難治性高血壓診斷治療中國(guó)專家共識(shí)(全文)

難治性高血壓診斷治療中國(guó)專家共識(shí)（全文）1前言

難治性高血壓（resistanthypertension，RH）是高血壓治療中的一個(gè)難點(diǎn)。隨著人口老齡化以及肥胖、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、慢性腎臟病等疾病的增多，RH成為越來(lái)越常見(jiàn)的臨床問(wèn)題。血壓控制不良會(huì)導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官損害，從而促進(jìn)臨床血管事件的發(fā)生，積極有效地使血壓達(dá)標(biāo)是高血壓治療的重要環(huán)節(jié)。影響血壓難以達(dá)標(biāo)的因素較多，包括患者的不良生活方式、患者的依從性差、藥物治療的不足或不規(guī)范以及繼發(fā)性高血壓等多方面。有效的診斷以及合理的藥物治療是控制RH的重要手段，近年，介入性治療方法的引進(jìn)也為RH提供了治療機(jī)遇。本共識(shí)旨在歸納RH的臨床特點(diǎn)、診斷評(píng)估方法以及最佳血壓控制的治療策略。通過(guò)總結(jié)目前對(duì)RH的認(rèn)識(shí)，呼吁廣大臨床醫(yī)生關(guān)注并正確地診治RH，從而進(jìn)一步規(guī)范和提高我國(guó)的高血壓防治水平。

2RH的定義

在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了合理可耐受的足量3種或3種以上降壓藥物（包括利尿劑）1個(gè)月以上血壓仍未達(dá)標(biāo)，或服用4種或4種以上降壓藥物血壓才能有效控制，稱為RH[1-3]。

3RH的流行病學(xué)及患病率

目前，RH患病率并不十分清楚，我國(guó)還沒(méi)有準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但可以參考近年來(lái)幾個(gè)臨床試驗(yàn)中血壓未達(dá)標(biāo)的比例。ASCOT（anglo-scandinaviancardiacoutcomestrial-bloodpressureloweringarm）試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，血壓未達(dá)標(biāo)患者的比例為47％[糖尿病患者血壓≥130/80mmHg（1mmHg＝0.133kPa），非糖尿病患者≥140/90mmHg][4]；ACCOMPLISH（avoidingcardiovasculareventsthroughcombinationtherapyinpatientslivingwithsystolichypertension）試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，血壓未達(dá)標(biāo)患者的比例為26％（不論是否患有糖尿病，血壓≥140/90mmHg）[5]。兩個(gè)試驗(yàn)入選的都是具有高心血管病風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者，這些患者中RH的比例可能較高。據(jù)2008年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）關(guān)于RH診斷、評(píng)估和治療的科學(xué)聲明中所述：小樣本研究顯示，RH的患病率在普通門診中約為5％[1]。參考近幾年的臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合來(lái)自經(jīng)常就診的高血壓患者的數(shù)據(jù)以及高血壓研究中心的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，推算RH病的患病率約為5％～30％[6]。

4RH的病因及病理生理學(xué)機(jī)制

RH的病因及病理生理學(xué)機(jī)制是多方面的。有基本病因，也有中樞及局部的神經(jīng)體液機(jī)制等。高鹽攝入、肥胖、頸動(dòng)脈壓力反射功能減退是高血壓患者血壓難以控制的基本原因。在此基礎(chǔ)上，循環(huán)和組織中的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活以及中樞或局部組織（特別是腎臟）交感神經(jīng)活性的過(guò)度增高會(huì)啟動(dòng)炎性因子、氧化應(yīng)激過(guò)程并促發(fā)動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，加重了血管結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而使增高的血壓難以獲得控制。研究顯示，交感神經(jīng)以及RAAS的活性增強(qiáng)及持續(xù)存在是RH的重要發(fā)病機(jī)制之一[7]。

臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也表明，多重因素共同影響交感神經(jīng)及RAAS的激活，如胰島素抵抗、脂肪細(xì)胞因子、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、間歇性低氧血癥、體內(nèi)容量負(fù)荷過(guò)高、醛固酮等作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及動(dòng)脈化學(xué)感受器和壓力感受器的功能失調(diào)等。

