醫(yī)學(xué)教材 安維汀肺癌培訓(xùn)

血管靶向治療基礎(chǔ)知識(shí)醫(yī)學(xué)部僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用內(nèi)容概要一、血管生成與腫瘤二、VEGF和血管生成三、抗VEGF與腫瘤治療血管生成及其在腫瘤研究中的里程碑1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science1983

4FerraraandHenzel.Biochem

BiophysResCommun1989最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用11800里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是依賴血管生成的219711990sDvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF,Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位1983&

1989什么是血管生成？血管生成（angiogenesis）是從現(xiàn)存血管系統(tǒng)生成新生血管的過程，由內(nèi)皮細(xì)胞形成的脈管通過芽生方式而實(shí)現(xiàn)。血管生成的過程當(dāng)局部區(qū)域的現(xiàn)有血管膨脹時(shí)，血管發(fā)生即可開始血管發(fā)生區(qū)域的基底膜和ECM被蛋白水解酶（MMP-9）降解，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞發(fā)生遷移增殖的內(nèi)皮細(xì)胞先后進(jìn)入血管周隙，形成遷移柱。這些遷移柱最終形成一個(gè)分化區(qū)帶，內(nèi)皮細(xì)胞在該區(qū)帶改變形狀并形成管腔成人的正常和病理血管生成成人的正常血管生成活性受到嚴(yán)格調(diào)控，僅為某些特定生理過程所必需：月經(jīng)周期（子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育）傷口愈合脂肪沉積毛發(fā)生長鍛煉后的肌肉重塑血管生成過度或異常的血管生成在許多疾病中起著重要作用，如腫瘤腫瘤的血管系統(tǒng)

病理的血管生成與正常的血管生成不同，這在于其促血管生成和抗血管生成之間的高度調(diào)控平衡被打亂通過病理血管生成形成的腫瘤血管，其血管網(wǎng)、形狀和血管壁均為異常AdaptedfromMcDonald2003.ReproducedwithpermissionfromNatureMedicine.血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)AdaptedfromPoonRT-P,etal.JClinOncol2001;19:1207–25血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段前腫瘤期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶(無血管期)(血管形成開關(guān)開啟)(腫瘤血管化)(腫瘤細(xì)胞侵犯血管)(在遠(yuǎn)端器官的種植)(繼發(fā)血管形成)一、血管生成與腫瘤二、VEGF和血管生成三、抗VEGF與腫瘤治療血管生成的調(diào)控與VEGF

血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之間的相互作用進(jìn)行調(diào)控。在這些因子中，最重要的是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），它是一種促血管生成因子。血管生成的起始階段促血管生成占據(jù)優(yōu)勢,腫瘤“血管生成開關(guān)”便啟動(dòng)VEGF和抗血管生成因子之間的失衡決定著腫瘤血管生成開關(guān)什么是VEGF?

血管形成的關(guān)鍵因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長也稱為VEGF-A相關(guān)分子：VEGF-B,C和D,胎盤生長因子

(PlGF)同型二聚體糖蛋白分子量:45,000Da與VEGF受體-2和肝素結(jié)合四種分子類型VEGF121VEGF165*VEGF189VEGF206*PredominantmolecularspeciesVEGF受體

在血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓源性細(xì)胞表面可見受體結(jié)合VEGF。這些酪氨酸激酶受體（RTKs）具有如下結(jié)構(gòu)：一個(gè)細(xì)胞外域，該細(xì)胞外域含有結(jié)合VEGF的七個(gè)免疫球蛋白樣區(qū)域一個(gè)跨膜區(qū)一個(gè)保守的細(xì)胞內(nèi)域，該細(xì)胞內(nèi)域?yàn)槔野彼峒っ竀EGF結(jié)合兩種受體：VEGF受體-1（也稱為Flt-1）VEGF受體-2（也稱為Flk-1或KDR）當(dāng)VEGF與這些受體結(jié)合時(shí)，這些受體繼而在胞內(nèi)產(chǎn)生信號(hào)VEGF表達(dá)和釋放的調(diào)控在許多惡性腫瘤中，VEGF也可通過特異性轉(zhuǎn)化事件得以上調(diào)，如癌基因激活和腫瘤抑癌基因的突變?nèi)毖鹾蜕L因子分泌在VEGF釋放中共同起著協(xié)調(diào)作用白細(xì)胞是VEGF的另一種循環(huán)來源VEGF在腫瘤血管生成控制中起著主要作用VEGF與VEGF受體-2相結(jié)合并激活了一系列信號(hào)途徑，從而導(dǎo)致下列效應(yīng)：

促進(jìn)血管存活1-4血管形態(tài)異常，增加血管通透性5-7刺激新生血管生長1-3,8References:1.BergersGetal.NatRevCancer.2003;3:401-410.2.McMahonG.Oncologist.2000;

5(suppl1):3-10.3.RosenLS.CancerControl.2002;9(suppl2):36-44.4.GerberHPetal.JBiolChem.1998;273:30336-30343.5.JainRK.NatMed.2001;7:987-989.6.JainRK.Science.2005;307:58-62.

7.GerberHPetal.CancerRes.2005;65:671-680.8.BalukPetal.AmJPathol.2004;165:1071-1085.VEGF對(duì)于現(xiàn)存腫瘤血管的作用*1.VEGF促進(jìn)血管存活給腫瘤提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)1,2如果缺乏VEGF，微血管會(huì)碎裂，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)凋亡3*TheeffectsofVEGFhavebeenobservedprimarilyinpreclinicalmodels.References:1.

HicklinDJetal.JClinOncol.2005;23:1011-1027.2.FerraraN.EndocrRev.2004;25:581-611.3.

ErberRetal.FASEBJ.2004;18:338-340.4.

BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.Existingtumourvesselnourishing

atumour4AdaptedfromBaluk2005.4ReproducedwithpermissionfromCurrentOpinioninGenetics&Development.Copyright2006.VEGF對(duì)于現(xiàn)存腫瘤血管的作用2.增加血管通透性，形成異常血管網(wǎng)VEGF促進(jìn)血管滲漏，因而增加血漿蛋白滲出，組織間液壓1-4References:1.JainRK.Science.2005;307:58-62.2.JainRK.NatMed.2001;7:987-989.

3.GerberHPetal.CancerRes.2005;65:671-680.4.

CarmelietP.Nature.2000;407:249-257.Multipleintercellularopenings

of1to5mm4AdaptedfromCarmeliet2000.4ReproducedwithpermissionfromNature.Copyright2006.VEGF

對(duì)新生血管的作用3.刺激血管新生新生血管形成貫穿腫瘤生長全過程，其形成依賴于VEGF1研究表明，VEGF能在幾天內(nèi)誘導(dǎo)血管芽生，1周內(nèi)使血管密度增加1倍2References:1.GerberHPetal.JBiolChem.1998;273:30336-30343.2.BalukPetal.AmJPathol.2004;165:1071-1085.VEGF-inducedvascularsproutAdaptedfromBaluk2005.ReproducedwithpermissionfromCurrentOpinioninGenetics&Development.

VEGF在整個(gè)腫瘤生命周期都表達(dá)PIGFPD-ECGFPleiotrophinbFGFTGFb-1bFGFTGFb-1bFGF腫瘤生長TGFb-1PIGFPIGFPD-ECGFbFGFTGFb-1VEGFVEGFVEGFVEGFVEGF在許多腫瘤中，VEGF水平與預(yù)后差相關(guān)瘤內(nèi)的微血管密度被視為眾多實(shí)體惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因子腫瘤VEGF高表達(dá)和腫瘤進(jìn)展或存活不佳之間存在密切關(guān)系循環(huán)VEGF水平（主要指依賴于腫瘤分泌的VEGF）是判斷腫瘤狀態(tài)的一種有用監(jiān)測手段小結(jié)

VEGF是血管生成過程中的關(guān)鍵因子。

VEGF可刺激腫瘤新生血管形成；VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是高度異常的，VEGF是不成熟血管存活的關(guān)鍵因素VEGF/VEGF受體系統(tǒng)對(duì)于腫瘤的血管生成至關(guān)重要，是癌癥治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)一、血管生成與腫瘤二、VEGF和血管生成三、抗VEGF與腫瘤治療VEGF是抗腫瘤治療的靶點(diǎn)腫瘤需要腫瘤血管提供有效的氧和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)方能生長在腫瘤的發(fā)展中，VEGF是血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子強(qiáng)有力的證據(jù)提示，抑制VEGF的活性可顯著改變惡性腫瘤的自然進(jìn)程，從而使得VEGF成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。靶向VEGF-VEGF受體系統(tǒng)的方法抑制VEGF及其受體的策略包括：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGF受體的信號(hào)系統(tǒng)主要方法：抗-VEGF抗體抗-VEGF受體抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑其他方法以VEGF通路為靶向的藥物VEGFVEGF受體-2正離子通道通透性抑制VEGF的抗體

(e.g.Avastin@)抑制VEGF受體的抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)抑制VEGF受體的小分子(TKIs)

(e.g.PTK-787)核糖體(血管形成酶)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–遷移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成Avastin精確抑制VEGF...持續(xù)表達(dá)的VEGF是腫瘤血管生成和腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵介導(dǎo)因子貝伐單抗獨(dú)特的作用機(jī)制

持續(xù)抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移早期效應(yīng)持續(xù)效應(yīng)貝伐單抗抑制腫瘤生長作用機(jī)制

VEGF對(duì)腫瘤血管的作用

1.促進(jìn)血管存活2.血管形態(tài)異常，增加血管通透性3.刺激新生血管生長VEGF抑制劑對(duì)腫瘤血管的作用

1.現(xiàn)存腫瘤微血管結(jié)構(gòu)退化2.存活血管正?；?.抑制新生血管生長1.抗VEGF作用：腫瘤血管退化1.

抗VEGF可導(dǎo)致現(xiàn)存腫瘤微血管結(jié)構(gòu)退化VEGF抑制24小時(shí)內(nèi):腫瘤血管血流減少1

抑制VEGF信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤血管迅速直接的改變和退化1-3

抗VEGF治療顯著降低腫瘤微血管密度4References:1.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.2.BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.3.TongRTetal.CancerRes.2004;64:3731-3736.4.

WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.

1.抗VEGF作用：腫瘤血管退化

VEGF抑制24小時(shí)內(nèi):腫瘤血管血流減少1

*Anti-VEGFagent:AG013736(VEGFtyrosinekinaseinhibitor);terminalhalf-lifeof2to5hours.2References:1.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.2.RugoHSetal.JClinOncol.2005;23:5474-5483.AdaptedfromInai2004.1ReprintedfromAmJPathol

2004,165:35-52withpermissionfromtheAmericanSocietyforInvestigativePathology.Control Anti-VEGFtherapy*1.抗VEGF作用：腫瘤血管退化抑制VEGF信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤血管迅速直接的改變和退化在臨床前模型中：VEGF抑制24小時(shí)內(nèi):腔管關(guān)閉，部分血管血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡1,3,4*在7天的VEGF抑制后：腫瘤血管減少可達(dá)80%1,31Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2ReproducedwithpermissionofCancerResearchfromTongetal.2004;64:3731-3736;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.3Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004在小鼠模型中快速的血管退化2?*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736?Anti-VEGFagent:DC101

(aVEGFreceptor-2antibody)1.抗VEGF作用：腫瘤血管退化抗VEGF治療顯著降低腎癌患者腫瘤微血管密度

MVDafterasingleinfusionofanti-VEGFtherapy*PhaseI,open-labelstudyofbevacizumab(monoclonalantibodytoVEGF)in6patientswithprimaryandlocallyadvancedrectalcancer.Reference:WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.PretreatmentDay122.抗VEGF作用：存活血管正?；?**Anti-VEGFagent:AG013736(VEGFtyrosinekinaseinhibitor);terminalhalf-lifeof2to5hours.2References:1.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.2.

