yīng)考慮支持將安全性數(shù)據(jù)外推至目標(biāo)

313人群的安全性數(shù)據(jù)來(lái)源及數(shù)量。參照人群可能包括暴露于同種藥物

314或同類藥物的兒童和/或成人。數(shù)據(jù)也可用于已使用不同給藥方案

315和/或針對(duì)不同疾病/適應(yīng)癥進(jìn)行治療的參照人群。青少年入組成人

20

316試驗(yàn)和/或參與和成人試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行的試驗(yàn)，可便于更早地對(duì)青少

317年人群中的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)（見第5.2節(jié)）。收集青少年的安全性

318數(shù)據(jù)還可提供重要信息，以支持藥物在年輕患者中的安全使用。

319

320當(dāng)考慮安全性外推時(shí)，應(yīng)考慮以下問題：

321

322?作為安全性外推的一部分，待研究?jī)嚎苹颊叩哪挲g范圍是多

323少？

324

325?從參照人群中獲得的安全性數(shù)據(jù)的數(shù)量/質(zhì)量如何？

326

327?研究藥物是否存在與兒科安全性相關(guān)的已知靶向或脫靶效

328應(yīng)？

329

330?是否需要數(shù)據(jù)來(lái)說明兒科人群中特定年齡的短期和長(zhǎng)期不良

331反應(yīng)（這些不良反應(yīng)可能尚未在參照人群的研究中確定）？

332

333?參照人群的預(yù)期療程和治療效應(yīng)與目標(biāo)兒科人群相比如何？

334

335?如何比較參照人群和目標(biāo)兒科人群中的預(yù)期藥物暴露量？針

336對(duì)特定PD效應(yīng)或臨床反應(yīng)所需的暴露量是否能預(yù)測(cè)目標(biāo)兒

337科人群中的特定毒性？

338

339?從非臨床（包括機(jī)制、體外、體內(nèi)）來(lái)源已知哪些信息可用

21

340于目標(biāo)人群？

341

342?參照人群和目標(biāo)人群之間是否存在其他可能限制安全性外推

343的差異（如在目標(biāo)人群中使用但未在參照人群中使用的背景

344療法可能增強(qiáng)安全性信號(hào)）？

345

346可外推的安全性數(shù)據(jù)量將取決于這些問題的答案。在某些情況

347下，除了作為有效性外推方法的一部分已經(jīng)收集的數(shù)據(jù)外，無(wú)需再

348收集額外的安全性數(shù)據(jù)。如果相信已收集的可用安全性數(shù)據(jù)充分并

349可解決相關(guān)安全性問題，則無(wú)需在兒科預(yù)授權(quán)項(xiàng)目中收集額外的安

350全性數(shù)據(jù)（參考Ell（Rl））。

351

3523.5.2其他安全性考慮因素

353在對(duì)安全性外推進(jìn)行評(píng)估后，可能需要在已經(jīng)收集的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)

354上收集額外的安全性數(shù)據(jù)。當(dāng)需要解決目標(biāo)人群中的剩余缺口和/

355或特定年齡的安全性擔(dān)憂（如皮質(zhì)類固醇對(duì)骨齦生長(zhǎng)板開放的青春

356期前兒童生長(zhǎng)速度降低的影響）時(shí)，可能需要這樣做。因此，批準(zhǔn)

357后可能需要在目標(biāo)兒科人群中獲得更長(zhǎng)期的安全性數(shù)據(jù)。

358

359應(yīng)特別考慮在特定情況下收集兒科安全性數(shù)據(jù)。示例包括：

360?當(dāng)藥物是一類新藥的新分子實(shí)體時(shí)

361?當(dāng)存在已知的目標(biāo)年齡相關(guān)安全性問題時(shí)

362?當(dāng)在參照人群中觀察到對(duì)兒童特別重要的顯著安全性結(jié)果時(shí)

22

363當(dāng)藥物具有窄治療指數(shù)時(shí)

