Nat Cancer：KRAS全新促癌機制進一步開拓激酶抑制劑開發(fā)思路

NatCancer：KRAS全新促癌機制進一步開拓激酶抑制劑開發(fā)思路KRAS這個靶點實在是太火了。從PubMed可以查到近十年，KRAS相關文章超過2.1萬篇，2024年已達到2082篇（截止2024年11月19日）。近日，益方生物與正大天晴合作開發(fā)的格索雷塞片（商品名：安方寧）獲批上市，成為國內(nèi)第2款獲批上市KRASG12C抑制劑。KRAS抑制劑開發(fā)歷程引人注目，充滿激情與煎熬。從1982年發(fā)現(xiàn)KRAS激活突變到2013實現(xiàn)關鍵結(jié)構研究突破，整整40年的時間都被認為是“不可成藥”靶點。而從2013年到如今幾十款藥物走出實驗室，僅僅用了10年的時間。而KRAS抑制劑耐藥的發(fā)生比預想的更快更復雜，讓人充滿擔憂。日前，北卡羅來納大學的ClintA.Stalnecker團隊在Science上題為“DeterminingtheERK-regulatedphosphoproteomedrivingKRAS-mutantcancer”的文章中寫到，盡管KRAS抑制劑已獲批用于臨床，但對藥物有反應的患者不足50%，且大多會在6個月內(nèi)發(fā)生耐藥和復發(fā)。近日，美國國家癌癥研究所的DouglasR.Lowy和BrajendraK.Tripathi團隊在NatureCancer發(fā)表題為“Thepro-oncogenicnoncanonicalactivityofaRAS?GTP:RanGAP1complexfacilitatesnuclearproteinexport”的研究文章，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出人意料的RAS促癌新機制。研究發(fā)現(xiàn)一個非典型的RAS-GTP活性功能，能夠增加依賴于核輸出蛋白1（XPO1）的核組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2向細胞質(zhì)輸出，導致抑癌蛋白被降解，進而促進癌癥發(fā)展。研究還證實，KRAS的這一促癌活性獨立于經(jīng)典的PI3K/AKT和RAF/MEK信號通路，指出了經(jīng)典KRAS抑制劑療效有限的潛在原因，還為KRAS抑制劑聯(lián)合療法提供新思路。RAS基因是癌癥中第二大常見的突變基因。KRAS蛋白通過與GTP和GDP的結(jié)合調(diào)控自身活性。KRAS基因發(fā)生突變，蛋白構象隨之改變，導致KRAS蛋白持續(xù)處于活化狀態(tài)，激活下游信號通路，造成細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導紊亂，造成細胞不可控制的增殖生長，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這次全新機制的發(fā)現(xiàn)始于偶然。研究團隊一直在研究重要的抑癌基因：肝癌缺失基因1（DLC1）。他們在3年前的研究中發(fā)現(xiàn)，在肺癌中細胞質(zhì)中的EZH2會甲基化DLC1的一個特定賴氨酸殘基，導致DLC1通過泛素化方式降解，這一過程可能與KRAS有關。但是這一發(fā)現(xiàn)讓研究團隊充滿困惑，EZH2是核蛋白，怎么會跑到細胞質(zhì)里去消滅抑癌蛋白呢？研究首先證實EZH2與負責核蛋白進入細胞質(zhì)的核輸出蛋白1（XPO1）存在互作。通過敲除KRAS或抑制XPO1都會導致細胞質(zhì)中EZH2減少，抑癌蛋白DLC1水平增加。且KRAS-G12C特異性抑制劑Sotorasib與XPO1抑制劑聯(lián)用，也會導致細胞質(zhì)中EZH2減少。研究結(jié)果說明KRAS調(diào)控細胞質(zhì)中抑癌蛋白DLC1的表達水平。通過單獨使用或聯(lián)用MEK抑制劑或PI3K抑制劑，不會影響細胞質(zhì)中EZH2或DLC1蛋白水平，說明KRAS對XPO1的作用獨立于經(jīng)典KRAS信號通路。研究人員認為KRAS通過XPO1影響細胞核蛋白向細胞質(zhì)輸出的機制主要包括四步。首先，Ras相關核蛋白Ran?GTP、XPO1和EZH2在細胞核中形成三聚體復合物，然后經(jīng)核孔復合體穿過核孔，并與細胞質(zhì)中的NUP358結(jié)合，接著細胞質(zhì)中的RAS-GTP與RanGAP1形成復合物，將EZH2釋放到細胞質(zhì)中，最后細胞質(zhì)中的EZH2將抑癌蛋白DLC1甲基化，使其泛素化并降解。機制概述（源自文獻：doi:10.1038/s43018-024-00847-5）DLC1的活性降低還與AKT、SRC激酶有關。研究團隊發(fā)現(xiàn)KRAS抑制劑聯(lián)合AKT抑制劑和SRC抑制劑抗癌效果增強。因此將SRC抑制劑與KRAS抑制劑聯(lián)用，可能會提升抗癌效果。

總之，本研究對RAS/RAF/MAPK通路在調(diào)控細胞增殖、分化和存活的分子機制提出新見解，為RAS抑制劑聯(lián)合治療提供新思路。研究過程中涉及多種激酶，如RAS、MEK、ERK、SRC等。免責聲明：義翹神州內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改或推翻文中的描