RugoHSetal.JClinOncol.2005;23:5474-5483.AdaptedfromInai2004.1ReprintedfromAmJPathol

2004,165:35-52withpermissionfromtheAmericanSocietyforInvestigativePathology.血管形態(tài)、大小、通透性正?；?,2降低組織間液壓3,4提高氧合作用32.抗VEGF作用：存活血管正常化“Normalised”tumourvasculatureAbnormalvasculatureNormalvasculatureReference:JainRK.NatMed.2001;7:987-989.AdaptedfromJain2001.2.存活血管正?；豪诨熕幬锓植?,2

Avastin治療后，腫瘤內(nèi)CPT-11濃度增加了46%2**Inapreclinicalmodel.References:1.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.2.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.抑制VEGF，破壞血管新生血管新生是腫瘤進(jìn)一步生長和微轉(zhuǎn)移所必須的1抑制VEGF24小時(shí)內(nèi)，即顯示內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移受抑制，從而抑制新生血管芽生2,3

臨床前模型中，抗VEGF治療對(duì)20種腫瘤細(xì)胞系和13種腫瘤類型有抑制作用43.抗VEGF作用：抑制血管新生*Anti-VEGFagent:SU11248(VEGFtyrosinekinaseinhibitor).References:1.GerberHPetal.CancerRes.2005;65:671-680.2.BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.3.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.4.WarrenRSetal.JClinInvest.1995;95:1789-1797.3.抗VEGF作用：抑制血管新生Control腫瘤細(xì)胞種植后缺氧環(huán)境下血管新生Anti-VEGFtherapy**Anti-VEGFagent:SU11248(VEGFtyrosinekinaseinhibitor).Reference:OsuskyKLetal.Angiogenesis.2004;7:225-233.BeforeLLCimplantation1dayafterimplantation6daysafterimplantation9daysafterimplantationBeforeLLCimplantation1dayafterimplantation6daysafterimplantation9daysafterimplantationAdaptedfromOsusky2004.ReproducedwithpermissionfromAngiogenesis.3.抗VEGF作用：抑制血管新生臨床前模型研究顯示，抗VEGF作用抑制腫瘤血管新生，進(jìn)一步抑制腫瘤生長：結(jié)直腸癌生長抑制3*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736.References:1.BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.2.InaiTetal.

AmJPathol.2004;165:35-52.3.WarrenRSetal.JClinInvest.1995;95:1789-1797.Upto90%reductioningrowthofhuman

colorectalcancerxenograftsinmice3Tumourvolume(mm3)小結(jié)抑制VEGF及其受體的策略可以分為：降低有活性的游離VEGF濃度和破壞受體信號(hào)系統(tǒng)抑制VEGF可阻止腫瘤血管生成，并誘導(dǎo)血管退化和腫瘤休眠，促使腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?，促進(jìn)化療藥物的傳遞，最終抑制腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的生長。貝伐單抗生物標(biāo)記物研究

醫(yī)學(xué)部

僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用

生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物的定義Biomarkerscanbemeasuredintumourtissue

orotherbodyfluids,suchasplasma療效預(yù)測因子

predicttherateof

responsetoa

particulartherapy預(yù)后評(píng)價(jià)因子

areassociatedwiththeriskofdevelopingadisease,

theriskofspreadoraggressivenessor

survivalrates生物標(biāo)志物是反應(yīng)正常生理過程、病理過程或治療的藥理學(xué)反應(yīng)的生物因子生物標(biāo)記物研究背景腫瘤醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和趨勢循證醫(yī)學(xué)個(gè)體化治療

生物標(biāo)志物對(duì)療效的預(yù)測對(duì)預(yù)后的預(yù)測血管生成：多種信號(hào)通路共同作用AcevedoVDetal.CellCycle2009Ang=angiopoietin;FGF=fibroblastgrowthfactor;

MMPs=matrixmetalloproteinases;TNF=tumournecrosisfactor;VEGFR=VEGFreceptorTumourcellFGF2IL-8IL-8IL-8IL-8IL-8IL-8ECMMMPsVEGFreleaseInflammatorycellCelladhesionproteinsVEGFAng-2TNFαTNFαRNF-kBAng-1StabilisedmaturebloodvesselTie-2VEGFR1EndothelialcellproliferationBloodvessel/endothelialcellsCRC關(guān)鍵研究：療效預(yù)測標(biāo)志物Thistrialhasanextensivebiomarkerevaluationinasubgroupofpatients267outof813patients(33%)ProposedbiomarkerOutcomePlasmaVEGFNotpredictivePrimarytissueVEGF(ISH,IHC)NotpredictiveUpstreammediatorsofVEGFKRAS,BRAF,

p53mutationstatus,p53overexpressionIHCNotpredictiveOtherangiogenicmediators(TSP-2)NotpredictiveJubb,etal.JCO2006;Ince,etal.JNCI2005Holden,etal.ASCO2005(abstract3555);Hurwitz,etal.Oncologist2009IHC=immunohistochemistry;ISH=insituhybridisation1.00.80.60.40.20.005 10 15 20 25Proportionsurviving

