氨基的保護(hù)及脫保護(hù)策略

經(jīng)典化學(xué)合成反響標(biāo)準(zhǔn)操作

氨基的保護(hù)及脫保護(hù)策略

編者：彭憲

藥明康德新藥開發(fā)化學(xué)合成部

目錄

1.氨基的保護(hù)及脫保護(hù)概要2

2.烷氧線基類

2-1.葦氧?；?Cbz)4

2-2.叔丁氧談基(Boc)16

2-3.笏甲氧戮基(Fmoc)28

2.4.烯丙氧埃基(Alloc)34

2-5.三甲基硅乙氧?；?Teoc)36

2-6.甲(或乙)氧談基40

3.酰基類

3-1.鄰苯二甲?；?Pht)43

3-2.對甲苯磺?；?Tos)49

3-3.三氟乙?；?Tfa)53

4.烷基類

4-1.三苯甲基(Trt)57

4?2?2,4?二甲氧基葦基(Dmb)63

4-3.對甲氧基節(jié)基(PMB)65

4-4.葦基(Bn)70

1.氨基的保護(hù)及脫保護(hù)概要

選擇一個氨基保護(hù)基時，必須仔細(xì)考慮到所有的反響物，反響條件及所設(shè)計的反響過

程中會涉及的所有官能團(tuán)。首先，要對所有的反響官能團(tuán)作出評估，確定哪些在所設(shè)定的

反響條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，并在充分考慮保護(hù)基的性質(zhì)的根底上，選擇能和

反響條件相匹配的氨基保護(hù)基。其次，當(dāng)幾個保護(hù)基需要同時被除去時，用相同的保護(hù)基

來保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效（如芳基可保護(hù)羥基為酸，保護(hù)竣酸為酯，保護(hù)氨基為氨

基甲酸酯）。要選擇性去除保護(hù)基時，就只能采用不同種類的保護(hù)基（如一個Cbz保護(hù)的氨

基可氫解除去，但對另一個Boc保護(hù)的氨基則是穩(wěn)定的）。此外，還要從電子和立體的因素

去考慮對保護(hù)的生成和去除速率的影響（如竣酸叔醇酯遠(yuǎn)比伯醇醋難以生成或除去）。最后，

如果難以找到適宜的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反響路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反

響中會起反響的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如

硝基，亞胺等）；或者設(shè)計出新的不需要保護(hù)基的合成路線。

在合成反響中，伯胺、仲氨、咪唾、毗咯、口引躲和其他芳香氮雜環(huán)中的氨基往往是需

要進(jìn)行保護(hù)的。已經(jīng)使用過的氨基保護(hù)基很多，但歸納起來，可以分為烷氧鍛基、?；?/p>

烷基三大類。烷氧默基使用最多，因為N-烷氧皴基保護(hù)的氨基酸在接肽時不易發(fā)生消旋化。

伯胺、仲氨、咪理、毗咯、口引噪和其他芳香氮氫都可以選擇適宜的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。下表

列舉了幾種代表性的常用的氨基保護(hù)基。

2.烷氧短基類保護(hù)基

烷氧?；惐Ｗo(hù)基可用于氨基酸，以在肽合成中減少外消旋化的程度。外消旋化發(fā)生

在堿催化的N-保護(hù)的竣基活化的氨基酸的偶聯(lián)反響中，也發(fā)生在易由N-?；Ｗo(hù)的氨基酸

形成的中間體惡唾酮中。

要使外消旋化程度減到最小，需使用非極性溶劑、最弱的堿、低的反響溫度，并使用

烷氧翔基類保護(hù)的氨基酸是有效的。其中常用的有易通過酸性水解去保護(hù)的Boc基、由催

化氫解去保護(hù)的Cbz基、用堿經(jīng)消除去保護(hù)的Fmoc基和易由鈿催化異構(gòu)化去保護(hù)的

Alloc基。

2」不氧瓶基(Cbz)