364

365最終，需要進(jìn)行的研究設(shè)計(jì)應(yīng)取決于目標(biāo)人群中已確定的安全

366性知識(shí)缺口。此外，不鼓勵(lì)在沒有適當(dāng)科學(xué)依據(jù)的情況下使用任意

367樣本量。建議盡早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。

368

3693.6整合證據(jù)并制定兒科外推概念

370制定兒科外推概念的目的不僅是確定使用兒科外推的可接受

371性，而且要描述所做的假設(shè)，詳細(xì)說明任何知識(shí)缺口，并評(píng)估可用

372證據(jù)中不確定性的影響。本節(jié)為兒科外推概念中應(yīng)包含的信息綜

373述、綜合和呈現(xiàn)提供指導(dǎo)。

374

375整合現(xiàn)有證據(jù)

376整合現(xiàn)有證據(jù)涉及全面審查，以評(píng)價(jià)參照人群和目標(biāo)人群之間

377疾病和治療反應(yīng)的相似性。一旦對(duì)證據(jù)進(jìn)行了審查和整合，則應(yīng)對(duì)

378證據(jù)的強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)，并確定證據(jù)中的缺口。整合證據(jù)應(yīng)解決以下

379問題：

380

381?證據(jù)體系是什么？證據(jù)的臨床相關(guān)性是什么？

382

383?證據(jù)的優(yōu)勢(shì)和局限性是什么？

384

385不同來(lái)源和類型的數(shù)據(jù)的結(jié)果一致性如何?

23

386

387數(shù)據(jù)中存在哪些差異，這些差異如何影響相似性評(píng)估?

388

389這些問題的答案將告知在最終確定外推概念之前需要哪些額外

390的信息（如有）和/或外推計(jì)劃中應(yīng)建議收集哪些額外的數(shù)據(jù)。

391

392可用于整合證據(jù)的方法

393應(yīng)使用現(xiàn)有數(shù)據(jù)的定量綜合來(lái)整合證據(jù)（見第4.2節(jié)）。應(yīng)考

394慮在數(shù)據(jù)綜合中使用機(jī)制和/或經(jīng)驗(yàn)方法。當(dāng)人群層面數(shù)據(jù)（流行

395病學(xué)、診斷和非干預(yù)性研究數(shù)據(jù)）可用時(shí)，應(yīng)考慮納入?yún)⒄杖巳旱?/p>

396系統(tǒng)生物學(xué)/藥理學(xué)數(shù)據(jù)。還應(yīng)考慮用于綜合參照人群中有效性數(shù)

397據(jù)的薈萃分析技術(shù)。

398

399有多種方法可用于定量評(píng)價(jià)不同人群中疾病和/或治療反應(yīng)的

400相似性。最合適的方法將取決于為相似性評(píng)估而評(píng)價(jià)的參數(shù)。可以

401通過比較點(diǎn)估計(jì)及其相關(guān)置信區(qū)間來(lái)確定評(píng)價(jià)參照人群和目標(biāo)人群

402之間反應(yīng)相似性的頻率論方法。鑒于通常可用于估計(jì)不同人群中參

403數(shù)的精度水平不同，僅根據(jù)重疊置信區(qū)間來(lái)聲明具有相似性往往是

404不合適的。建議在模型開發(fā)和用于評(píng)估疾病和/或反應(yīng)相似性的任

405何模擬中，交流定義、規(guī)定和以其他方式說明不確定性的方式。此

406外，應(yīng)詳細(xì)說明與不確定性的定義或表達(dá)有關(guān)的任何相關(guān)假設(shè)。

407

408也可考慮對(duì)可用數(shù)據(jù)進(jìn)行其他探索性分析，以評(píng)估相似性。例

409如，如果在參照人群中進(jìn)行的試驗(yàn)是在不同年齡組招募的，則可以

24

410考慮對(duì)每個(gè)年齡組反應(yīng)的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。其他ICH指南（ICH