腎臟在RH的發(fā)病過(guò)程中具有重要作用。其中，腎臟局部交感神經(jīng)過(guò)度激活是RH的發(fā)病基礎(chǔ)以及重要的病理生理學(xué)機(jī)制之一。腎交感神經(jīng)由傳入纖維和傳出纖維組成。腎交感神經(jīng)傳入纖維的過(guò)度激活可以增強(qiáng)中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，使全身交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，腎上腺素釋放增加，從而引起腎臟、心臟和血管等靶器官的結(jié)構(gòu)和功能改變，從而導(dǎo)致高血壓的維持和進(jìn)展。腎交感神經(jīng)傳出纖維的過(guò)度興奮則可產(chǎn)生和分泌過(guò)多的去甲腎上腺素，使腎血管收縮，腎血流量減少，進(jìn)而激活腎臟和全身RAAS；還使得入球小動(dòng)脈收縮強(qiáng)于出球小動(dòng)脈，進(jìn)而出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率減少、水鈉重吸收增多；同時(shí)，受刺激的顆粒細(xì)胞釋放腎素，也進(jìn)一步激活RAAS。上述病理生理過(guò)程加劇了血壓水平升高，參與RH的維持與進(jìn)展[8-10]。

5RH的診斷方法

5.1血壓測(cè)量作為主要診斷手段[11]

5.1.1基本診斷方法診室血壓測(cè)量：坐位、非同日測(cè)量3次以上血壓，血壓未達(dá)標(biāo)時(shí)需同時(shí)建議測(cè)量雙側(cè)上臂血壓，當(dāng)兩側(cè)血壓相差20mmHg以上時(shí)，建議增加雙側(cè)下肢血壓的測(cè)量。

5.1.2常規(guī)診斷方法在診室血壓測(cè)量的基礎(chǔ)上，建議進(jìn)行連續(xù)家庭血壓測(cè)量和24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量，以便排除白大衣效應(yīng)、了解血壓的特殊形態(tài)等（如：杓型、非杓型、超杓型、晨峰現(xiàn)象和清晨高血壓）。

（1）家庭自測(cè)血壓

建議新診斷的高血壓患者連續(xù)2周、血壓波動(dòng)明顯的患者連續(xù)3～7天，早晚2次（早在晨起服藥前測(cè)定，晚在晨起服藥后至少12小時(shí)或睡前測(cè)定）進(jìn)行家庭自測(cè)血壓，每次測(cè)量3遍，計(jì)算最接近的2次血壓的平均值。

家庭自測(cè)血壓≥135/85mmHg可診斷為高血壓。

家庭自測(cè)血壓表選擇：建議采用上臂式肱動(dòng)脈全自動(dòng)血壓表，自動(dòng)血壓表均應(yīng)是通過(guò)歐盟、英國(guó)、美國(guó)認(rèn)證的血壓表。建議患者把全自動(dòng)血壓表帶到診室，以便檢查患者的測(cè)量技術(shù)及儀器的準(zhǔn)確性（與水銀血壓計(jì)對(duì)比）。

不適宜進(jìn)行家庭自測(cè)血壓的人群：情緒障礙和焦慮患者。

（2）24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）

目的：了解全天血壓的波動(dòng)以及增高的程度，排除假性高血壓。

高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：全天（24小時(shí)）＞130/80mmHg，白晝＞135/85mmHg，夜間＞120/70mmHg[10]，全天24小時(shí)監(jiān)測(cè)的有效次數(shù)達(dá)85％以上為有效檢測(cè)。

