《 保健食品生產工藝變更實質等同驗證指南》

ICS67.040

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廣東省食品藥品審評認證技術協(xié)會團體標準

T/GDFDTAECXXXX—XXXX

保健食品生產工藝變更實質等同驗證指南

Guidelineforvalidationonprocesschangesubstantialequivalenceofhealthfood

在提交反饋意見時，請將您知道的相關專利連同支持性文件一并附上。

XXXX-XX-XX發(fā)布XXXX-XX-XX實施

廣東省食品藥品審評認證技術協(xié)會??發(fā)布

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保健食品生產工藝變更實質等同驗證指南

1范圍

本文件規(guī)定了保健食品生產工藝變更實質等同驗證的管理過程，描述了生產工藝變更實質等同驗證

的流程、變更分類、生產工藝變更驗證實質等同驗證技術要求及判定標準、驗證方案的制定、實施，及

驗證報告的要求，以證明生產工藝變更前后的產品在安全性、保健功能和質量可控性保持一致。

本文件適用于已注冊或備案的保健食品，為保健食品生產工藝變更的驗證過程管理，提供通用的技

術指導。如生產工藝的變更涉及注冊批準證明文件或備案憑證變更，應按照相關法律法規(guī)的要求申請變

更。保健食品注冊、備案不允許的變更，不在本文件范圍內。

保健食品不同劑型、不同品種都有其特殊的工藝要求和質量指標，每種劑型的生產工藝變更實質等

同驗證指南，將在各劑型的細則中具體描述。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

總局關于印發(fā)保健食品注冊審評審批工作細則的通知（食藥監(jiān)食監(jiān)三（2016）139號）

總局關于發(fā)布保健食品注冊申請服務指南的通告（2016年第167號）

3術語和定義

下列術語和定義適用于本文件。

實質等同

本文件中的實質等同，是指生產工藝變更后的產品在產品安全性、保健功能、質量可控性方面，經(jīng)

證明，與變更前的產品保持一致。

4生產工藝變更實質等同驗證流程

生產工藝變更實質等同驗證，應包括風險評估、驗證方案、驗證報告的內容。驗證流程如圖1。

擬變更的實質等同

驗證報告

生產工藝風險評估驗證方案驗證實施判定及結論

圖1生產工藝變更實質等同驗證流程

5保健食品生產工藝變更分類

保健食品主要生產工藝

保健食品主要生產工藝包括但不僅限于以下工藝：

a)物料前處理，包括凈制、切制或粉碎、浸泡等；

b)提取，如水提、醇提、滲漉提取等；

c)分離或純化，如過濾、離心、水提醇沉、醇提水沉等；

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d)濃縮，如真空濃縮、薄膜濃縮等；

e)干燥，如常壓干燥、噴霧干燥、真空干燥、冷凍干燥等；

f)配制，如調配、混合、均質等；

g)成型，包括制粒、壓片、包衣、壓丸、灌裝、裝囊等；

h)滅菌，如輻照、濕熱、干熱滅菌等；

i)內包裝。

生產工藝變更分類

5.2.1概述

為便于把握保健食品生產工藝變更可能對保健食品安全性、保健功能和質量可控性的風險和產生影

響的程度，本文件對所述及的變更劃分為三類，包括微小變更、中等變更和重大變更。由于保健食品工

藝的復雜性及情況多樣性，在判定變更類別時，應基于生產工藝變更風險、相關研究數(shù)據(jù)等的綜合評估，

確定具體的變更類別。各劑型生產工藝變更風險評估、變更情形及其分類，將在各劑型的生產工藝變更

驗證指導原則細則中作具體描述。

生產工藝的變更可能只涉及某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個環(huán)節(jié)，或者伴隨或引發(fā)其他的關聯(lián)變更。如

