中試放大與生產(chǎn)工藝

第五章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程制藥工藝研究：實驗室研究、中試放大以及工業(yè)化生產(chǎn)三個階段(中試放大不能忽略)中試放大：將小試實驗的規(guī)模放大50-100倍第一節(jié)實驗室研究與工業(yè)化生產(chǎn)的區(qū)別1.實驗室研究階段本階段的任務(wù)是通過實驗找出科學(xué)合理的合成路線和最佳的反應(yīng)條件，為放大研究提供技術(shù)資料。2.中試放大階段▲為什么要進(jìn)行中試放大G.E.Davis(第一部《化學(xué)工程手冊》的作者)指出：“在實驗室中幾克物料的小實驗，對于指導(dǎo)大型工廠的建設(shè)工作并沒有什么作用。但用數(shù)公斤物料進(jìn)行的試驗，則無疑可提供大型工廠需要的全部數(shù)據(jù)?！笨梢姡I(yè)化設(shè)計工作要在一定規(guī)模的完整試驗基礎(chǔ)上才能進(jìn)行。采用金屬或玻璃制造的小型工業(yè)器械．應(yīng)用工業(yè)級原料，按照實驗室最佳工藝條件進(jìn)行操作。通過一系列的實驗研究之后，可以核對、校正和補(bǔ)充實驗室獲得的數(shù)據(jù)。什么是中試放大？確定工藝路結(jié)后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)一般不會因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。這是因為：

原料來源不同；攪拌方式不同；熱量的傳遞方式不同(加熱、散熱等)；反應(yīng)器的材質(zhì)不同；物料的輸送方式不同。▲中試放大的目的中試時采用金屬或玻璃制造的小型工業(yè)器械，應(yīng)用工業(yè)級原料，按照實驗室最佳工藝條件，通過一系列的實驗研究之后，驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，設(shè)法解決“小樣放大”時遇到的各種工藝問題，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2~10kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的。3.工業(yè)化生產(chǎn)階段設(shè)計、建廠、設(shè)備安裝完成以后，進(jìn)入試車階段，如果一切順利的話，即可進(jìn)行正式生產(chǎn)。正式生產(chǎn)后，工藝研究還需要繼續(xù)進(jìn)行，這是因為：▲生產(chǎn)工藝上會繼續(xù)發(fā)生許多以前沒有發(fā)現(xiàn)的問題；▲中間體和產(chǎn)品質(zhì)量要求不斷提高；▲隨著原材料和新工藝的發(fā)展、新技術(shù)的發(fā)展，常常迫使車間采用新原料、新工藝設(shè)備，于是要求重新研究工藝過程和反應(yīng)條件；▲副產(chǎn)品和三廢的回收、綜合利用及處理問題在中試階段不可能全部解決。第二節(jié)放大試驗的基本概念和方法中試放大的方法有逐級經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。1.相關(guān)概念⑴放大系數(shù)：在放大過程中，稱放大后的試驗(或生產(chǎn))規(guī)模與放大前規(guī)模之比為放大系數(shù)。⑵放大現(xiàn)象：由于未充分認(rèn)識放大規(guī)律，因過程規(guī)模變大造成指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象，稱為放大現(xiàn)象。⑶放大效應(yīng)①多指放大后反應(yīng)狀況的惡化、轉(zhuǎn)化率下降、選擇性下降，造成收率下降或產(chǎn)品質(zhì)量劣化的現(xiàn)象—負(fù)放大效應(yīng)。②放大中較好地解決了小型實驗中不易解決的諸如計量、傳熱、攪拌等現(xiàn)象，少數(shù)場合也可使反應(yīng)得到改善—正放大效應(yīng)。2、逐級經(jīng)驗放大⑴定義—放大過程中缺乏依據(jù)時，只能依靠小規(guī)模試驗成的方法和實測數(shù)據(jù)，加上開發(fā)者的經(jīng)驗，不斷適當(dāng)加大試驗規(guī)模，修正前一次試驗參數(shù)，摸索化學(xué)反應(yīng)過程和化學(xué)反應(yīng)器的特征，這種放大方法，稱為逐級經(jīng)驗放大。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用逐級經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。⑵優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：每次放大均建立在實驗基礎(chǔ)上，可靠程度高。

缺點(diǎn)：缺乏理論指導(dǎo)，對放大過程中存在的問題很難提出解決方法；因放大系數(shù)不能太高。開發(fā)周期長；對同一過程，每次放大都要建立裝置，開發(fā)成本高。3.相似放大法⑴相似放大法—主要應(yīng)用相似理論，即放大后體系與原體第之間的存在一定的相似性進(jìn)行放大。⑵相似理論