不適宜人群：肥胖者臂圍＞40cm，嚴(yán)重失眠，長(zhǎng)期夜班者。

5.2鑒別影響血壓控制不良的原因，進(jìn)一步排除假性RH

（1）血壓測(cè)量方法不正確：是假性RH的常見(jiàn)原因。例如，患者背部沒(méi)有支撐可使舒張壓升高，雙腿交叉可使收縮壓升高；

（2）治療依從性：分析患者是否持續(xù)按醫(yī)囑服藥；

（3）是否服用影響血壓的藥物（甘草、非甾體類抗炎藥物、口服避孕藥物、類固醇藥物、環(huán)孢素、促紅素、麻黃素等）；

（4）生活方式因素：是否存在高鹽攝入、過(guò)度焦慮、大量吸煙、重度肥胖、慢性疼痛等；

（5）是否存在高血壓藥物治療不充分（藥物用量不足或未使用利尿劑或聯(lián)合方案不正確）；

（6）尋找繼發(fā)性高血壓的線索。

6RH中繼發(fā)性高血壓的鑒別

近年，隨著對(duì)高血壓病因認(rèn)識(shí)的深入和臨床診斷技術(shù)的提高，繼發(fā)性高血壓的檢出率明顯增高，繼發(fā)性高血壓往往具有血壓水平較高、多種降壓藥物治療血壓仍然難以控制以及通過(guò)針對(duì)病因的治療可以使血壓得到明顯控制甚至恢復(fù)至正常的臨床特點(diǎn)。因此，鑒別出繼發(fā)性高血壓并加以相應(yīng)的治療是控制RH的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。對(duì)所有RH均應(yīng)該警惕繼發(fā)性高血壓的可能性，需要注意從病史、癥狀、體征及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查中排查繼發(fā)性高血壓。

6.1RH中常見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓的種類①睡眠呼吸暫停綜合征；②原發(fā)性醛固酮增多癥；③腎實(shí)質(zhì)性高血壓；④腎血管性高血壓；⑤嗜鉻細(xì)胞瘤。同時(shí)，應(yīng)警惕精神心理因素所導(dǎo)致的難以控制的高血壓。

6.2常用于繼發(fā)性高血壓鑒別的基本檢查內(nèi)容包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血電解質(zhì)、血肌酐、血糖、血脂、24小時(shí)尿鈉、鉀，以及頸動(dòng)脈超聲、心臟超聲、腎臟超聲和眼底檢查等，記錄身高、體重計(jì)算體重指數(shù)（BMI）、按照MDRD公式計(jì)算估算的腎小平濾過(guò)率（eGFR）等。

6.3對(duì)懷疑有繼發(fā)性高血壓的患者，進(jìn)一步進(jìn)行相應(yīng)的?？茩z查，避免漏診、誤診的同時(shí)，也要避免過(guò)度檢查主要檢查內(nèi)容包括：腎動(dòng)脈超聲和CT；腎上腺CT，血漿醛固酮/腎素及其比值的測(cè)定，醛固酮抑制或激發(fā)試驗(yàn)；血、尿兒茶酚胺測(cè)定以及131碘—MIBG閃爍掃描示蹤；皮質(zhì)醇節(jié)律和地塞米松抑制試驗(yàn)；睡眠呼吸監(jiān)測(cè)；必要時(shí)對(duì)患者進(jìn)行精神心理評(píng)估。

?？茩z查方法的選擇應(yīng)基于高血壓患者特殊的臨床表現(xiàn)和相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查提供的基本線索，圍繞著疑似病因進(jìn)行相應(yīng)的?？茩z查，避免盲目地進(jìn)行繼發(fā)性高血壓的病因篩查。針對(duì)病因明確的繼發(fā)性高血壓，應(yīng)有的放矢地進(jìn)行相應(yīng)的藥物、器具和手術(shù)治療以提高降壓治療的有效性和治愈率。病因的診斷對(duì)于繼發(fā)性高血壓患者治療策略的選擇和預(yù)后的判斷具有十分重要的意義。

7RH的治療

7.1矯治不良生活方式這些措施主要包括：減輕體重[12,13]；適度酒精攝入，建議大多數(shù)男性每日不超過(guò)2杯（紅酒300ml以內(nèi)，啤酒600ml左右），女性或較低體重的人減半[14]；限鹽，建議食鹽量＜6g/d[15-17]；高纖維、低脂飲食[18]；增加體力活動(dòng)，每天進(jìn)行50％最大耗氧量強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)至少30分鐘，且每周盡量多的天數(shù)進(jìn)行體力活動(dòng)[19,20]。同時(shí)注意心理調(diào)節(jié)，減輕精神壓力，保持心理平衡。

7.2藥物治療

7.2.1藥物治療原則在糾正不良生活方式的同時(shí)還要注意降壓藥物的合理使用。藥物選用的原則包括：停用干擾血壓的藥物；正確地使用利尿劑。同時(shí)注意合理的聯(lián)合用藥（包括單片固定復(fù)方制劑），以達(dá)到最大降壓效果和最小不良反應(yīng)。在藥物治療中應(yīng)盡量應(yīng)用長(zhǎng)效制劑，以有效控制夜間血壓、晨峰血壓以及清晨高血壓，提供24小時(shí)的持續(xù)降壓效果；另外，必須遵循個(gè)體化原則，根據(jù)患者具體情況和耐受性，選擇適合患者的降壓藥物。