411E17第2.2.7節(jié)）對(duì)可用于評(píng)價(jià)不同亞組間反應(yīng)一致性的方法進(jìn)行了

412描述。

413

414在評(píng)價(jià)參照人群和目標(biāo)人群之間的疾病和/或反應(yīng)相似性時(shí)，

415鑒于數(shù)據(jù)中固有的不確定性，可用數(shù)據(jù)可能無(wú)法得出明確的結(jié)論。

416因此，建議申辦方與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論擬議方法的可接受性。

417

418確定知識(shí)缺口

419一旦整合了可用證據(jù)，就應(yīng)確定知識(shí)缺口。在最終確定兒科外

420推概念之前，可能需要解決這些知識(shí)缺口。然而，知識(shí)缺口并不一

421定會(huì)妨礙兒科外推概念的最終確定。兒科外推計(jì)劃應(yīng)說明收集哪些

422數(shù)據(jù)以填補(bǔ)這些知識(shí)缺口。確定知識(shí)缺口應(yīng)解決以下問題：

423

424?已確定的知識(shí)缺口有哪些？

425

426?在最終確定兒科外推概念之前，這些知識(shí)缺口是否需要收集

427額外的數(shù)據(jù)？如果需要，那么應(yīng)在何時(shí)以及如何收集這些數(shù)

428據(jù)？

429

430?如果這些知識(shí)缺口不妨礙兒科外推概念的最終確定，那么這

431些知識(shí)缺口將在何時(shí)以及如何在兒科外推計(jì)劃中得到解決？

432

25

4333.7兒科外推概念的描述

434兒科外推概念的描述應(yīng)包括參照人群和目標(biāo)人群之間的總體相

435似性、當(dāng)前知識(shí)缺口和數(shù)據(jù)局限性的總結(jié)。該描述應(yīng)包括以下內(nèi)

436容：

437

438?對(duì)參照人群和目標(biāo)人群（疾病、藥物（藥理學(xué)）、治療反

439應(yīng)）之間相似性和差異性的證據(jù)（即總體優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)）評(píng)

440估。還應(yīng)包括對(duì)證據(jù)數(shù)量和質(zhì)量的評(píng)估。

441

442?對(duì)知識(shí)缺口的評(píng)估，以及它們?nèi)绾斡绊懲馔聘拍畹闹眯哦群?/p>

443不確定性。此外，總結(jié)應(yīng)說明何時(shí)以及如何解決知識(shí)缺口。

444

445?對(duì)可用安全性信息的評(píng)估，以及該安全性信息如何影響外推

446概念。

447

4484.兒科外推計(jì)劃

449一旦制定了兒科外推概念，應(yīng)在外推計(jì)劃中詳細(xì)說明相關(guān)研

450究。研究設(shè)計(jì)應(yīng)反映外推概念中列出的需要收集的信息。該方法范

451圍可能涉及匹配參照人群中的有效安全暴露量到生成目標(biāo)人群中的

452對(duì)照有效性和安全性數(shù)據(jù)。下文考慮了兒科外推計(jì)劃中包括的研究

453設(shè)計(jì)、時(shí)間安排、分析、解釋和報(bào)告。

454

26

4554.1劑量選擇

456評(píng)價(jià)和選擇合適待研究劑量對(duì)于實(shí)現(xiàn)目標(biāo)暴露量和反應(yīng)至關(guān)重

457要。在啟動(dòng)兒科研究之前，應(yīng)評(píng)估與藥物作用機(jī)制、藥物藥代動(dòng)力

458學(xué)（ADME）有關(guān)的可用科學(xué)信息，以及與藥物和/或其活性代謝物

459的預(yù)期暴露量和反應(yīng)有關(guān)的任何器官和靶點(diǎn)的生理成熟程度的影響

460（見第3.2節(jié)）。作為劑量選擇計(jì)劃的一部分，應(yīng)納入其他考慮因

461素（如安全性、劑型、最終給藥方案）。

462

463從參照人群中收集的數(shù)據(jù)得出的暴露量-反應(yīng)（E-R）關(guān)系可以

464為證明目標(biāo)暴露量范圍具有合理性提供強(qiáng)有力的藥理學(xué)基礎(chǔ)。可進(jìn)