變更涉及多個環(huán)節(jié)或有關聯(lián)變更，則變更類別應按照其中最高的變更類別確定。

5.2.2微小變更

微小變更，是指生產工藝變更對產品的安全性、保健功能或質量可控性不會產生明顯影響。

生產工藝的微小變更可能包括但不限于以下情形：

a)物料前處理：

1)增加或取消過篩工藝，變更過篩工藝參數(shù)如篩網(wǎng)目數(shù)等。

2)增加或取消切片或粉碎工藝，變更切片或粉碎工藝的工藝參數(shù)，如尺寸、粉碎度等（不

包括超微粉碎，不包括含熱敏性、揮發(fā)性成分的物料的粉碎溫度變更）。

3)多種物料單獨粉碎或過篩變更為混合后粉碎或過篩。

b)分離或純化：

1)變更過濾（含微濾等，膜過濾除外）工藝，變更過濾的工藝參數(shù)如孔徑、壓力等

2)變更離心工藝，變更離心的工藝參數(shù)如轉速、進料速度等。

c)濃縮：變更濃縮的工藝參數(shù)，如濃縮溫度、真空度等，但不影響成分及其含量。

d)濃縮液干燥：變更除干燥溫度外的其它操作參數(shù)，如進料壓力/離心轉速、進風溫度、出風溫

度、進料速度、真空度、冷凍溫度、干燥時間等。

e)混合：

1)基于物理混合時，變更原輔料加入順序。

2)變更混合時間。

f)成型：

1)變更成型工藝參數(shù)，變更成型模具。

2)變更制粒篩網(wǎng)目數(shù)（如14目改為16目）。

3)制粒干燥后增加或減少整粒工序。

4)片劑：變更壓片速度、填料深度、主壓力。

5)硬膠囊：變更充填速度、填料深度。

g)軟膠囊洗丸：增加或取消洗丸工序。

h)異物控制：基于除雜和控制異物，變更過濾、過篩、異物監(jiān)測等步驟的工藝參數(shù)。

i)相同設計和工作原理的生產設備替代另一種設備。

5.2.3中等變更

中等變更，是指生產工藝變更對產品的安全性、保健功能或質量可控性可能產生一定影響。

生產工藝的中等變更可能包括但不限于以下情形：

a)濃縮液干燥：

1)片劑和膠囊劑：熱干燥方式變更為冷干燥方式。

2

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2)片劑和膠囊劑：降低干燥溫度。

b)制粒：

1)變更制粒工藝、取消制粒工序。

2)變更制粒工序的粘合劑、制粒物料用量。

c)內包裝：變更飲料用直接接觸產品的內包材的清洗消毒方式。

d)變更直接接觸產品的內包裝材料材質和/或類型，導致生產工藝變更。

e)（5）產品的規(guī)格不變，因生產工藝的變更所導致輔料用量的變化。

重大變更

重大變更，是指生產工藝的變更，對產品的安全性、保健功能或質量可控性可能產生明顯影響。

生產工藝的重大變更可能包括但不限于以下情形：

a)分離或純化：

1)變更吸附工藝、吸附工藝參數(shù)如進料速度、吸附時間。

2)變更醇沉工藝、醇沉酒精濃度。

b)濃縮液干燥：

1)片劑和膠囊劑：冷凍干燥變更為熱干燥方式、幾種熱干燥方式之間轉換。

2)片劑和膠囊劑：升高干燥溫度。

c)產品的規(guī)格不變，因生產工藝的變更所導致輔料種類的變化，質量標準中的安全和功效指標

標準不改變。

6生產工藝變更實質等同驗證技術要求及判定標準

在生產工藝擬發(fā)生變更時，應對變更的范圍和內容給予再驗證，提供文獻依據(jù)、試驗數(shù)據(jù)，對變更

前后的工藝過程進行對比分析，確保變更沒有改變原設計的要求。應評估該變更對保健食品安全性、保

健功能及質量可控性的影響程度，依照5.2中生產工藝變更分類確定變更的類別，并依此規(guī)劃驗證活動

中的內容和深度，包括驗證范圍、驗證批量及批次、關鍵工藝參數(shù)、關鍵質量指標方面，制定不同的驗

證要求。生產工藝變更實質等同驗證技術要求見下表1。

表1生產工藝變更實質等同驗證技術要求

變更分類

微小中等重大

驗證要求

對變更的具體內容或工對變更可能影響到的所有生產工序進行確認

驗證范圍

序、參數(shù)等項目進行確認