7.2.2藥物治療方法需要聯(lián)合≥3種不同降壓機(jī)制的藥物，應(yīng)選擇長(zhǎng)效或固定復(fù)方制劑以減少給藥次數(shù)和片數(shù)。酌情將全天用藥1次或分成早、晚服用，以控制全天血壓。避免使用影響降壓效果的藥物或減至最低劑量（表1）。

7.2.3治療藥物的選擇對(duì)于高腎素及高交感活性（以心率及血漿腎素活性作為基本判斷標(biāo)準(zhǔn)）的患者以腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑[血管

緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）]和β受體阻滯劑治療為主。對(duì)于容量增高（高鹽飲食、老年北方人群或以24小時(shí)尿鈉排泄作為基本判斷指標(biāo)）及循環(huán)RAS低下的患者，以鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑為主；其中，對(duì)于攝鹽量大的患者，在強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格限鹽的同時(shí)適當(dāng)增加噻嗪類利尿劑的用量。對(duì)于eGFR≤30mg/(min·1.73m2)的患者應(yīng)采用襻利尿劑，非透析的腎功能不全的患者由于RAS抑制劑的使用或劑量受限，應(yīng)增加CCB的劑量，甚至將二氫吡啶類與非二氫吡啶類CCB合用。對(duì)于肥胖患者應(yīng)增加RAS抑制劑的劑量[21]。以收縮壓升高為主或老年患者應(yīng)增加CCB加量。

通常三藥聯(lián)合方案推薦RAS抑制劑＋CCB＋噻嗪類利尿劑。血壓仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)可以考慮加用螺內(nèi)酯（需要評(píng)估腎功能和潛在高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)），或聯(lián)合β受體阻滯劑、α-β受體阻滯劑或α受體阻滯劑。血壓仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)，可樂(lè)定、利血平等中樞神經(jīng)抑制藥物可作為聯(lián)合方案的第5種降壓藥物的選擇。

7.2.4降壓藥物使用的原則

（1）RH的基本藥物治療應(yīng)以RAS抑制劑（ARB或ACEI）聯(lián)合CCB再聯(lián)合噻嗪類利尿劑的三聯(lián)治療方案為主[1,2]。因?yàn)榇朔N聯(lián)合方案存在機(jī)制上的合理性，符合一般高血壓患者的治療。在此基礎(chǔ)上如血壓仍不能達(dá)標(biāo)，可依據(jù)患者的臨床特點(diǎn)聯(lián)合其他降壓藥物（包括：β受體阻滯劑、α-β受體阻滯劑或α受體阻滯劑以及醛固酮受體拮抗劑等）。藥物治療流程見(jiàn)附件1。

（2）在三聯(lián)的治療方案中，藥物劑量應(yīng)為常規(guī)或雙倍的可耐受劑量。

（3）在多藥聯(lián)合治療的方案中，建議尋求療效疊加、不良反應(yīng)少、依從性高的方案，可由有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生協(xié)助選擇。

7.2.5治療依從性評(píng)估藥物調(diào)整階段每2～4周隨診1次，通過(guò)與患者和家屬交談了解服藥種類、數(shù)量、頻率和時(shí)間，并根據(jù)每次處方的藥量和患者取藥的頻率計(jì)算服藥依從性。耐心聽(tīng)取患者對(duì)用藥方案的意見(jiàn)并予以針對(duì)性的調(diào)整是提高治療依從性的有效方法。服用β受體阻滯劑者通過(guò)測(cè)定心率、服用α受體阻滯劑者測(cè)定立位時(shí)血壓變化、服用利尿劑者觀察血尿酸、血鉀的變化等均有助于判斷服藥的依從性情況。

7.2.6藥物療效以及安全性評(píng)估除診室血壓外，需結(jié)合家庭自測(cè)血壓和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估降壓療效。根據(jù)患者服藥頻率和時(shí)間確定自測(cè)血壓的次數(shù)和時(shí)間。對(duì)于血壓波動(dòng)性大的患者，應(yīng)囑咐患者在每次服藥前、清晨、午前、傍晚、睡前測(cè)量血壓并記錄結(jié)果，并攜帶就診。對(duì)于診室血壓與家庭自測(cè)血壓不符、血壓波動(dòng)明顯、需要了解夜間血壓情況和全天血壓平穩(wěn)情況時(shí)，推薦進(jìn)行24～48小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。