465行后續(xù)模擬（結(jié)合相關(guān)知識(shí)和可用模型的）以為劑量選擇提供信

466息。（見第4.2節(jié)）。

467

468值得注意的是，在項(xiàng)目中使用參照人群確定安全有效的劑量并

469不總是需要顯示或生成暴露-反應(yīng)（E-R）曲線。因此，無(wú)需在兒科中

470建立E-R曲線。然而，在參照人群中缺乏可證明的E-R關(guān)系或無(wú)法在

471參照人群和目標(biāo)人群中證明相似的E-R曲線并不妨礙在兒童外推計(jì)

472劃中使用暴露量匹配進(jìn)行劑量選擇。在這種情況下，基于暴露匹配

473的劑量選擇是合理且實(shí)用的，并基于對(duì)可能達(dá)到目標(biāo)藥物反應(yīng)的可

474比反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)。止匕外，在某些情況下，將兒童患者隨機(jī)分配至亞

475治療劑量可能不符合倫理要求，而且現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)可能不支持更

476IWJ劑量/暴露量相關(guān)的評(píng)價(jià)。

477

27

478兒科劑量選擇的目的通常是針對(duì)與已知在參照人群中安全有效

479的暴露量相似的暴露量，以便在兒科有效性/安全性研究中進(jìn)一步

480評(píng)價(jià)（見第4.3節(jié)）。在這種情況下，可能足以通過參照人群中的

481數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)目標(biāo)人群中的劑量。因此，在某些年齡段并非總是需要

482單獨(dú)進(jìn)行PK研究?？墒褂孟∈鑀K策略收集確證性PK數(shù)據(jù)，作為兒

483科有效性/安全性研究的一部分。然而，在某些情況下，應(yīng)單獨(dú)進(jìn)

484行PK研究（如治療范圍窄的藥物、非線性PK,和/或參照人群和目

485標(biāo)人群之間疾病對(duì)藥物PK影響的潛在差異）。最后，如可在患有

486該疾病的成人參照人群中獲得PK數(shù)據(jù)，并且暴露量在患有不同疾

487病的兒科參照人群的觀察暴露量范圍內(nèi)，則可能不需要在目標(biāo)人群

488中進(jìn)行額外的PK評(píng)估；然而，這種方法依賴于了解疾病對(duì)藥物PK

489的影響。

490

4914.1.1何時(shí)應(yīng)收集劑量范圍數(shù)據(jù)?

492作為兒科外推計(jì)劃的一部分時(shí)，可能需要?jiǎng)┝糠秶鷶?shù)據(jù)。此類

493情況可能包括：當(dāng)疾病相似性和/或治療反應(yīng)存在不確定性時(shí)；當(dāng)

494目標(biāo)表達(dá)存在潛在的年齡相關(guān)差異時(shí)；或者當(dāng)全身藥物暴露量與治

495療反應(yīng)（如局部作用藥物）之間缺乏相關(guān)性時(shí)。E-R研究可依賴于

496臨床終點(diǎn)或生物標(biāo)志物反應(yīng)（見第4.3節(jié)和第4.1.2節(jié)）。根據(jù)生物

497標(biāo)志物和疾病時(shí)程，可以考慮通過劑量范圍來(lái)獲得不同程度的生物

498標(biāo)志物/臨床反應(yīng)，或者通過患者體內(nèi)劑量滴定來(lái)達(dá)到目標(biāo)生物標(biāo)

499志物效應(yīng)。

500

28

5014.1.2使用生物標(biāo)志物

502在可行的情況下，可用于支持成人和兒科研發(fā)項(xiàng)目的生物標(biāo)志

503物以及專門跟蹤兒科疾病進(jìn)展和/或治療效果的生物標(biāo)志物均是可

504取的。作為觀察到的生物標(biāo)志物時(shí)程的輔助手段，描述藥物治療反

505應(yīng)中此類數(shù)據(jù)的生理和/或機(jī)制表現(xiàn)非常有益。建模和模擬方法，

506如基于生理的PBPK建模，以及定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）模型均可

507用于支持生物標(biāo)志物策略和兒童臨床終點(diǎn)的選擇。

508

509生物標(biāo)志物可能需要也可能不需要驗(yàn)證，盡管使用經(jīng)驗(yàn)證的生

510物標(biāo)志物可能需要的理由更少。在對(duì)擬定終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，還應(yīng)考

