免疫學(xué)固有免疫及其應(yīng)答

四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答2021/3/29星期一1

固有免疫

吞噬細(xì)胞物理屏障化學(xué)屏障

適應(yīng)性免疫在機(jī)體早期抗感染中發(fā)揮作用；機(jī)體免疫應(yīng)答的第一道防線；啟動(dòng)和促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。體液免疫細(xì)胞免疫2021/3/29星期一2目的要求熟悉組織屏障及其作用；固有免疫細(xì)胞的組成；巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能；固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相及特點(diǎn)。掌握巨噬細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制；NK細(xì)胞的表面識(shí)別受體；NK殺傷靶細(xì)胞的作用機(jī)制。

了解固有體液免疫分子及其主要作用；固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系。2021/3/29星期一3屏障結(jié)構(gòu)效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)分子皮膚與粘膜血-腦屏障血-胎盤屏障B-介導(dǎo)的體液免疫T-介導(dǎo)的細(xì)胞免疫防御素補(bǔ)體溶菌酶細(xì)胞因子等吞噬細(xì)胞NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞γδT細(xì)胞、肥大細(xì)胞等天然免疫（固有性免疫或非特異性免疫）獲得性免疫（適應(yīng)性免疫或特異性免疫）免疫2021/3/29星期一4固有免疫(innateimmunity)亦稱非特異性免疫（non-specificimmunity），是生物體在長(zhǎng)期種系進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成的一系列防御機(jī)制。1、出生時(shí)即具備,對(duì)外來(lái)抗原應(yīng)答迅速,產(chǎn)生非特異性抗感染免疫作用。2、參與對(duì)體內(nèi)損傷衰老或畸變細(xì)胞的清除。3、在特異性免疫應(yīng)答中也起作用。什么是固有免疫？2021/3/29星期一5§第一節(jié)組織屏障及其作用2021/3/29星期一6HostResponsetoInfection2021/3/29星期一7（一）皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用物理屏障：皮膚（skin）粘膜（mucous）2021/3/29星期一8

PhysicalresistanceSkindefense2021/3/29星期一9化學(xué)屏障：---汗液（sweat）淚液（tears）胃腸液（stomachacid）尿液（urine）2021/3/29星期一10微生物屏障：Microbial正常菌群皮膚：粘膜：競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合上皮細(xì)胞；競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分泌殺菌物質(zhì)或抑菌物質(zhì)2021/3/29星期一11預(yù)定

NoSeat!