生產規(guī)模：

驗證批量不少于生產工藝設備配套的相適應的批量，且不少于10,000個制劑單位。可

驗證批量

根據(jù)劑型、配方組成、研發(fā)用樣品需求等的具體情況，適當調整驗證批量規(guī)模，但均要

達到批量放大驗證的目的。

至少1批，并跟進和回顧1-3批，并跟進和回顧實際

驗證批次實際生產的生產工藝和質生產的生產工藝和質量指標至少3批

量指標數(shù)據(jù)，不少于3批。數(shù)據(jù)，不少于3批。

至少與變更直接相關的關至少與變更相關的關鍵工藝變更可能影響的工序的所

關鍵工藝參數(shù)測試

鍵工藝參數(shù)參數(shù)有關鍵工藝參數(shù)

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產品技術要求和生產過程

關鍵質量指標及其它至少包括變更影響的相關至少包括變更影響的相關質

質量控制的全項目質量指

質量指標測試質量指標量指標

標

加速穩(wěn)定性試驗（如需

1-3批加速穩(wěn)定性試驗３批加速穩(wěn)定性試驗

穩(wěn)定性考察要）

長期穩(wěn)定性試驗（如需要）

綜合風險評估、驗證方案實施、驗證數(shù)據(jù)分析和評價的情況，對生產工藝變更實質等同驗證的結果

進行判定，判定標準見表2。

表2生產工藝變更實質等同驗證通過判定標準

判定指標判定標準

（1）關鍵工藝參數(shù)測試結果與預定的保持一致。

生產工藝過程可控性（2）生產過程質量控制指標測試結果與預定的保持一致。

則，生產工藝變更過程受控，符合過程控制標準的規(guī)定。

從產品配方、生產工藝、產品服用量、產品質量要求分析，如下：

（1）產品配方：產品原料、輔料種類，及配方量，不存在因產品配方變化而帶來的安全

性隱患。

（2）產品生產工藝：不存在因生產工藝變化而帶來的安全性隱患。

產品安全性（3）產品服用量對比分析：不存在因每日攝入的標志性成分含量變化而帶來的食用安

全性隱患。

（4）產品質量要求：檢測指標符合產品技術要求的規(guī)定，不存在因產品質量改變而帶

來的安全性隱患。

則，生產工藝的變更，不涉及安全性和毒理學的變化，變更前后產品安全性保持一致。

產品標志性成分/功效成分檢驗結果符合標準要求，變更前后保持一致，不影響產品保健功

產品功能

能。

從產品質量符合性、均一性和穩(wěn)定性進行分析，如下：

（1）符合性：測試的質量指標符合技術要求的規(guī)定。

（2）均一性：選用配方中含量較少、檢測精密度較高的指標（功效指標、限量物質等）

質量可控性

作為均一性指標，RSD值（相對標準偏差）≤10%。

（3）穩(wěn)定性：如需進行穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性檢驗結果符合產品技術要求的規(guī)定。

綜合上述指標的測試結果，變更前后產品質量可控性保持一致。

綜合以上對生產工藝變更前后，在生產工藝過程可控、產品安全性、保健功能以及質量可控性的比對，判定變更

前后的產品是否保持一致、生產工藝變更是否實質等同。

7生產工藝變更實質等同驗證方案、實施及報告

生產工藝變更實質等同驗證方案

7.1.1生產工藝中等及重大變更實質等同驗證方案

對于生產工藝的中等變更及重大變更，應制定完整的生產工藝變更驗證方案，一般包含以下要素，

可根據(jù)實際情況和經(jīng)驗增加或酌情刪減。驗證方案應經(jīng)驗證小組相關人員審核及批準后實施。

7.1.1.1概述

闡述擬變更的生產工藝及產品相關情況和變更原因，列出生產工藝存在的問題或可優(yōu)化點，以說明

變更的必要性。

7.1.1.2目的

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研究變更生產工藝的必要性、合理性、科學性和可行性，驗證工藝變更后產品的安全性、保健功能、