511慮方法學(xué)考慮因素（如缺失數(shù)據(jù)的影響，以及對(duì)偏離任何假設(shè)的敏

512感性分析結(jié)果）［見ICHE9（R1）］o

513

514如果已提出將生物標(biāo)志物用作目標(biāo)人群的主要分析，并且不能

515在參照人群中測(cè)量，那么應(yīng)至少在目標(biāo)人群中測(cè)量相關(guān)臨床結(jié)局，

516以嘗試并了解變量之間的關(guān)系。

517

5184.1.3劑量選擇情景

519

5204.1.3.1何時(shí)僅需要FK數(shù)據(jù)來(lái)確定有效性

521當(dāng)有強(qiáng)有力的證據(jù)1）支持參照人群和目標(biāo)人群之間的疾病相

29

522似性時(shí)；2）參照人群中的暴露量將在目標(biāo)人群中獲得相似反應(yīng)

523（如傳染病、部分性發(fā)作癲癇）時(shí)；將參照人群中的有效暴露量作

524為兒科外推的基礎(chǔ)（即暴露量匹配）可能是合理的。應(yīng)采用建模和

525模擬策略以支持目標(biāo)人群暴露量匹配研究中的初始劑量選擇（見第

5264.2節(jié)）。異速生長(zhǎng)可用于解釋基于體重的清除率和分布容積的變

527化，并保持不同年齡/體重組的暴露量一致。模型還應(yīng)考慮可能導(dǎo)

528致暴露量出現(xiàn)變化的其他因素，如成熟程度。止匕外，模型引導(dǎo)的劑

529量選擇應(yīng)包括對(duì)給藥策略的可行性和實(shí)用性進(jìn)行的評(píng)估。例如，固

530定劑量組合、劑量體積限制和藥械組合可能會(huì)影響給藥策略。一旦

531獲得目標(biāo)人群的PK數(shù)據(jù)，在選擇擬定產(chǎn)品標(biāo)簽的最終給藥方案之

532前，應(yīng)通過模擬技術(shù)對(duì)擬定給藥方案進(jìn)行重新評(píng)估。

533

534終點(diǎn):目標(biāo)暴露量指標(biāo)

535當(dāng)兒科外推策略依賴于匹配成人暴露量時(shí)，應(yīng)預(yù)先特別指明目

536標(biāo)暴露量指標(biāo)、范圍和可接受標(biāo)準(zhǔn)，并在疾病、治療方案、給藥途

537徑和劑型的背景下對(duì)其進(jìn)行定義。目標(biāo)暴露量指標(biāo)應(yīng)基于治療反應(yīng)

538（有效性和/或安全性）相關(guān)暴露量范圍，并可從既定的暴露量-反

539應(yīng)關(guān)系或參照人群中觀察到的數(shù)據(jù)中得出。選定的目標(biāo)暴露量指標(biāo)

540應(yīng)與治療反應(yīng)相關(guān)，并應(yīng)根據(jù)但不限于作用機(jī)制和既往參照人群暴

541露量-反應(yīng)關(guān)系中確定的指標(biāo)進(jìn)行充分討論并提供依據(jù)。提出多個(gè)

542暴露量指標(biāo)通常有用。例如，AUCo_t或Cmin可能與有效性相關(guān)，而

543Cmax可能提供更多安全性信息。在全身暴露量與有效性不相關(guān)的

544情況下（如大多數(shù)局部作用藥物），可能需要對(duì)反應(yīng)進(jìn)行額外的評(píng)