5.59.37.413.5HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.005 10 15 20 25Proportionsurviving

IFL+AvastinIFL+placebop=0.008p=0.0001Hurwitz,etal.Oncologist2009無論K-Ras狀態(tài)，Avastin治療皆可體現(xiàn)生存獲益

13.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)05 10 15 20 25 3005 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)Hurwitz,etal.Oncologist2009無論K-Ras狀態(tài)，Avastin治療皆可體現(xiàn)生存獲益

Ince,etal.JNCI2005Placebo+IFLAvastin+IFL

BiomarkerTotal

n

nMedian(months)

nMedian(months)

HR

(95%CI)Allsubjects267120

17.4514726.350.57(0.39–0.85)K-Rasmutationstatus Mutant

Wild-type

78

152

34

67

13.6

17.64

44

85

19.91

27.7

0.69

0.58

(0.37–1.31)

(0.34–0.99)b-rafmutationstatus Mutant

Wild-type

10

217

3

97

7.95

17.45

7

120

15.93

26.35

0.11

0.53

(0.01–1.06)

(0.34–0.82)K-Rasandb-rafmutationstatus

Mutant

Wild-type

88

125

37

57

13.6

21.72

51

68

19.91

27.7

0.67

0.57

(0.37–1.20)

(0.34–0.82)p53mutationstatus

Mutant

Wild-type

139

66

63

31

21.72

16.36

76

35

27.7

NR

0.54

0.67

(0.30–0.95)

(0.32–1.42)P53overexpression

Positive

Negative

191

75

92

28

17.45

16.26

99

47

26.35

25.07

0.70

0.32

(0.45–1.10)

(0.15–0.70)

0.2 0.5 1 2 5HRAvastin療效與B-raf,P53狀態(tài)無關(guān)Avastin療效與VEGF，THBS-2狀態(tài)無關(guān)Jubb,etal.JCO2006小結(jié)：Avastin結(jié)直腸癌生物標(biāo)志物研究目前研究表明無療效預(yù)測作用：K-ras,B-raf,組織VEGF,血漿VEGF,THBS-2,P53,MVD

目前研究尚不能肯定有療效預(yù)測作用：HGF,bFGF,PIGF目前進(jìn)行中的療效預(yù)測研究：CECs,VEGFR-2,新生血管密度（CD105標(biāo)記）等肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物研究腫瘤血液胸水來源VEGFMVDCEC種類方法學(xué)便利性相關(guān)性靈敏性特異性重復(fù)性經(jīng)濟(jì)性省時(shí)性肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物研究療效預(yù)測性候選因子基線VEGF水平ICAME-selectin研究較少，尚需證實(shí)肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物的研究療效預(yù)測療效預(yù)測性生物標(biāo)記物：研究較少，目前尚無肯定的結(jié)果E4599進(jìn)行了預(yù)先設(shè)計(jì)的相關(guān)生物標(biāo)記物研究基線血VEGF水平較高(>35.7pg/ml，P=0.04)的患者中，聯(lián)合Avastin治療比單純化療顯示更高的緩解率（33.3%v7.7%，P=0.01），但與生存期的關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義基線血ICAM水平較低的患者，經(jīng)Avastin治療后無進(jìn)展生存風(fēng)險(xiǎn)比下降53％血E-selectin水平下降<5.35ng/ml的患者，經(jīng)Avastin治療后死亡風(fēng)險(xiǎn)比下降45％肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物的研究

療效預(yù)測E4599相關(guān)研究結(jié)果Dowlati,etal.ClinCancerRes2008:14(5)有研究發(fā)現(xiàn)治療前后血VEGF水平可能與對(duì)化療的反應(yīng)相關(guān)基線血VEGF水平：化療緩解組509.7pg/ml，無緩解組382.8pg/ml，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異化療緩解組在治療后血VEGF水平下降，而化療無緩解組治療后血VEGF水平上升，組間水平的變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.006)例數(shù)少，需更多前瞻性研究證實(shí)肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物的研究療效預(yù)測KidoY.KurumeMedJ2001;48(1):43-7未來展望：Avastin的療效預(yù)測性標(biāo)記物需要進(jìn)行更多前瞻性設(shè)計(jì)的抗血管生成相關(guān)療效預(yù)測性生物標(biāo)記物的研究以證實(shí)(YO25404)同時(shí)發(fā)展更多具有臨床應(yīng)用價(jià)值的檢測方法肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物的研究療效預(yù)測安維汀?非小細(xì)胞肺癌

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)簡介醫(yī)學(xué)部

僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用

比較含鉑雙藥方案療效的ECOG1594試驗(yàn)未經(jīng)治療的晚期NSCLC,PS0-1,n=1155紫杉醇135mg/m2d1順鉑75mg/m2d1,q3wn=288吉西他濱1000mg/m2d1,8,15,順鉑100mg/m2d1,q4wn=288多西他賽75m/m2,順鉑75mg/m2,d1,q3wn=289紫杉醇225mg/m2d1,卡鉑AUC

6.0mg/ml/min,q3w,n=290ECOG1594：BigLungTrialSchilleretal,NEJM,2002(346):92主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性197019801990中位OS(月)~8-10~6~2-4最佳支持治療鉑類單藥含鉑雙藥卡鉑*

1989長春瑞濱1994順鉑*

1978貝伐珠單抗

200612+紫杉醇

吉西他濱

1998ECOG4599:研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn):OS其他研究終點(diǎn):PFS,ORR,耐受性等Sandleretal.NEJM2006**不允許交叉未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性/