茉氧線基(Cbz)是1932年Bergmann發(fā)現(xiàn)的一個很老的氨基保護(hù)基，但一直到今天

還在應(yīng)用。其優(yōu)點在于：試劑的制備和保護(hù)基的導(dǎo)入都比擬容易；N-節(jié)氧艘基氨基酸和肽

易于結(jié)晶而且比擬穩(wěn)定；節(jié)氧皴基氨基酸在活化時不易消旋；能用多種溫和的方法選擇性

地脫去。

節(jié)氧談基的導(dǎo)入

節(jié)氧粉基的導(dǎo)入，一般都是用Cbz-CL游離氨基在用NaOH或NaHCOs控制的堿性

條件下可以很容易同Cbz-CI反響得到N-芳氧鏢基氨基化合物。a,B-二胺可用該試劑在

pH=3.545稍有選擇性地被保護(hù)，其選擇性隨碳鏈地增長而減弱，如H2N(CH2)nNH2,n=2

時71%被單保護(hù)；n=7時29%被單保護(hù)⑴。氨基酸酣同Cbz-Cl的反響則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)

行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反響所產(chǎn)生的HC1。此外,Cbz-ONB(4-O2NC6H40coOBn)

等苦氧班基活化酯也可用來作為節(jié)氧鍛基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù)，但

苯胺由于親核性缺乏，與該試劑不反響⑵。

1.G.J.Atwell,W.A.Denny.,Synthesis,1984,1032

2.D.R.Kelly,M.Gingell,Chern.Ind.(London),1991,888

Cbz-Cl很容易用苯甲醇同光氣的反響來制備(見下式)，在低溫下可以保存半年以上而

不發(fā)生顯著的分解。

除Cbz-Leu為油狀物外，絕大多數(shù)氨基酸的葦氧鍛基衍生物都可以得到結(jié)晶。有的

葦氧?；被崮芡拟c鹽按一定比例形成共晶，共晶產(chǎn)物的熔點較高，并難溶于有機(jī)

溶劑。例如，苯丙氨酸經(jīng)節(jié)氧黑基化后再加酸析出Cbz-Phe時往往得到共晶產(chǎn)物(熔點

144℃),此共晶產(chǎn)物用乙酸乙酯和IMHC1一道震搖時可完全轉(zhuǎn)化為Cbz-Phe而溶于乙酸

乙酯中。因此。除Cbz-Gly以外，一般都是采用酸化后用有機(jī)溶劑提取的方法來得到純的

N-不氧班基氨基酸。

.1游離氨基酸的Cbz保護(hù)例如

Konda-Yamada,Yaeko;Okada,ChiharuetaL,Tetrahedrom;2002,58(39),7851-7865

Cbz-Cl(18.5pl,0.155mmol)indiethylether(0.2ml)wasdroppedtoasolutionof(R)-l(36.4

mg,0.129mmol)in10%aqueousNa2cO3(1.8ml)at0℃,andstirredfor5h.Thereaction

mixturewasacidifiedwith10%citricacid,extractedwithCHCh(10mlX3).Theorganiclayer

waswashedwithwater,driedoverNa2so4,evaporatedtogivelightyellowgels,whichwere

purifiedbypreparative1LC(CHCh/MeOH=3:1)toafford(K)-6(25.7mg,47.1%)asyellow

amorphoussolid.Rt=0.87(n-BuOH/AcOH/H2O=4:1:5);[a]o23=-27.27°(c=0.99,CHCh);

.2氨基酸酯的Cbz保護(hù)例如

M.Carrasco,R.J.Jones,S.Kamelctal.,Org.Syn.,70,29

A3-L,three-necked,Mortonflaskequippedwithanefficientmechanicalstirrer,thermometer,

andadroppingfunnelischargedwithL-methioninemethylesterhydrochloride1(117.6g,0.56

mol),potassiumbicarbonate(282.3g,2.82mol,5eq.),water(750rnL),andether(750mL),and

thesolutioniscooledto0℃.Benzylchloroformate(105g,88.6mL,0.62mol,1.1eq.)isadded

dropwiseover1hr,thecoolingbathisremoved,andthesolutionisstirredfor5hr.Glycine(8.5g,