30

545估（見第4.1.3.2節(jié)和第4.3節(jié)）。

546

547樣本量

548兒科PK研究的樣本量應(yīng)足以滿足研究目的，并以定量方法

549（建模和模擬和/或統(tǒng)計(jì)方法）為基礎(chǔ)。應(yīng)考慮并證明亞組（如體

550重范圍、年齡范圍）具有充分代表性。樣本量依據(jù)及其在目標(biāo)適應(yīng)

551癥中的可行性應(yīng)包括以下內(nèi)容：

552

553?特定體重/年齡范圍內(nèi)患者的可用性

554

555?樣本量是否充足，以證明兒科人群中關(guān)鍵PK參數(shù)的精確

556度，例如清除率和分布容積

557

558?樣本量是否充足，以匹配預(yù)先規(guī)定的目標(biāo)暴露量范圍（如參

559照人群中PK指標(biāo)的四分位距）

560

561?用于確定樣本量的方法

562

563應(yīng)采用建模和模擬技術(shù)，例如最佳設(shè)計(jì)和/或臨床試驗(yàn)?zāi)M，

564以證明PK樣本的時(shí)間安排和數(shù)量具有合理性。樣本采集的時(shí)間安

565排應(yīng)盡可能與臨床治療保持一致［見ICHEll（Rl）第2.4.1節(jié)］。

566

567分析和報(bào)告

568應(yīng)提供目標(biāo)人群和參照人群中暴露量數(shù)據(jù)的不同描述，以便為

31

569監(jiān)管機(jī)構(gòu)決策提供依據(jù)。在進(jìn)行兒科外推時(shí)，所有制劑和藥物類別

570的單一可接受界限（與生物等效性試驗(yàn)相比）不會(huì)提供有意義的方

571法。對(duì)關(guān)鍵暴露量指標(biāo)（如AUC和Cmax）平均差異的置信區(qū)間進(jìn)

572行評(píng)價(jià)可能是一種可接受的方法。所選置信區(qū)間的界限應(yīng)反映藥物

573治療范圍的背景以及特定兒科適應(yīng)癥下產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)-獲益。

574

575通常優(yōu)先選擇基于模型的比較（可以整合所有可用數(shù)據(jù)），而

576不是僅對(duì)觀察到的成人和兒科暴露量數(shù)據(jù)進(jìn)行的描述性比較。此

577外，在確定暴露量相似性時(shí)需要考慮個(gè)體間的變異性，而不是僅僅

578比較平均值。對(duì)不同年齡/體重范圍內(nèi)（或之外）預(yù)先定義暴露量

579范圍內(nèi)的受試者百分比進(jìn)行模擬，可提供更有意義的暴露量相似性

580評(píng)估。

581

582一般來(lái)說，影響兒科患者PK的最相關(guān)協(xié)變量為體重。在最年

583輕的兒科患者（如嬰兒和新生兒）中，除了體重外，年齡也是用以

584說明相關(guān)器官成熟程度的重要協(xié)變量。

585

586應(yīng)以圖表形式與體重和/或年齡以連續(xù)比例來(lái)呈現(xiàn)相關(guān)的預(yù)先

587定義暴露量指標(biāo)。應(yīng)以圖形和表格形式描述相關(guān)的年齡和體重范

588圍，以便清楚地顯示重要的協(xié)變量（如劑量、年齡、體重）。還應(yīng)

589以圖表和表格形式呈現(xiàn)成人人群的參考范圍（如觀察或模擬數(shù)據(jù)分

590布的中位數(shù)和外百分位數(shù)）。

591

32

5924.1.3.2何時(shí)需要對(duì)生物標(biāo)志物產(chǎn)生影響以確定有效性

593當(dāng)僅靠暴露量匹配不足以確定有效性時(shí)，可將生物標(biāo)志物作為

594外推計(jì)劃的一部分。在此情況下：

595

596?建議使用經(jīng)驗(yàn)證的生物標(biāo)志物作為替代終點(diǎn)，但這并不是強(qiáng)