預(yù)定預(yù)定

NoSeat!臨床抗生素應(yīng)用不當(dāng)可導(dǎo)致菌群失調(diào)癥生物學(xué)屏障－正常菌群的作用2021/3/29星期一12（二）體內(nèi)屏障1.血－腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜，其組織結(jié)構(gòu)緊密，能阻擋血液中的病原體和其它大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織和腦室。2021/3/29星期一13由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成。不妨礙母子間物質(zhì)交換，可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)妊娠早期發(fā)育不成熟。2.血－胎屏障2021/3/29星期一14第二節(jié)固有免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞和B1細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞2021/3/29星期一15一、吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞（大吞噬細(xì)胞）中性粒細(xì)胞（小吞噬細(xì)胞）2021/3/29星期一16中性粒細(xì)胞，占血液白細(xì)胞總數(shù)的60-70％。壽命短暫，但數(shù)量大，更新迅速。對(duì)化膿菌較敏感。中性粒細(xì)胞LAD患者2021/3/29星期一17來(lái)源與分布:骨髓單核系干細(xì)胞單核細(xì)胞朗格漢斯細(xì)胞巨噬細(xì)胞庫(kù)普弗細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞破骨細(xì)胞其他單核吞噬細(xì)胞(mononuclearphagocytes)表皮棘層結(jié)締組織和器官游走的巨噬細(xì)胞定居的巨噬細(xì)胞2021/3/29星期一181.巨噬細(xì)胞表面受體及其識(shí)別的配體非調(diào)理性受體-模式識(shí)別受體調(diào)理性受體-IgGFc受體和補(bǔ)體受體細(xì)胞因子受體識(shí)別受體2021/3/29星期一19PRR：指單核/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。PRR主要有：甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）Toll樣受體（TLR1-11）識(shí)別的PAMP：甘露糖、巖藻糖LPS、磷壁酸、磷脂酰絲氨酸肽聚糖、脂蛋白、阿拉伯甘露糖脂酵母多糖（1）模式識(shí)別受體（PRR）2021/3/29星期一20甘露糖受體結(jié)構(gòu)：胞外區(qū)有8個(gè)C型凝集素結(jié)構(gòu)域。配體：細(xì)胞壁糖蛋白、糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基。2021/3/29星期一21陳舊紅細(xì)胞和凋亡細(xì)胞的清除清道夫受體配體乙?；兔芏戎鞍祝∣x-LDL）脂多糖（LPS）-G-菌；磷壁酸-G+菌磷酯酰絲氨酸-凋亡細(xì)胞功能病原體的識(shí)別和清除動(dòng)脈粥樣硬化：泡沫樣細(xì)胞的形成粘附于人造基質(zhì)2021/3/29星期一22TLR均為Ⅰ型跨膜受體，其胞膜外段富含亮氨酸的重復(fù)序列，而胞內(nèi)段則與人IL-1R胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)相似，稱為TIR結(jié)構(gòu)域。Toll樣受體2021/3/29星期一23TLR2和TLR4主要表達(dá)在單核細(xì)胞－巨噬細(xì)胞表面。TLR2TLR2配體肽聚糖、磷壁酸-G+菌脂蛋白、脂肽-細(xì)菌和支原體阿拉伯甘露糖脂-分枝菌屬酵母多糖-酵母菌2021/3/29星期一24TLR4磷壁酸-G+菌HSP60配體功能不直接識(shí)別LPS參與LPS活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)2021/3/29星期一25（2）病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP)即PRR識(shí)別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。常見有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA、葡聚糖自我非我繼續(xù)生存殺傷

2021/3/29星期一26（3）調(diào)理性受體1）IgGFc受體介導(dǎo)的調(diào)理作用：抗體的橋梁作用。2）補(bǔ)體受體：補(bǔ)體裂解產(chǎn)物C3b和C4b的橋梁作用2021/3/29星期一27⑵補(bǔ)體受體：補(bǔ)體裂解產(chǎn)物C3b和C4b的橋梁作用2021/3/29星期一28趨化因子受體：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）、巨噬細(xì)胞炎癥-1α/β受體（MIP-1α/βR），在相應(yīng)趨化因子作用下，可募集至感染或炎癥部位。細(xì)胞因子受體：IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體，通過(guò)與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合而使巨噬細(xì)胞活化。(4)細(xì)胞因子受體2021/3/29星期一29識(shí)別方式模式識(shí)別受體（PRR）/非調(diào)理性受體調(diào)理性受體A、甘露糖受體（MR）甘露糖、巖藻糖B、清道夫受體（SR）LPS、磷壁酸、磷脂酰絲氨酸C、Toll樣受體（TLR）肽聚糖、脂蛋白、酵母多糖Fc受體、補(bǔ)體受體細(xì)胞因子受體MCP-1R、MIP-1α/βR、IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體2021/3/29星期一302.巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能一、清除、殺傷病原體二、參與促進(jìn)炎癥反應(yīng)三、殺傷靶細(xì)胞四、加工、提呈抗原五、免疫調(diào)節(jié)作用2021/3/29星期一311）氧依賴性途徑2）氧非依賴性途徑（1）清除、殺傷病原體2021/3/29星期一321)氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用①反應(yīng)性氧中間物（ROI）系統(tǒng)：