0.11mol,0.2eq.)isadded(toscavengeexcesschloroformate)andthesolutionisstirredforan

additional18hr.Theorganiclayerisseparated,andtheaqueouslayerisextractedwithether(2x

200mL).Thecombinedorganiclayersarewashedwith0.01Mhydrochloricacid(2x500mL),

water(2x500mL),andsaturatedbrine(500mL),andthendried(NazSO)filtered,and

evaporatedonarotaryevaporator.TheresultingoilisfurtherdriedinaKugelrohroven(50℃,

0.1mm,12hr)toleaveproduct2asaclearoilthatsolidifiesuponcooling:165-166g(98-99%),

mp42-43℃.

.3氨基醇的Cbz保護(hù)例如(1)

Clariana,Jaume;Santiago,G.G.etalTetrahedron:Asymmetry,2000,11(22),4549-4558

Benzylchloroformate(0.95ml,6.7mmol)wasaddedviasyringeintoastirredmixtureof

aminoalcohol7(0.989g,5.1mmol)andsodiumcarbonate(0.683g,6.4mmol)inthesolvent

systemwater(10ml)-THF(3ml)maintainedat0℃.Themixturewasstirredatroom

temperaturefor18h(TLCmonitoring)andthenpartitionedbetweendichloromethaneandwater.

Theorganicphasewasdriedandevaporatedtoaffordawhitesolidwhichwaspassedthrougha

columnofsilicagelwithhexanes-ethylacetate(v:v2:1)toaffordthedesiredproduct(1.198g,

72%),mp125-127℃.

.4氨基醇的Cbz保護(hù)例如(2)

Inaba,Takashi;Yamada,YasukictalJ.Org.Chern.,2000,65(6),1623-1628

Toamixtureoftoluene(3.85L),water(3.85L),andK2CO3(470g,3.40mol)weresuccessively

addedla(770g,2.72mol)andCbzCl(488g,2.72mol)withvigorousstirringatatemperature

below25℃.Afterstirringatroomtemperaturefor3h,tricthylaminc(27.5g,270mmol)and

NaCl(578g)weresuccessivelyadded,andthemixturewasstirredforafurther3()min.The

organiclayerwasseparatedandconcentratedtogivethedesiredproductasoil,whichwasused

forthenextreactionwithoutpurification.Theanalyticalsamplewaspreparedbycolumn

uhroiiialography;

節(jié)氧談基的脫去

芳氧短基的脫除主要有以下兒種方法：1).催化氫解；2).酸解裂解；3).Na/NH3(液)

復(fù)原。一般而言目前實驗室常用簡潔的方法就是催化氫解，但當(dāng)分子中存在對催化氫解

敏感或鈍化的基團(tuán)時，我們就必須采用化學(xué)方法如酸解裂解或Na/NH3(液)復(fù)原等。

催化氫解如下式所示。催化氫解的供氫體可以是H2、環(huán)己二烯”⑵、|,4.環(huán)己二烯⑵、

甲酸鉉⑶和甲酸*5等，以后四個為供氫體的反響又叫催化轉(zhuǎn)氫反響，通常這比催化氫化反

響更迅速。

催化劑主要用5-10%的杷-碳、10-2()%的氫氧化杷-碳或釧-聚乙烯亞胺，杷-聚乙烯亞胺

/甲酸對于除去Cbz要比前兩者要好⑺。當(dāng)HBr/HOAc脫去Cbz保護(hù)基時，產(chǎn)物往往帶又一

點顏色，而且分解產(chǎn)生的澳化羊會產(chǎn)生一些副反響并涯以除盡，而催化氫解多數(shù)能得到無

色得產(chǎn)物。由于硫能使催化劑中毒，因此，含有胱氨酸、半胱氨酸等含硫的肽等N-苦氧瓶

基氨基衍生物一般不用催化氫解法脫除。一般溶劑可以用甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氫吠

哺等，在醇類質(zhì)子溶劑中反響速度要快的多。

1.G.Briefer,T.T.Nesftrick.,Chern.Rew.,1974,74,567

2.A.E.Jackson,R.A.Johnstone.,Synthesis.,1976,685;G.M.Anantharamaiah,K.M.