IIIb（濕性）/IV期非鱗型NSCLC(n=878)CP*

6(n=444)貝伐珠單抗(15mg/kg)每3周+CP

6(n=434)PD**PD貝伐珠單抗維持

15mg/kgq3w*CP:卡鉑AUC=6mg/ml/min,紫杉醇200mg/m2,d1,q3wECOG4599:Avastin用于NSCLC一線化療的首個(gè)III期臨床研究：聯(lián)合卡鉑紫杉醇病理組織學(xué)排除鱗癌或混合細(xì)胞型以鱗狀細(xì)胞為主病史咯血史（大于1/2茶匙/次）未控制高血壓腦轉(zhuǎn)移抗凝治療有臨床意義的心血管疾病ECOG4599:關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)病例數(shù)(%)CP

(n=444)Avastin+CP

(n=434)性別

男253(58)210(50)

女180(42)207(50)年齡≥65歲189(44)177(42)種族

白人378(91)352(90)

黑人23(6)22(6)

其他14(3)17(4)ECOGPS

0170(40)167(40)

1260(60)247(60)可測量疾病392(91)381(91)治療前體重減輕≥5%121(28)117(28)ECOG4599:基線特征Sandler,etal.NEJM2006病例數(shù)(%)CP

(n=444)Avastin+CP

(n=434)IIIB期55(13)50(12)IV期337(78)310(74)復(fù)發(fā)性40(9)57(14)之前接受過放療37(9)33(8)腺癌380(88)366(88)大細(xì)胞癌29(7)17(4)BAC11(3)12(3)其他組織學(xué)類型11(3)22(5)

累及>2部位229(53)216(52)

累及胸膜111(26)112(27)

累及肝臟73(17)90(22)

累及骨149(34)118(28)

累及腎上腺72(17)53(13)ECOG4599:基線特征（續(xù)）Sandler,etal.NEJM2006Sandler,etal.NEJM20061.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42生存期(月)總生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.67–0.92)10.312.3貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇(n=417;305個(gè)事件)卡鉑/紫杉醇(n=433;344個(gè)事件)

ECOG4599:總體人群OS首次延長至超過一年Sandler,etal.NEJM2006ECOG4599療效:總體人群PFS顯著延長

0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20無進(jìn)展生存期(月)無進(jìn)展生存率HR=0.66,p<0.001(95%CI:0.57–0.77)貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇(n=417;374個(gè)事件)卡鉑/紫杉醇(n=433;405個(gè)事件) Sandler,etal.NEJM2006ECOG4599療效:總體人群ORR顯著提高E4599療效：客觀緩解率提高一倍以上P<0.00115%35%0%10%20%30%40%Avastin15mg/kg

+CP(n=381)CP(n=392)客觀緩解率（％）ECOG4599

安全性:特別關(guān)注的治療相關(guān)AE

*高血壓和蛋白尿總體可控，不需終止貝伐珠單抗治療;NS=無顯著性SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542–50

CP

(n=440)

Grade(%)Avastin+CP

(n=427)

Grade(%)

3級(jí)4級(jí)5級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)p值白細(xì)胞減少–16.8––25.5–0.002貧血–0.9––0–NS(>0.05)粒缺性發(fā)熱1.8–0.24.0–1.20.02高血壓*0.50.2–6.80.2–<0.001蛋白尿*–––2.60.5–<0.001CP(n=440)貝伐珠單抗

+CP(n=427)

級(jí)別

(%)級(jí)別

(%)

345345p值所有出血事件0.74.4<0.001

CNS出血––––0.7–鼻衄0.2––0.7––嘔血–––––0.5咯血0.2––0.50.21.2黑便/GI出血0.2–0.20.70.2–其它–––0.20.2–Sandler,etal.NEJM2006ECOG4599安全性:3級(jí)以上出血事件發(fā)生率前瞻性的亞組分析顯示腺癌亞組OS的明顯受益CP

(n=444)貝伐珠單抗+CP

(n=434)

基線特征總體

n

n中位月)n中位(月)HR*

(95%CI)所有患者87844410.343412.30.80(0.69–0.93)組織學(xué)類型

腺癌未分化大細(xì)胞鱗癌

支氣管肺泡

NSCLC,NOS

其它602483231653430230211861110.38.712.317.710.012.630018112792314.210.022.410.09.58.40.691.150.001.481.160.92(0.58–0.83)(0.60–2.24)(0.00–)(0.57–3.89)(0.84–1.61)(0.43–1.98)0.210.525HR?貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療降低腺癌組死亡風(fēng)險(xiǎn)

31%*風(fēng)險(xiǎn)比按未分層模型計(jì)算;?每個(gè)圓圈代表分層風(fēng)險(xiǎn)比的估計(jì)值，圓圈大小代表樣本量的大小，直線長度代表95％可信限Sandler,etal.JTO2008生存期(月)OS概率1.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42 48Avastin+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2OS長達(dá)14.2個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)31%Sandler,etal.JTO2008貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療在腺癌患者中達(dá)到前所未有的生存獲益前瞻性的亞組分析顯示腺癌亞組的OS為目前最長Sandler,etal.NEJM2006Scagliotti,etal.JCO2008Pirker,etal.ASCO2008腺癌亞組的OS分析比較貝伐珠單抗:E4599培美曲塞:JMDB西妥昔單抗:FLEXCP+B(n=300)CP(n=302)C＋Pem(n=436)GC(n=411)CV+C(n=256)CV(n=278)OS(月)14.210.312.610.912.010.2OS改善(月)3.91.7*1.7HR0.690.840.82均為關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)貝伐珠單抗、培美曲塞為腺癌亞組，西妥昔單抗為EGFR表達(dá)陽性的白種人腺癌亞組均為基于鉑類的兩藥化療方案OS均為主要終點(diǎn)*無顯著性差異ECOG4599小結(jié)貝伐珠單抗在一線治療中證實(shí)提供最長的總生存期并顯著延長無進(jìn)展生存期貝伐珠單抗提供超越傳統(tǒng)化療的生存獲益貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的療法在腺癌病人中達(dá)到前所未有的總生存期