過(guò)氧化物歧化酶（SOD）NADH氧化酶NADPH氧化酶O2-OH-H2O21O2吞噬呼吸爆發(fā)殺滅細(xì)菌2021/3/29星期一33CGDpatientwithskininfections慢性肉芽腫病因：NADPH氧化酶缺乏2021/3/29星期一34IFN(TNFTNFNitricOxide②反應(yīng)性氮中間物系統(tǒng)（RNIs系統(tǒng)）：指吞噬活化后產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS），生成NO產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。NO對(duì)細(xì)菌和腫瘤具有殺傷和細(xì)胞毒作用.2021/3/29星期一35①酸性pH值3.5-4.0②溶菌酶破壞G+菌胞壁肽聚糖③防御素由陽(yáng)離子蛋白和多肽組成，可在細(xì)菌脂質(zhì)雙層中形成“離子通道”2)氧非依賴性途徑2021/3/29星期一363)病原體等抗原性異物的消化和清除在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，進(jìn)一步消化降解。大部分胞吐的方式排除胞外。小部分形成抗原肽－MHC復(fù)合物。2021/3/29星期一37巨噬細(xì)胞識(shí)別、清除病原體識(shí)別殺傷消化、清除(1)PRR甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）TOLL樣受體（TLR）(2)調(diào)理性受體Fc受體和補(bǔ)體受體１氧依賴性殺菌系統(tǒng)

ROIs活性氧

RNIs

NO２.氧非依賴性殺菌系統(tǒng)：①酸性pH值②溶菌酶③防御素溶酶體酶降解殘?jiān)懦霭庑〔糠中纬呻模璏HC復(fù)合物2021/3/29星期一38(2)參與促進(jìn)炎癥反應(yīng)1、趨化作用MIP-1α／β、MCP、IL-8。2、促炎作用IL-1β、TNF-α、IL-6。2021/3/29星期一39(3)殺傷靶細(xì)胞1、直接接觸，膜融合釋放溶酶體酶。2、分泌TNF-α，誘導(dǎo)病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞凋亡。3、ADCC作用。2021/3/29星期一40靶細(xì)胞巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC作用Mj巨噬細(xì)胞死亡的靶細(xì)胞2021/3/29星期一41（4）加工、提呈抗原2021/3/29星期一42活化巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)（5）免疫調(diào)節(jié)作用IL-10IL-1βTNFαIL-6IL-12及IL-182021/3/29星期一43巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能一、清除、殺傷病原體二、參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)三、殺傷靶細(xì)胞四、加工、提呈抗原五、免疫調(diào)節(jié)作用2021/3/29星期一44二、樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（dendriticcellDC）：因有許多分枝樣突起而得名，數(shù)量少，但分布廣泛。根據(jù)來(lái)源分類：髓樣DC和淋巴樣DC。2021/3/29星期一45三、自然殺傷細(xì)胞(naturekillercell,NK)

NK細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，發(fā)育成熟后分布于外周血和脾。目前臨床將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細(xì)胞認(rèn)定為NK細(xì)胞。功能：抗腫瘤、早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染。通過(guò)ADCC作用殺傷靶細(xì)胞分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)分泌IFN-、IL-2、TNF-α等細(xì)胞因子。2021/3/29星期一462021/3/29星期一47（一）NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制1.穿孔素／顆粒酶作用途徑2.Fas與FasL作用途徑3.TNF-α與TNFR-Ⅰ作用途徑2021/3/29星期一48穿孔素（perforin）在靶細(xì)胞上打孔。顆粒酶(Granzyme)引起靶細(xì)胞凋亡。1.穿孔素顆粒酶途徑NKcellNKcellTargetcell2021/3/29星期一492.Fas與FasL作用途徑3.TNF-α與TNFR-Ⅰ作用途徑凋亡NK細(xì)胞靶細(xì)胞TNF-αTNFR-Ⅰ2021/3/29星期一502.Fas與FasL作用途徑凋亡NK細(xì)胞靶細(xì)胞3.TNF-α與TNFR-Ⅰ作用途徑TNF-αTNFR-Ⅰ2021/3/29星期一51（二）NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)1.識(shí)別HLAⅠ類分子的NK細(xì)胞受體（1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）（2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）2.識(shí)別非HLAⅠ類分子的活化性受體（1）NKG2D（2）自然細(xì)胞毒性受體（NCR）2021/3/29星期一52(1)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptorKIR）屬免疫球蛋白超家族成員，分為KIR2D和KIR3D兩個(gè)亞類。KIR2D和KIR3D抑制性受體KIR2DL和KIR3DL，胞漿區(qū)含有ITIM基序活化性受體KIR2DS和KIR3DS，能與胞漿區(qū)帶有ITAM基序的DAP-12共價(jià)結(jié)合獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)的能力1.識(shí)別HLAⅠ類分子的NK細(xì)胞受體2021/3/29星期一53KIR2DLKIR3DLKIR2DSKIR3DSDAP12DAP12ITIMITAMITAM抑制性受體激活性受體