質量可控性與原注冊/備案產品一致，為產品生產工藝變更提供科學依據(jù)等。

7.1.1.3范圍

闡述擬變更和驗證的具體生產工藝信息。

7.1.1.4參考文件及相關法規(guī)

列明驗證需要參考的內部和外部文件，作為驗證的依據(jù)。

7.1.1.5驗證時間計劃和進度表

擬定驗證的時間計劃要求，并記錄進度情況，包括對驗證方案的評審。

7.1.1.6驗證小組成員及職責

根據(jù)變更內容，選擇能滿足驗證工作要求的人員組成專項小組，列明驗證活動需要涉及的具體職能

部門和成員，定義每位成員在驗證過程中的職責。

7.1.1.7產品和工藝描述(包括批量等)

7.1.1.8風險評估：

a)在對生產工藝變更前，應進行可行性評估。應明確變更內容，視需求按照人、機、料、法、

環(huán)等因素進行分析評估，評價變更前后情況，評估變更的可行性，需確保變更前后產品的安

全性、保健功能和質量可控性一致；

b)可采用用于風險識別的工具,如失效模式與影響分析等，對擬變更的生產工藝進行風險識別，

然后進行風險評估，包括關鍵質量指標和關鍵工藝參數(shù)的評估、關鍵控制點的確認、風險可

能產生的危害、風險發(fā)生頻率、嚴重程度、引入工具量化評分、采取的控制措施（注意：風

險等級不同，采取的控制措施也會不同）等；

c)根據(jù)風險評估的結果，依據(jù)5.2生產工藝變更分類劃分和生產工藝變更情形的指引，確定此

次變更的類別（微小、中等、重大），并可參考6表一生產工藝變更驗證技術要求，確定需

驗證的范圍、批量批次、工藝參數(shù)和質量指標等驗證內容。

7.1.1.9驗證前準備

確認人、機、料、法、環(huán)、檢測等固定因素是否變化，包括但不限于以下內容：

a)人員資質及培訓確認；

b)廠房、設備設施、公用系統(tǒng)確認情況和監(jiān)控狀態(tài)確認；

c)檢測儀器確認狀態(tài)的確認；

d)原輔料、包材的狀態(tài)確認；

e)生產工藝規(guī)程以及相關操作規(guī)程生效情況確認；

f)分析方法驗證狀態(tài)的確認；

g)生產區(qū)域環(huán)境衛(wèi)生及潔凈度監(jiān)控狀態(tài)確認；

h)儀器儀表校準情況確認,等。

7.1.1.10驗證內容

針對風險評估識別的風險點，闡述驗證所涉及的工序、設備、操作要點、衡量指標及方法，應考慮

以下要素：

a)應當進行驗證的質量屬性和工藝參數(shù)及標準；

b)中間工藝控制參數(shù)范圍與驗收標準；

c)成品放行的質量標準；

d)擬進行的額外試驗，增加多于正常生產的測試頻率和/或指標，測試項目的可接收標準，已驗

證的用于測試的分析方法，以確保驗證數(shù)據(jù)的代表性和全面性。例如變更涉及到軟膠囊裝量，

正常生產裝量的監(jiān)控頻率為1次/2h，驗證中則增加至1次/h；

e)取樣方法和計劃（頻率）、檢測方法等。

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7.1.1.11數(shù)據(jù)收集

驗證方案中必須明確收集哪一方面的數(shù)據(jù)，驗證過程中及時記錄、收集各項數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)資料必須反

映事實，并抽樣檢測。

7.1.1.12數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析

驗證方案應明確，應根據(jù)收集的數(shù)據(jù)和檢測結果，運用各種數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計工具對數(shù)據(jù)進行分析，形