14.2個(gè)月精確抑制

VEGF

對(duì)化療的副反應(yīng)影響小貝伐珠單抗聯(lián)合CP方案與單用化療方案相比增加的毒性很小未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)Recketal.JCO2009順鉑

80mg/m2D1+吉西他濱1,250mg/m2D1D8+貝伐珠單抗或安慰劑

i.v.D1(每3周一次共6周期);方案未規(guī)定交叉至貝伐珠單抗;分層因子：疾病分期、體力狀態(tài)評(píng)分、地區(qū)、性別

貝伐珠單抗貝伐珠單抗PDPDPD貝伐珠單抗15mg/kg+CG貝伐珠單抗7.5mg/kg+順鉑/吉西他濱(CG)安慰劑+CG未經(jīng)治療IIIB,IV期或復(fù)發(fā)非鱗型NSCLCN=1,043隨機(jī)安慰劑+CG2211主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn):OS

緩解率

緩解期

治療失敗時(shí)間

生活質(zhì)量(FACT-L)

安全性AVAiL:研究設(shè)計(jì)AVAiL:Avastin用于NSCLC一線化療的第二個(gè)III期臨床研究：聯(lián)合順鉑+吉西他濱病理組織學(xué)排除鱗癌或混合細(xì)胞型以鱗狀細(xì)胞為主病史咯血史（大于1/2茶匙）未控制高血壓腦轉(zhuǎn)移抗凝治療有臨床意義的心血管疾病腫瘤侵犯大血管AVAiL:關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)Recketal.JCO2009Placebo

+CG

(n=347)Bev7.5mg/kg

+CG

(n=345)Bev15mg/kg

+CG

(n=351)中位年齡,歲(范圍)59(29–83)57(26–81)59(20–83)

<65歲687471性別男(%)646562ECOGPS0/1(%)41/5938/6241/59吸煙從不(%)242226分期IIIB期不伴胸水(%)IIIB期伴胸水(%)IV期(%)復(fù)發(fā)(%)887778678879777基線時(shí)體重減輕>5%262829組織學(xué)腺癌(%)大細(xì)胞癌(%)混合型以腺癌成分為主其他(%)8211258581685815中位用藥周期化療貝伐/安慰劑*556655*第6周期后，94%合適的病人(即未進(jìn)展的病人)繼續(xù)接受了貝伐珠單抗維持治療AVAiL:基線特征AVAiL:總體人群PFS顯著延長

Placebo

+CGBev

7.5mg/kg

+CG

Bev

15mg/kg

+CGHR

(95%CI)0.75

(0.64–0.87)0.85

(0.73–1.00)pvalue0.00030.0456MedianPFS(months)6.26.86.6

347 178 34 12 3 0

345 214 63 18 5 0

351 200 57 12 0 0Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGNo.atriskBev15mg/kg+CG1.00.80.60.40.20Time(months)

0 6 12 18 24 30ProbabilityofPFSManegoldetal.ESMO2008AVAiL:兩組緩解率均顯著提高客觀緩解率(%)403020100貝伐珠單抗7.5mg/kg+CG

(n=323)貝伐珠單抗15mg/kg+CG

(n=332)安慰劑+CG

(n=324)p=0.0023p<0.0001342030Recketal.JCO2009AVAiL:晚期NSCLC的III期研究中最長的OS之一Manegoldetal.ESMO20081.00.80.60.40.20ProbabilityofOSTime(months)

0 6 12 18 24 30 36

347 272 182 100 36 3 0

345 286 182 107 34 3 0

351 264 177 92 33 2 0Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGNo.atriskBev15mg/kg+CG

安慰劑+CGBev

7.5mg/kg

+CG

Bev

15mg/kg

+CGHR

(95%CI)0.93

(0.78–1.11)1.03

(0.86–1.23)pvalue0.420.76中位OS(月)13.113.613.4后續(xù)治療

(至少接受一種后續(xù)治療的病人數(shù))安慰劑組%(n)Bev7.5mg/kg%(n)Bev15mg/kg%(n)所有后續(xù)治療65(224)61(210)61(214)各種治療

(百分比指占此種治療所有接受后續(xù)治療病人的比例)

TKI

化療

血管生成抑制劑

外科、介入等*41(92)

73(164)

<1(2)

26(60)48(100)

65(137)

<1(2)

34(71)42(90)

69(147)

<1(3)

27(57)*包括但不限于放療、激光治療和放置支架等AVAiL各組都有2/3的病人接受了各種不同的后續(xù)抗癌治療，迄今同類試驗(yàn)中比例最高，可能導(dǎo)致AVAiL的各組OS差異難以區(qū)分在一線治療中，PFS更干凈，且OS是AVAiL試驗(yàn)的次要終點(diǎn)Reck,etal.JCO2009Leighl,etal,IASLC,2008AVAiL試驗(yàn)中接受了不同種類的后續(xù)治療的病人AVAiL:

晚期NSCLC研究中最長的OS之一探索性分析：AVAiL中未接受后續(xù)治療病人的OS1.00.80.60.40.20生存概率A+CG無二線安慰劑+CG無二線0 10 20 30 40時(shí)間(月)n=123n=272mOS

(95%CI)A+CG無二線治療8.7(7.8–9.9)安慰劑+CG無二線治療7.3(5.9–8.9)HR(P值)貝伐珠單抗vs

安慰劑0.84(0.20)去除后續(xù)治療因素后，OS的改善趨勢更為明顯生存曲線早期分離的趨勢顯示一線治療的改善更有可能轉(zhuǎn)化為總生存的改善Leighl,etal,IASLC,2008AVAiL安全性:3級(jí)以上AE發(fā)生率安慰劑+CG

(n=327)Avastin15mg/kg

+CG

(n=329)Avastin7.5mg/kg

+CG

(n=330)發(fā)生1次以上嚴(yán)重不良事件(

3級(jí))的患者例數(shù)758176 中性粒細(xì)胞減少

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(%)321%362%402% 貧血(%)13%10%10% 高血壓(%)2%9%6% 出血(%)2%4%4% 蛋白尿(%)–1%<1%

GI穿孔(%)<1%<1%– 缺血性事件?