幾何相似：幾何相似要求兩個大小不同體系的對應(yīng)尺寸具有比例性。

運(yùn)動相似：運(yùn)動相似要求具有時間的比例性，即在幾何相似的兩體系中，各對應(yīng)點(diǎn)的運(yùn)動速率相同。

動力相似：動力相似要求具有力的比例性，即在幾何相似的兩體系中，各對應(yīng)點(diǎn)承受的作用力相同。

熱相似：熱相似要求在幾何相似的兩體系間，各對應(yīng)點(diǎn)的溫度相同。

化學(xué)相似：化學(xué)相似要求在幾何相似的兩體系間，各對應(yīng)點(diǎn)的各種化學(xué)物質(zhì)的濃度相同。應(yīng)當(dāng)指出，兩體系無法做到都對應(yīng)相似，實際上連取最基本的幾何相似都難以完全實現(xiàn)，例對于園柱形設(shè)備相似問題，將其高和直徑都放大10倍，但其表面積和體積并不是10倍之關(guān)系。一般來說，相似模擬放大僅適于簡單的物理過程，不適用于化學(xué)反應(yīng)。⑶數(shù)量放大法(相似放大特例)數(shù)量放大法是僅增添過程沒備單元的放大方法，新增體系與原體第完全相同，各項操作參數(shù)不變，形成雙系列或多系列，擴(kuò)大生產(chǎn)能力。例單管式反應(yīng)器→多管式反應(yīng)器4.化學(xué)反應(yīng)工程理論指導(dǎo)放大化學(xué)反應(yīng)工程理論指出，“放大效應(yīng)”的主要原因是設(shè)備放大后物料的流動狀態(tài)改變，而影響傳熱和傳質(zhì)狀態(tài)。⑴返混▲連續(xù)反應(yīng)器中由于固有的流速分布不均勻，如層流、溝流、死角等，以及因攪拌、對流、擴(kuò)散等原因，造成若干物料團(tuán)反向流動，物料團(tuán)在反應(yīng)器中停留時間不同，形成不同時刻進(jìn)入反應(yīng)器物料的混合，這一現(xiàn)象稱為返混。▲返混的種類理想管式反應(yīng)器：無返混現(xiàn)象；高效連續(xù)攪拌釜：進(jìn)入物料立即與反應(yīng)釜內(nèi)物料完全混合，濃度處處相等(全返混)；多釜串聯(lián)攪拌釜：▲因返混現(xiàn)象，若干反應(yīng)料可能尚未來得及變化，就已離開了反應(yīng)器，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低；若干物料不能及時從反應(yīng)器中移出，一方面可能進(jìn)入串聯(lián)副反應(yīng)，降低了選擇性，另一方面不對主反應(yīng)起到了稀釋作用，減緩反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)收率下降。

返混是反應(yīng)器要解決的關(guān)鍵問題。⑵化學(xué)反應(yīng)工程理論指導(dǎo)放大根據(jù)化學(xué)反應(yīng)工程理論考察物料停留時間，盡量保證反應(yīng)器放大后的停留時間分布狀況不惡化或放大前后平均停留時間相同，這樣，利用化學(xué)反應(yīng)工程理論，可以從本質(zhì)上解決反應(yīng)器的放大問題。5.模型放大▲模型若對象M與對象D之間存在類似性，且M可以反映D的一定本質(zhì)，對象M就是D的一個模型，對象D則稱為原型。▲實物模型和數(shù)學(xué)模型實物模型(逐級經(jīng)驗放大)冷模試驗：以水、空氣、木屑和砂等惰性物料代替實際化學(xué)品在各種實物模型或工業(yè)裝置上進(jìn)行的實驗稱為冷模試驗。數(shù)學(xué)模型：數(shù)學(xué)模擬放大數(shù)學(xué)模擬放大雖有先進(jìn)性，但建模十分困難，至今成功的例子并不多?！鴶?shù)學(xué)模擬放大第三節(jié)制藥工藝放大的基本方法1、概述小型試驗進(jìn)行到什么階段才能中試？1)實驗室小試收率穩(wěn)定，質(zhì)量可靠；2)操作條件已經(jīng)確定，產(chǎn)品、中間體及原料的分析方法已經(jīng)制定；3)某些設(shè)備、管道材質(zhì)的耐腐蝕試驗已經(jīng)進(jìn)行，并能提出所需的一般設(shè)備；4)進(jìn)行過物料衡算，“三廢”問題已有初步的處理方法；5)已提出所需原料的規(guī)格和單耗數(shù)量。6)已提出安全生產(chǎn)‘要求。