成對比表格，每一個分析表格形成結論。

7.1.1.13驗證過程偏差和變更處理

驗證方案應明確，驗證過程中如出現(xiàn)異常情況、偏差、驗證方案調整等變化，應進行評估和采取相

應的糾偏措施，并進行記錄。

7.1.1.14穩(wěn)定性試驗

針對生產工藝變更后的產品開展相應的穩(wěn)定性試驗，基于劑型特點與變更類型，設置必要的考察指

標。重點考察指標主要包括感官、微生物、崩解時限（溶解時限等）、水分、pH值、酸價、過氧化值、

真菌毒素、列入理化指標中的特征成分、功效成分/標志性成分等隨儲存條件和貯存時間容易發(fā)生變化

的指標。

穩(wěn)定性試驗結束后，應對穩(wěn)定性實驗結果進行分析評價。

7.1.1.15驗證結論

驗證方案應明確，應對驗證過程和結果做出結論，包括但不限于以下方面：

a)描述根據(jù)5.2生產工藝變更分類確認變更的所屬分類；

b)結合變更前后數(shù)據(jù)對比分析結果，依據(jù)表二的相關判定指標及判定標準對驗證結果進行判定，

變更后生產工藝的評價，總結驗證是否通過。

7.1.2生產工藝微小變更實質等同驗證

對于生產工藝的微小變更，特別是基于風險評估不會對產品質量可控性、保健功能和安全性產生實

質影響的變更，可根據(jù)企業(yè)需求和風險評估(必要時結合數(shù)據(jù)分析、實驗、試驗結果等)，確定驗證的方

式并形成文檔，文檔內容應至少包括概述、目的、范圍、風險評估、驗證內容、結論等要素。

生產工藝變更實質等同驗證實施

按照驗證方案內容開展驗證，在實施過程中，應關注試驗情況，出現(xiàn)偏差時應及時反饋上報，進行

分析評估，根據(jù)評估結果確定是否停止變更或變更驗證方案再次實施。應關注以下方面的要求：

a)驗證前對規(guī)定條件的確認。驗證的實施必須由經(jīng)過培訓的人員進行，并按照規(guī)定的驗證時間

計劃進行；

b)對驗證過程中出現(xiàn)的異常情況、偏差，應及時上報，并采取相應的糾偏措施；

c)驗證過程和結果應真實完整，應提供依據(jù)對各工序和使用技術的必要性、科學性、可行性進

行充分論證。

生產工藝變更實質等同驗證報告

生產工藝變更驗證報告即驗證的總結，核心內容是驗證結果的匯總。報告中不需要重復驗證記錄中

的詳細內容，主要內容包括目的、范圍、綜述、驗證條件檢查、驗證結果，對驗證結果做出明確結論，

表明生產工藝變更是否實質等同，并對驗證過程提出評價和建議。

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A

A

附錄A

（資料性）

保健食品生產工藝變更實質等同驗證方案參考模板

XXX產品XXX生產工藝變更驗證方案

編號：版本：

驗證方案審批表

姓名部門及職位簽名日期

起草人

審核人

批準人

版本變更記錄

版本號變更內容描述變更原因變更人及日期

目錄

1.概述

2.目的

3.范圍

4.參考文件及相關法規(guī)

5.驗證計劃表

6.驗證小組成員及職責

7.產品和工藝描述(包括批量等)

8.風險評估

9.驗證前確認

10.驗證內容

11.數(shù)據(jù)收集

12.數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析

13.驗證過程偏差和變更處理

14.穩(wěn)定性試驗

15.驗證結論

16.附件

（正文）

1．概述

2．目的

3．范圍

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4．參考文件及相關法規(guī)

5．驗證計劃表

序號驗證內容計劃時間備注

6．驗證小組成員及職責

參與部門人員姓名職位驗證活動職責

7.產品和工藝描述(包括批量等)