532 靜脈栓塞事件(%)6%7%7%咯血(所有級(jí)別)(%)5.2%9.7%7.0%

≥3級(jí)的肺出血(%)0.6%0.9%1.5%致命性的肺出血(%)0.3%0.9%1.2%?事件包括報(bào)告的心肌缺血或梗死，腦梗死，腦血管事件，腦缺血，缺血性中風(fēng)，外周動(dòng)脈血栓事件Manegoldetal.ESMO2008AVAiL小結(jié)AVAiL研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)和所有緩解率相關(guān)的研究終點(diǎn)PFS顯著獲益緩解率顯著提高緩解期顯著延長高劑量組和低劑量組均取得顯著獲益AVAiL研究中未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)，耐受性良好PFS陽性結(jié)果未能轉(zhuǎn)化為OS陽性結(jié)果，主要可能是日益發(fā)展的后續(xù)治療的影響與E4599一起，AVAiL研究是第二個(gè)大型III期臨床，證實(shí)貝伐珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)的化療方案聯(lián)用能為晚期NSCLC

患者帶來顯著的臨床獲益主要終點(diǎn)：安全性次要終點(diǎn)：疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、OS、六個(gè)月內(nèi)發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移患者的安全性單組、大樣本量研究，更接近于臨床應(yīng)用的真實(shí)環(huán)境一線化療＋貝伐珠單抗7.5或15mg/kg貝伐珠單抗維持至PD未經(jīng)治療的晚期非鱗NSCLCECOG=0-2N=2,166SAiL:研究設(shè)計(jì)SAiL:國際多中心/單組/IV期臨床研究(40個(gè)國家和地區(qū)，2006-2010)SAiL:入組標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)不可手術(shù)的局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLCECOGPS0–2足夠的血液學(xué)、肝和腎功能關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)混合型非小細(xì)胞肺癌或小細(xì)胞癌或混合型腺癌以鱗癌成分為主咯血史(≥2.5mL紅色血液)CNS轉(zhuǎn)移

腫瘤侵犯大血管基線狀態(tài)非強(qiáng)制性篩查CNS轉(zhuǎn)移允許預(yù)防性應(yīng)用抗凝劑SAiL:基于不同化療方案的OSMedianOS(months)20151050Overall

SAiL

population114.615.38.714.7Avastin+

single-

agentCT2Avastin+

non-platinumdoublets2Avastin+

carboplatindoublets2Avastin+

cisplatindoublets2SAiL:efficacybychemotherapyregimen14.6n=1,067n=815n=13n=42n=2,1721.Dansin,etal.ECCOESMO2009;2.Laskin,etal.WCLC2009緩解率(%)1005002.848.037.988.7DCRSDCRPR總體人群疾病控制率達(dá)88.7%SAiL:疾病控制率Laskin

J,etal.WCLC2009SAiL研究中特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率安全性人群(N=2,166)AEs(%)所有級(jí)別≥3級(jí)出血鼻衄

咯血

肺出血CNS出血

其它出血43.426.17.60.30.39.11.80.70.40.20.20.3高血壓26.80.4蛋白尿24.20.1血栓栓塞11.94.8充血性心力衰竭

4.81.0胃腸道穿孔

1.20.9Laskin

J,etal.WCLC2009貝伐珠單抗一線治療的療效被反復(fù)證實(shí)SAiL研究中總體人群TTP

達(dá)7.8個(gè)月，OS達(dá)15.3個(gè)月SAiL

研究顯示的療效與E4599和AVAiL一致，在大規(guī)模真實(shí)臨床應(yīng)用環(huán)境下證實(shí)了貝伐珠單抗在晚期NSCLC一線治療中的獲益1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO20093.Manegold,etal.ESMO2008;4.Crinò,etal.ASCO2009中位PFS(月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2

(15mg/kg)中位OS(月)15105012.313.413.615.3SAiL4AVAiL3

(7.5mg/kg)E45991AVAiL3

(15mg/kg)PFSOS7.8SAiL41Johnson,etal.JCO20042SandlerAB,etal.NEJM20063ReckM,etal.JCO20094DancinE,etal.ASCO2008AVF0757gAVF0757g為9.1%1包括所有的組織學(xué)類型E4599為1.9%2排除:鱗癌和基線咯血史

≥2.5mL(?茶匙)紅色血液AVAiL為

1.5%3進(jìn)一步排除:

腫瘤侵犯大血管的患者SAiL為0.2%

4患者特征和AVAiL一致理性的患者選擇E4599未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性或進(jìn)展期(IIIB或IV期)NSCLC患者AVAiLSAiL選擇合適的患者顯著降低≥3級(jí)咯血的發(fā)生率SAiL中國研究SAiL試驗(yàn)方案比較國際中國未經(jīng)治療的晚期非鱗NSCLCECOG=0-1N=201卡鉑＋紫杉醇＋Avastin15mg/kg