KIR家族受體2021/3/29星期一54由Ⅱ型膜分子CD94和NKG2家族成員通過(guò)二硫鍵組成異二聚體。CD94/NKG2A：抑制性受體（含ITIM基序）。CD94/NKG2C:活化性受體，結(jié)合DAP-12同源二聚體分子（ITAM）。(2)殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）2021/3/29星期一55ITIMITAMDAP12KLR2021/3/29星期一56正常：自身細(xì)胞HLAⅠ類分子表達(dá)正常抑制性受體起主導(dǎo)地位，抑制>活化異常:病毒感染靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLA-I類分子表達(dá)下降或缺失，抑制性受體因無(wú)配體結(jié)合而喪失負(fù)調(diào)控作用，此時(shí)，活化性受體即可發(fā)揮作用，從而殺傷病毒感染靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。KIR和KLR的作用及其意義2021/3/29星期一572.識(shí)別非HLAⅠ類分子的活化性受體1、NKG2D表達(dá)：NK細(xì)胞作用：與DAP-10結(jié)合發(fā)揮作用配體：MICA,MICB(MHCI類鏈相關(guān)的A/B分子，主要表達(dá)在癌細(xì)胞表面，正常組織細(xì)胞表面缺失。)NKG2D結(jié)構(gòu)示意圖ITAMDAP-10+-SSNKG2D2021/3/29星期一58包括NKp46、NKp30和NKp44，均為免疫球蛋白家族成員，在KIR／KLR喪失功能時(shí)發(fā)揮作用。ITAMζζ+-SSNKP46ITAMζζ+-SSNKP30ITAMDAP-12+-SSNKP442、自然細(xì)胞毒性受體（NCR）2021/3/29星期一592021/3/29星期一60四、NKT細(xì)胞主要分布骨髓、肝、胸腺。膜分子NK1.1、TCR-CD3復(fù)合體。NKT特點(diǎn)TCR缺乏多樣性。識(shí)別CD1分子提呈的脂類和糖脂類抗原。不受MHC限制。2021/3/29星期一61NKT的功能細(xì)胞毒作用：分泌穿孔素、表達(dá)FasL。免疫調(diào)節(jié)作用：NKT分泌IL-4：促Th2、體液免疫。NKT分泌IFNγ：促TH1、細(xì)胞免疫。NKT分泌趨化因子：參與炎癥。2021/3/29星期一62主要分布于黏膜和上皮組織。其TCR缺乏多樣性、識(shí)別的抗原種類有限，主要是某些病原微生物或感染／突變細(xì)胞表達(dá)的共同抗原，如熱休克蛋白、CD1提呈的脂類抗原、某些酸化的抗原和病毒蛋白等。可直接識(shí)別結(jié)合某些完整的多肽抗原，且不受MHC的限制。γδT是皮膚黏膜局部抗病毒感染的重要效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)腫瘤也有一定的殺傷作用，機(jī)制同CD8+CTL也可分泌細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。五、γδT2021/3/29星期一63是CD5+和mIgM+的B細(xì)胞在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)較早，其發(fā)生和分化與胚肝密切相關(guān)。主要分布于腹腔、胸腔和腸壁固有層中，具有自我更新的能力。B－1B細(xì)胞抗原受體缺乏多樣性，抗原識(shí)別譜窄，主要識(shí)別某些細(xì)菌表面共有的多糖類抗原。六、B-1細(xì)胞2021/3/29星期一64包括：嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。1、肥大細(xì)胞2、嗜堿性粒細(xì)胞3、嗜酸性粒細(xì)胞七、其他固有免疫細(xì)胞2021/3/29星期一65§第三節(jié)