597制性的。

598

599?生物標(biāo)志物終點(diǎn)的選擇應(yīng)得到參照人群和目標(biāo)人群可用數(shù)據(jù)

600的支持，并在外推計(jì)劃中證明其合理性。

601

602?在參照人群中，與臨床有效性相關(guān)的因果通路上的生物標(biāo)志

603物通常是可接受的，并且在其與目標(biāo)人群的相關(guān)性方面也應(yīng)

604進(jìn)行論證。

605

606?模型可用于估計(jì)生物標(biāo)志物與臨床有效性之間的定量關(guān)系

607（見第3.6節(jié)）

608

609為了依賴于使用劑量/暴露量來(lái)實(shí)現(xiàn)生物標(biāo)志物效應(yīng)，確信參

610照人群中的生物標(biāo)志物效應(yīng)與有效性之間存在關(guān)系非常重要。模型

611可以研究選定生物標(biāo)志物的機(jī)制依據(jù)，促進(jìn)生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的分

612析，優(yōu)化所需的數(shù)據(jù)收集，以支持和/或確認(rèn)參照人群中生物標(biāo)志

613物和有效性之間存在關(guān)系（見第4.2節(jié)）。

614

33

615樣本量

616應(yīng)使用定量方法（建模和模擬或統(tǒng)計(jì)方法）得出PK/生物標(biāo)志

617物和生物標(biāo)志物終點(diǎn)的樣本量。本研究的樣本量可能因PK和PK/PD

618等關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素的變化而有所不同?？紤]每個(gè)受試者PK和PK/PD的

619數(shù)據(jù)點(diǎn)時(shí)間安排和數(shù)量將確定適當(dāng)取樣。

620

621分析和報(bào)告

622應(yīng)描述分析中使用的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)是與分析目的相關(guān)的重要內(nèi)

623容，即目標(biāo)人群和參照人群之間生物標(biāo)志物效應(yīng)的比較。應(yīng)預(yù)先定

624義生物標(biāo)志物效應(yīng)的治療范圍，以便對(duì)參照人群和目標(biāo)人群之間的

625相似性進(jìn)行有意義的評(píng)估。

626

627應(yīng)以適當(dāng)?shù)膱D表和表格形式對(duì)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，如用于臨床解釋