Avastin維持至PD一線化療＋Avastin7.5/15mg/kgAvastin維持至PD未經(jīng)治療的晚期非鱗NSCLCECOG=0-2N=2,267主要終點(diǎn)：安全性次要終點(diǎn)：PFS、CNS轉(zhuǎn)移的安全性等SAiL中國數(shù)據(jù)：基線疾病特征IV期139例，70%III期59例，30%ITT人群198例從局部晚期或轉(zhuǎn)移病灶收集腫瘤樣品193例，其中腺癌191例，大細(xì)胞癌1例，其他1例6例有CNS癥狀或體征的患者通過CT/MRI排除了CNS轉(zhuǎn)移

SAiL中國:療效結(jié)果從2007年7月研究開始，至2009年6月30日為臨床截止日154例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（77.8%），ITT人群中位TTP

估計(jì)值8.8月100例患者死亡（50.5%），ITT人群中位OS估計(jì)值18.5月PFS生存曲線

OS生存曲線

8.8

18.5

SAiL中國:療效結(jié)果研究SAiL中國人群E4599AVAiLAE類型Bv15+CPN=198No.（%）Bv15+CPN=427No.（%）Bv15+CGN=329No.（%）所有

AE196（99.0%）NC326（99.0%）≥3度的

AE128（65.0％）327（77.0%）265（81.0%）嚴(yán)重

AE23（12.0%）NC147（45.0%）造成死亡的

AE2（1%）23（5.0%）20（6.0%）特別關(guān)注的

AE147（74%）NC207（63.0%）≥3度的

AE26（13%）86（20.0%）76（23.0%）

出血5（3%）19（4.0%）14（4.0%）

高血壓7（3%）32（8.0%）29（9.0%）

血栓栓塞事件1（<1%）30（7.0%）33（10.0%）

充血性心力衰竭0（0.0%）0（0.0%）3（<1%）

胃腸穿孔1（<1%）4（<1%）1（<1%）

蛋白尿17（9%）13（3.0%）12（4.0%）

傷口愈合并發(fā)癥0（0.0%）2（<1%）0（0.0%）SAiL中國:安全性結(jié)果的比較SAiL研究中嚴(yán)重不良事件和導(dǎo)致死亡的不良事件的發(fā)生率與全球關(guān)鍵性研究E4599和AVAiL

相似SAiL

研究中

3特別關(guān)注的不良事件的發(fā)生率也與兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究中的發(fā)生率相似，尤其是中國患者中的血栓栓塞事件罕見中國人群顯示安全性較歐美人群更好的趨勢，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)SAiL中國：安全性結(jié)果小結(jié)AVAiL研究亞洲人群AVAiL亞洲:研究設(shè)計(jì)貝伐珠單抗貝伐珠單抗PDPDPD貝伐珠單抗15mg/kg+CG貝伐珠單抗7.5mg/kg+CG安慰劑+CG未經(jīng)治療IIIB,IV期或復(fù)發(fā)非鱗型NSCLCN=1,043隨機(jī)安慰劑+CG2211主要研究終點(diǎn)：PFS；次要研究終點(diǎn)：OS、ORR等AVAiL研究中入組亞洲患者105例，其中：中國臺(tái)灣65例，中國香港14例，泰國12例，加拿大11例，德國1例，比利時(shí)1例，澳大利亞1例

AVAiL:國際多中心/雙盲/隨機(jī)對(duì)照/III期臨床研究(20個(gè)國家和地區(qū)，2005-2007)

Pl+cis/gemBv7.5+cis/gemBv15+cis/gem

N=33N=38N=34女

15(45%)19(50%)16(47%)男

18(55%)(64%)

19(50%)(65%)18(53%)(62%)年齡中位值

56.857.157.2ECOG-015(45%)18(47%)18(53%)ECOG-118(55%)20(53%)16(47%)從不吸煙19(58%)(24%)25(66%)(22%)19(56%)(26%)曾吸煙

11(33%)10(26%)13(38%)當(dāng)前吸煙

3(9%)3(8%)2(6%)腺癌

30(91%)(84%)36(95%)(86%)30(88%)(86%)復(fù)發(fā)疾病3(9%)2(5%)1(3%)IIIB

期疾病

3(9%)3(8%)3(9%)IV期疾病

25(76%)31(82%)28(82%)最長瘤徑之和：中位值

(mm)6669.564最長瘤徑之和：范圍

11-29919-22524-189AVAiL亞洲:基線狀態(tài)*綠色數(shù)值代表全球總體人群相應(yīng)的對(duì)照值A(chǔ)VAiL亞洲人群與總體人群療效的比較亞洲人群

(n=105)總體人群

(n=1043)*Pl+c/gN=33Bv7.5+c/gN=38Bv15+c/gN=34Pl+c/gN=347Bv7.5+c/gN=345Bv15+c/gN=351中位PFS

(月)6.18.88.76.26.86.6HR

(95%CI)0.49

(0.29;

0.83)0.61(0.36;1.04)0.75(0.64-0.87)0.85(0.73-1.00)pvalue0.00680.6280.00030.0456中位OS(月)17.428.225.813.113.613.4HR(95%CI)0.46(0.22;

0.97)0.79(0.40;

1.57)0.93(0.78;1.11)1.03(0.86;1.23)pvalue0.03700.50280.420.76總緩解率15.2%47.4%41.2%21.6%37.8%34.6%pvalue0.00380.0181<.00010.0002CR0000.3%1.2%0.9%PR15.2%47.4%41.2%21.3%36.5%33.7%

SD57.6%42.1%50.0%46.0%41.5%35.2%

PD21.2%0016.4%9.6%15.1%*各組計(jì)入總緩解率統(tǒng)計(jì)的患者數(shù)分別為324,323和332AVAiL亞洲人群生存曲線Pl+GCBev15+GCBev7.5+GC亞洲人群貝伐珠單抗組OS超過2年亞洲人群(n=99)總體人群(n=986)Pl+c/gBv7.5+c/gB