7.1產品及配方描述

7.2工藝流程及描述

8．風險評估

9.驗證前確認

9.1人員資質及培訓確認

9.2相關操作文件審批確認

9.3檢驗方法確認

9.4廠房、設施與設備確認（IQ/0Q/PQ完成情況）

9.5設備及儀器儀表校驗狀態(tài)確認

設備名稱型號設備編號校驗狀態(tài)（時間、效期）

生產設備儀表

檢驗設備

9.6原物料確認

原物料物料編號物料名稱批號數(shù)量放行時間

9.7設備及環(huán)境衛(wèi)生確認

9.8取樣工具確認

10.驗證內容

10.1生產工序、工藝參數(shù)、質量屬性及接受標準、取樣計劃和檢測方法

10.2成品質量屬性、接受標準、取樣計劃和檢測方法

11.數(shù)據(jù)收集

12.數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析

13.驗證過程偏差和變更處理

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序號偏差/變更描述原因對應措施實施結果

14.穩(wěn)定性試驗

15.驗證結論

17.附件

備注：必要時，應當設計額外的記錄，在執(zhí)行驗證方案時對驗證情況及數(shù)據(jù)進行記錄。

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B

B

附錄B

（資料性）

保健食品生產工藝變更實質等同驗證報告參考模板

工藝驗證報告

工藝驗證項目名稱：

報告編號：（與驗證方案編號建立關聯(lián)性）

目錄

1.概述

2.目的

3.范圍

4.參考文件及相關法規(guī)

5.驗證小組成員及職責

6.驗證前確認

7.驗證實施

8.驗證結果匯總

9.驗證過程偏差/變更分析及處理

10.穩(wěn)定性考察結果

11.驗證結論

12.后續(xù)計劃

13.附件

14.驗證報告會審和批準

(正文)

1.概述

XXXX年XX月XX日，XXX驗證小組根據(jù)批準的XXXXX生產工藝變更驗證方案（文件編號：XXX），對XXXX

產品XXX生產工藝變更實施了驗證，達到了預期效果，現(xiàn)將驗證過程進行總結。

2.目的

（與對應的生產工藝變更驗證方案中目的內容一致。）

3.范圍

（與對應的生產工藝變更驗證方案中范圍內容一致。）

4.參考文件及相關法規(guī)

（列出驗證參考的依據(jù)和標準。）

5.驗證小組成員及職責

（與對應的生產工藝變更驗證方案中驗證小組內容一致。）

6.驗證前確認

序

項目確認方法可接受標準確認結果結果確認人備注

號

工藝驗證方案是否經(jīng)檢查驗證方工藝驗證方案已經(jīng)□通過

1

過審核及批準案審批記錄會審、批準生效□不通過

10

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工藝驗證方案是否對工藝驗證前檢查本

檢查培訓記□通過

2相關確認人員進行培方案已對相關確認

錄□不通過

訓人員進行培訓，

相關操作文件已完

相關操作文件是否完檢查操作文

成審批并生效，已□通過

3成審批并生效，并培件審批記錄

對相關確認人員進□不通過

訓人員和培訓記錄

行培訓

設備設施IQ、OQ、PQ檢查設備確設備IQ、OQ、PQ確□通過

4

確認是否完成認報告認已完成□不通過

檢查校準證

生產儀表儀器校準是已完成校準并在有□通過

5書及校準標

否完成并有效效期內□不通過

簽

檢測設備IQ、OQ、

檢測設備IQ、OQ、PQ檢查設備確

PQ確認已完成；?！跬ㄟ^

6及校準是否完成并有認報告、校準

準已完成并在有效□不通過

效證書及標簽

期內

樣品檢測方法是否已檢查檢測方樣品檢測方法已開□通過

7

開發(fā)法文件發(fā)□不通過

取樣工具已準備到□通過

8取樣工具是否已準備目視檢查

位并符合要求□不通過

檢查檢驗放

原輔料已經(jīng)檢驗合格已完成檢測并合格□通過

9行報告；

放行放行□不通過

目視檢查

檢查環(huán)境衛(wèi)

設備、環(huán)境已達到生