一般情況下，不一定要做全流程的中試放大，而只做流程中某一個或幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的中型試驗。2、放大階段的研究內(nèi)容1)生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實驗室階段就基本選定。在中試放大只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試時暴露出難以克服的重大問題，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。2)設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。例如，含水1％以下的二甲基亞礬(DMSO)對鋼板的腐蝕作用極微，當(dāng)含水達(dá)5％時，則對鋼板有強(qiáng)的腐蝕作用。后經(jīng)中試，發(fā)現(xiàn)含水5％的DMSO對鋁的作用極微弱，故可用鋁板制作容器。3)攪拌器型式與攪拌速度考查小試時，由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯；中試放大時，必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)，注意研究攪拌器的型式，考查攪拌速度對反應(yīng)影響的規(guī)律，特別是固一液非均相反應(yīng)時，選擇適宜的攪拌器型式和攪拌轉(zhuǎn)速。中試放大時，起初采用180r.p.m的攪拌速度，反應(yīng)過于激烈而發(fā)生溢料；將攪拌速度降至56r.p.m，控制反應(yīng)溫度在90~100℃(實驗室時溫度為105℃)，結(jié)果胡椒環(huán)的收率超過小試水平，達(dá)到90％以上。兒茶酚胡椒環(huán)4)反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究實驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度等進(jìn)行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。甲醇鈉濃度為20％左右，反應(yīng)溫度為140℃，反應(yīng)罐內(nèi)壓力為l0xl05Pa的壓力，這對沒備要求過高。中試時在反應(yīng)罐上裝了分溜塔，隨著甲醇餾分餾出，反應(yīng)可在常壓下加熱至140℃順利反應(yīng)，從而把原來要求在加壓條件下進(jìn)行的反應(yīng)改為常壓反應(yīng)。甲氧基乙醛縮二甲酯氯乙醛縮二甲酯5)工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。小試操作法放大：將反應(yīng)物置于反應(yīng)罐，升溫至回流，交替加入18%氫氧化鈉溶液及硫酸二甲酯、反應(yīng)完畢降溫，冷凍，減壓蒸出鄰甲基香蘭醛。操作繁雜，蒸餾時還需防止蒸出物凝固堵塞管道而引起爆炸，小試收率83％，中試收率僅有78%左右。PTC工藝：產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到苯層，而甲基硫酸鈉則留在水層，反應(yīng)完畢后分出苯層，蒸去苯后得產(chǎn)品鄰甲基香蘭醛，收率穩(wěn)定在90%以上。例：鄰甲基香蘭醛的制備6)原輔材料和中間體的質(zhì)量控制▲原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定：為解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題，須測定某些物料的性質(zhì)和化工參數(shù)，如比熱、粘度、爆炸極限等?！o材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定：小試中某些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未制定或雖制定但欠完善時，應(yīng)根據(jù)中試放大階段的實踐進(jìn)行修訂或訂。第四節(jié)物料衡算

物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎(chǔ)。

意義：通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達(dá)到最佳數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等。

物料衡算—是研究某一個體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。1、物料衡算的理論基礎(chǔ)物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：

進(jìn)入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量。

在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學(xué)反應(yīng)規(guī)律，可以根據(jù)化學(xué)反應(yīng)方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。2、確定物料衡算的計算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間⑴物料衡算的基準(zhǔn)通常采用的基準(zhǔn)有：▲以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多?！詥挝粫r間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算?！悦抗锂a(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。⑵每年設(shè)備操作時間車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。3、收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟⑴收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。⑵轉(zhuǎn)化率對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。⑶收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實際收的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。%100AA×=組分的量投入反應(yīng)組分的量反應(yīng)消耗AX⑷選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。100%×=按某一主要原料計算的理論產(chǎn)量產(chǎn)物實際得量Y100%×=原料投入量產(chǎn)物收得量折算成原料量Y100%×=反應(yīng)掉原料量主產(chǎn)物生成量折算成原料量j例甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸25.0kg，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求；轉(zhuǎn)化率、收率和選擇性。OHOHOHCOOHCOOHOMeOMeMeO3(CH3)2SO4NaOH23CH3OSO2OH++18821224、車間總收率車間總收率為各個工序收率的乘積。5、物料計算的步驟▲收集合計算所必需的基本數(shù)據(jù)；▲列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖；▲選擇物料計算的基準(zhǔn)；▲進(jìn)行物料衡算；▲列出物料平衡表；①輸入與輸出的物料平衡表②三廢排量表③計算原輔材料消耗定額（kg）第五節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟(jì)又最能保證產(chǎn)品質(zhì)量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機(jī)密，應(yīng)盡量申報專利，保護(hù)發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。1、生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用⑴生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件：生產(chǎn)的計劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按計劃完成任務(wù)；⑵生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)工廠應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程供應(yīng)原輔材料，及反應(yīng)器和設(shè)備的調(diào)試、專用工藝設(shè)備的設(shè)計和制作等均應(yīng)符合生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求。⑶生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴(kuò)建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件在新建和擴(kuò)建生產(chǎn)車間和工廠時，必須以生產(chǎn)工藝規(guī)程為根據(jù)。2、制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容：⑴產(chǎn)品介紹敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括：①名稱(商品名、化學(xué)名、英文名)；②化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；③性狀(物化性質(zhì))；④質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法(鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗方法等)；⑤藥理作用、毒副作用(不良反應(yīng))、用途(適應(yīng)癥、用法)；⑥包裝與貯存。⑵化學(xué)反應(yīng)過程按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)(如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等)及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點(diǎn)的控制方法和快速化驗方法。⑶生產(chǎn)工藝流程以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。⑷設(shè)備一覽表崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性