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4.D.R.Coleman,G.P.Royer.,J.Org.Chem.,1980.45,2268

5.B.Eiamin,G.M.Anantharamaiah,GP.Royeretal.,J.Org.Chem.,1979,44,3442

6.M,J.O.Antcunis,C.Been,F.BccuctaL,Bull.Soc.Chitn.Belg.,1987,96,775

7.D.R.Coleman,G.P.Royer.,J.Org.Chem.,1980,45,2268D.R.Coleman,G.P.Royer.,J.

Org.Chem.,1980,45,2268

如果在BOC2O存在下用Pd/C進(jìn)行氫化，則釋放出的胺直接轉(zhuǎn)變成Boc衍生物川。而且

這類反響往往要比不加Boc:O來的快，其主要由于氫解出來的胺往往會與貴金屬有一定的

絡(luò)合，使催化劑的活性降低，和BOC2O反響為酰胺后則去除了這一效果。另外有時在氫解

時參加適當(dāng)?shù)乃岽龠M(jìn)反響也是一樣的道理.，防止了生成的胺降低反響的活性。

1.M.Sakaitani,K.Hori,Y.Ohfune.,TetrahedronLett.,1988,29,2983

另外當(dāng)分子中有鹵原子(Cl,Br,I)存在時，一般直接用Pd/C會造成脫鹵的發(fā)生，一般這

種情況下，使用PdCb為催化劑，以乙酸乙酯或二氯甲烷為溶劑可較好的防止脫鹵的發(fā)生。

用MeOH/DMF為溶劑時，在Cbz-賴氨酸衍生物氨化的過程中會生成N-甲基化的賴氨

酸川。使用氨為溶劑時，Hz/Pd-C在-33℃下氫化，肽中的半胱氨酸或蛋氨酸單元不使催化

劑毒化，此外，氨還會阻止BnO酸的復(fù)原，所以對Cbz可得到一些選擇性【"I。

1.D.R.Coleman,G.P.Royer.,J.Org.Chern.t1980,45,2268

2.J.P.Mazaleyrat,J.Xie,M.Wakselman.,TetrahedronLett.,1992,33,4301

3.N.L.Benoiton.,hit.J.Pept.PeteinRes.,1993,41,611

J5-10%的鈿.碳催化氫解例如

C.Jaume;GG.Santiagoetal.,Tetrahedron:Asymmetry,2000.11(22),4349-4438

Asolutionof(R)-8(0.17()g,0.52mmol)inabsolutemethanol(3ml)washydrogenatedinthe

presenceof15%Pd/C(0.026g)atroomtemperaturefor12h.Themixturewasfiltered(Cclite)andwashed

withmethanol.Then,perchloricacid(0.050ml,().83mmol)wasaddedandthemixturewas

stirredfor5min.Thesolventwasevaporatedtoafford(R)-7HC1(Xmp233-235℃;

[a]D23=-15.6(c=0.68,methanol).

.25-10%的鉗-碳催化氫解例如

B.Picrfranccsco;C.silviaetal.,Tetrahedivn,1999,55(10),3025

AsolutionofN-Cbzarylglycinol(17)(1.02mmol)inMeOH(1()mL)wasstirredfor15minin

thepresenceofanexcessofPd(OH)2/Cunderadihydrogenatmosphere.Thesolutionwasthen

filteredonaCelitepadandthesolventremovedinvaccuo.Purificationofthecrudeaffordedthe

desiredfree2-arylglycinols(S)-21in87%yield,whitesolid;[a]D20=+47.0(c=0.78,CHCh)；mp

94-96℃(AcOEt)o

.3Pd/C甲酸錢催化氫解例如

Alargov,D.K;Naydenova,Z:Monatsh.Chern.,1997,128(6-7).725-732

576.6mgofcompound1(1mmol)wasdissolvedin2()mlofmethanol.Then150mgof

ammoniumformate(3mmol)and75mgof10%Pd-Cwasaddedandthereactionmixturewas

stiiredatroomtemperature10minandthenheatedtorefluxfor45min.Themixturewasfiltered

throughceliteandthefillratewasevaporatetodrynesstogive430mgofcompound2(98%).