了解患者的任何不適，尤其是體位性頭暈、黑朦；詢問(wèn)患者對(duì)治療藥物的耐受情況和不良反應(yīng)。腎功能受損且應(yīng)用RAS抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、合并襻利尿劑治療的患者，必須定期測(cè)定血鉀和血肌酐，并計(jì)算eGFR。

7.3有創(chuàng)介入治療由于RH患者心血管風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，控制血壓是治療的重要環(huán)節(jié)和目標(biāo)。RH患者在進(jìn)行規(guī)范合理的強(qiáng)化治療干預(yù)后，仍有部分患者的血壓控制不滿意。近年，以腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)（renaldenervation，RDN）為代表的介入性治療逐漸引起人們的關(guān)注，有望成為藥物治療控制不良的RH患者的一種新的治療方法。

由于腎交感神經(jīng)過(guò)度激活是高血壓的發(fā)病和維持的重要病理生理基礎(chǔ)，并且腎交感神經(jīng)纖維進(jìn)出腎臟絕大部分經(jīng)腎動(dòng)脈主干外膜，這一解剖特點(diǎn)決定了RDN可選擇性消融大部分腎交感神經(jīng)纖維。通過(guò)插入腎動(dòng)脈的射頻導(dǎo)管釋放能量，透過(guò)腎動(dòng)脈的內(nèi)、中膜，選擇性毀壞外膜的部分腎交感神經(jīng)纖維，從而達(dá)到降低腎交感神經(jīng)活性的目的[22]。

近年發(fā)表的幾項(xiàng)小樣本前瞻性研究（SymplicityHTN-1、SymplicityHTN-2等[23-25]）表明，RH患者進(jìn)行RDN術(shù)后，多數(shù)患者近中期對(duì)治療有反應(yīng)（定義為術(shù)后診室收縮壓降低≥10mmHg），而無(wú)明顯的手術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后降壓藥物使用的數(shù)量有所減少（但一些患者仍需要多種降壓藥物控制血壓）。該方法對(duì)于胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停綜合征、室性心律失常、慢性腎臟病等存在交感神經(jīng)過(guò)度激活的疾病可能也有一定的療效，但是仍需要更大規(guī)模的有針對(duì)性的研究以及更長(zhǎng)期的隨訪來(lái)確定其有效性和安全性。對(duì)于臨床上明確判斷為真性RH患者、無(wú)法耐受多種降壓藥物聯(lián)合治療或治療依從性很差的高血壓患者，在知情同意的情況下可考慮行RDN，實(shí)施方法以及入選標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)2012歐洲血液學(xué)學(xué)會(huì)RDNPositionPaper[6]。

8臨床建議

（1）RH患者的血壓水平，需采用診室血壓測(cè)量結(jié)合家庭自測(cè)血壓和24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的方法共同確定。在此基礎(chǔ)上，對(duì)于已采用3種以上最佳劑量、最合理配比的聯(lián)合治療方案（包括利尿劑）治療至少＞1個(gè)月后血壓仍然在目標(biāo)水平以上者方可確定為RH。

（2）RH患者應(yīng)評(píng)估降壓藥物治療的合理性、依從性，應(yīng)篩查、鑒別產(chǎn)生血壓控制不良的原發(fā)因素和繼發(fā)因素，以鑒別出真性RH。對(duì)于糖尿病、心力衰竭、冠心病、腦卒中、慢性腎臟病等多個(gè)器官受損以及多種疾病并存的RH患者需綜合干預(yù)多種危險(xiǎn)因素以及更積極地控制血壓。

（3）在藥物控制血壓的同時(shí)，需堅(jiān)持限鹽、有氧運(yùn)動(dòng)、戒煙、降低體重為主的強(qiáng)化生活方式性治療。

（4）采用優(yōu)化的藥物聯(lián)合方案（CCB＋RAS抑制劑＋利尿劑）以及最佳的、可耐受的治療劑量。在此基礎(chǔ)上如血壓仍不能控制在靶目標(biāo)水平，可根據(jù)