固有體液免疫

分子及其主要作用2021/3/29星期一66

游離于液相,

趨化炎性細(xì)胞C3aC5aC4a一、補(bǔ)體系統(tǒng)感染可活化補(bǔ)體旁路和MBL途徑，產(chǎn)生溶菌作用。Ab產(chǎn)生后，可通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體產(chǎn)生溶菌。裂解片段C3a、C5a具有趨化和致炎作用，裂解產(chǎn)物如C3b、C4b具有調(diào)理和免疫粘附作用，促進(jìn)吞噬作用。2021/3/29星期一67發(fā)揮非特異性免疫效應(yīng)包括:致炎---IL-1、6、8、TNF-α、MCP-1等致熱---IFN、TNF-α等急性期反應(yīng)----IL-1、IL-6、TNF-α等趨化炎性細(xì)胞--IL-8、MCP-1等激活免疫細(xì)胞---IL類、IFN-γ、集落刺激因子抑制病毒復(fù)制----IFN類細(xì)胞毒作用-----TNF類二、CKs2021/3/29星期一68三、抗菌肽及酶類物質(zhì)防御素：Defensin富含精氨酸的陽(yáng)離子多肽破壞病原體膜屏障，誘導(dǎo)產(chǎn)生自溶酶及炎癥反應(yīng)等溶菌酶：Lysosyme分泌于各種體液、淚液和粘膜破壞G+細(xì)菌的胞壁成分乙型溶素：主要存在于血清中破壞G+細(xì)菌的胞膜成分2021/3/29星期一69§第四節(jié)

固有免疫應(yīng)答2021/3/29星期一70一、固有免疫的作用時(shí)相瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生于感染0-4小時(shí)之內(nèi)。早期固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生在感染后4-96小時(shí)之內(nèi)。適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段初次感染時(shí)，非特異性免疫應(yīng)答可分為以下三個(gè)時(shí)相2021/3/29星期一711.瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段0～４h之內(nèi)，（1）屏障作用：物理、化學(xué)和微生物屏障具有即刻免疫防御作用（2）巨噬細(xì)胞作用：局部存在的巨噬細(xì)胞迅速清除。（3）補(bǔ)體激活：有的細(xì)菌可通過(guò)旁路途徑激活補(bǔ)體；C3b、C4b介導(dǎo)的調(diào)理作用；C3a、C5a可作用于肥大細(xì)胞，脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致局部血管通透性增強(qiáng)。（4）中性粒細(xì)胞活化：中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是細(xì)菌感染性炎癥的重要特征。2021/3/29星期一722.早期固有免疫應(yīng)答階段（4－96小時(shí)）（1）巨噬細(xì)胞募集（2）巨噬細(xì)胞活化（3）B1細(xì)胞活化（4）NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞和NKT細(xì)胞活化2021/3/29星期一733.適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段96小時(shí)之后，巨噬細(xì)胞和DC提呈抗原，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答.2021/3/29星期一74感染感染早期固有免疫應(yīng)答階段(4-96h)適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段(96h以后)感染感染感染瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段(0-4h)預(yù)先形成的非特異性效應(yīng)成分識(shí)別感染終止感染終止感染終止募集其他效應(yīng)成分抗原轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴器官效應(yīng)成分識(shí)別和活化初始T和B細(xì)胞識(shí)別、活化效應(yīng)細(xì)胞克隆擴(kuò)增、分化固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相2021/3/29星期一75二、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)1.固有免疫應(yīng)答的識(shí)別特點(diǎn)2.固有免疫細(xì)胞的應(yīng)答特點(diǎn)2021/3/29星期一76固有性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要特點(diǎn)特點(diǎn)固有性免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答主要細(xì)胞粘膜上皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞，DC，NK，NKT