628的說明圖。應(yīng)對(duì)結(jié)果的臨床相關(guān)性進(jìn)行討論，包括任何敏感性分析

629的影響（見第4.131節(jié)分析流碳告）。分析和報(bào)告應(yīng)確認(rèn)確定有效

630劑量的劑量-暴露量-反應(yīng)關(guān)系。

631

6324.1.4其他考慮

633正如本指導(dǎo)原則所強(qiáng)調(diào)的，應(yīng)將兒科外推視為一個(gè)連續(xù)體。由

634于這一連續(xù)體，所制定的外推計(jì)劃類型可能存在一些重疊。例如，

635外推計(jì)劃可能包括一個(gè)情景，該情景僅要求收集目標(biāo)人群的PK作

636為主要目標(biāo)，但為了增加“僅PK”方法的置信度，可能包括其他

637次要臨床結(jié)局指標(biāo)。單臂PK/PD研究的設(shè)計(jì)與依賴于臨床有效性終

638點(diǎn)的單臂非對(duì)照研究之間也可能存在一些重疊（見第431節(jié)）。最

34

639終，應(yīng)根據(jù)外推概念證明任何外推計(jì)劃中使用的特定研究設(shè)計(jì)的合

640理性，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。

641

6424.2模型引導(dǎo)的方法

643建模和模擬方法是強(qiáng)有力的工具，例如，可用于檢查和為研究

644設(shè)計(jì)提供信息、得出給藥建議或進(jìn)行敏感性分析。相關(guān)關(guān)系（如劑

645量-暴露量、暴露量-反應(yīng)）的定量為進(jìn)行模擬以支持劑量選擇提供

646了重要基礎(chǔ)。此外，在進(jìn)行兒科研究之前，可以探索相關(guān)PK或

647PK/PD終點(diǎn)相關(guān)治療窗口的模擬。在完成兒科研究后，建模和模擬

648可用于驗(yàn)證兒科外推概念。當(dāng)模擬用于監(jiān)管決策時(shí)，提供模型適合

649于模擬目的的信息，并且清楚報(bào)告模型假設(shè)和模擬設(shè)置非常重要。

650通常，這一信息將以建模和模擬計(jì)劃的形式提供，申辦方生成建模

651和模擬計(jì)劃用于內(nèi)部文件，但也適用于與監(jiān)管機(jī)構(gòu)互動(dòng)。

652

653各種數(shù)據(jù)來(lái)源的可用性在一定程度上決定了方法學(xué)方法，其中

654更多自上而下的方法（例如傳統(tǒng)PK/PD,基于人群的PK/PD）依賴

655于成人數(shù)據(jù)，而自下而上的方法（例如PBPK、QSP等）依賴于理

656化、體外和臨床前體內(nèi)數(shù)據(jù)。對(duì)于ADME預(yù)測(cè)，目標(biāo)數(shù)據(jù)包括藥物

657理化特性、描述單個(gè)PK屬性的體外數(shù)據(jù)、來(lái)自臨床前體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的

658PK/PD數(shù)據(jù)以及來(lái)自成人的任何PK/PD數(shù)據(jù)。

659

660在使用現(xiàn)有模型（例如人群PK、PBPK、人群PK/PD模型等）

661時(shí)，應(yīng)將目標(biāo)人群的特定特征（如相關(guān)體型大小和器官成熟程度）

35

662納入模型中。根據(jù)可用數(shù)據(jù)和建模目標(biāo)，有幾種技術(shù)可用于將參照

663人群的信息納入目標(biāo)人群的分析中；例如，使用基于參照人群的模

664型、使用匯總數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析或使用具有模型參數(shù)先驗(yàn)分布的貝葉

665斯方法。

666

667當(dāng)進(jìn)行基于模型的評(píng)估時(shí)，模型的組成部分可能具有復(fù)雜的相

668互關(guān)系（如參數(shù)和/或假設(shè)的相關(guān)性），需要在模型結(jié)構(gòu)中捕獲這

669些關(guān)系以及任何時(shí)間依賴性。需要在初始階段就將這些特征納入模

670型。需要清楚地呈現(xiàn)模型結(jié)構(gòu)或數(shù)據(jù)集所依據(jù)的模型方程和假設(shè)，

671以便正確評(píng)估它們與整體戰(zhàn)略、模型預(yù)測(cè)和不確定性因素的相關(guān)

672性。并非所有數(shù)據(jù)和模型元素都具有同等價(jià)值；因此，假設(shè)測(cè)試是

673任何外推工作的一個(gè)重要方面，應(yīng)將其納入分析計(jì)劃和報(bào)告中。鑒

674于模型假設(shè)的范圍，需要多學(xué)科的投入以全面評(píng)價(jià)假設(shè)測(cè)試工作。

675

676區(qū)分不確定性和方差的不同來(lái)源非常重要。例如，在個(gè)體之間

677采集的樣本存在固有變異性（即受試者之間的變異性），這種固有

678變異性是一種生物現(xiàn)象，其程度可以直接得到數(shù)據(jù)支持。模型參數(shù)

679也存在不確定性，無(wú)法直接測(cè)量，但受數(shù)據(jù)內(nèi)容或缺乏數(shù)據(jù)內(nèi)容的

680影響。收集額外的數(shù)據(jù)有助于提高這些估計(jì)值的精確度。在數(shù)據(jù)非

681常有限或沒有數(shù)據(jù)支持所選值的情況下，也需要指定一些參數(shù)，選

682擇這些參數(shù)存在一定程度的隨意性，選擇本身就存在不確定性。所

683有這些都可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生總體不確定性，在實(shí)踐期間應(yīng)解決這些

684可能產(chǎn)生的不同影響，并證明其合理性。

685

36

6864.3有效性研究

687當(dāng)需要進(jìn)行臨床研究以生成