Thiscompoundwasusedwithoutfurtherpurificationinthesubsequentstep.

.4Pd/C甲酸催化氫解例如

Fyles,T.M.;Zeng,B.;J.Org.Chern.,1998,63(23),8337-8345

Compound1(0.6g,0.8mmol)wasdissolvedin1:1formicacid/melhanol(60mL)andaddedto

around-bottomflask(100mL)containing1equivofpalladiumcatalyst(10%Pd/C,1.0g,0.9

mmol).Themixturewascontinuouslystirredunderrefluxtemperaturefor24h.Thecatalystwas

rcinovudbyfillralioiiandwashedwithanadditional10111Lufiiielhaiiol.Theuombiiiudsolvents

wereremovedbyevaporationunderreducedpressuretogiveCompound2(0.34g,81%,awhite

solid,mp96-98℃).Thiscompoundwasusedwithoutfurtherpurificationinthesubsecuentstep.

.5Pd/C催化氫解脫Cbz上Boc例如

W02004092166

10%Pd-Cwasaddedetoasolutionofcompound1(596mg,1.77mmol)and(Boc)iO(773mg,

3.54mmol)inetnylacetate(30ml).Thereationvesselwasevacuatedandback-filledwith

nitrogen(threetimes),thenback-filledwithhydrogen(1atm).After2h,themixturewasfiltered

andconcentrated.Purificationbysilicagelchromatography(30%ethylacetate/hexanes-50%

ethylacetate/hexanes)gavecompound2(289mg,54%).

.6PdCL催化氫解脫除帶鹵原子分子上的Cbz例如

US20030144297

Toasolutionocompound1(900mg)inmethylenechloride(16.5ml)wasaddedePdCb(3()mg)

andtriethylamine(0.229ml).Triethylsilanewasadded(2x0.395ml)over2h.Thereaction

mixturestirred1hand2mloftrifluoroaceticacidwasadded.After30minthereactionwas

basifiedwith2NNaOH,extractedwithmethylenechloride,driedoverMgSO4,filteredand

concentrated.Chromatographywasrunonabiotage40Scolumnwith3-5%MeOH/CH2cbwith

0.5%NH4OHtoprovidecompound2asaoil(501mg,74%).

.7Pd黑催化氫解，用氨為溶劑，半胱氨酸的Cbz脫除例如

ArthurM.Felix,ManuelH.Jimcnzctal.,Org.Sym,59,159

Adry1-Lthree-necked,round-bottomedflaskisequippedwithadryicerefluxcondenser,a

gas-inlettube,andamagneticstirringbarasillustratedinthefigure.Thereactionvesselis

immersedinanacetone-dryicebath,andatotalof300mLofammoniaispassedthrougha

dryingtowercontainingpotassiumhydroxidepelletsandcollectedintheflask.Thebathis

removedtopermitthereactiontoproceedattheboilingpointofammonia(-33AC),andagentle

streamofdrynitrogenisbubbledintotheflask.Asolutionof0.708g(0.80250mole)of

A-bcnzyloxycarbonyl-L-mcthionincin10ml.ofMN-dimcthylacctamidc1.02g(1.40ml.,0.0101

mole)oftriethylamineand1.25goffreshlypreparedpalladiumblackareadded.Th?nitrogen

streamisdiscontinuedandreplacedbyastreamofhydrogenthathasbeenpassedthrougha

concentratedsulfuricacidscrubber.Themixtureisstirredunderrefluxfor5.5hourstoeffect

hydrogenolysis.Thehydrogenstreamisdiscontinued,aflowofnitrogenisresumed,andthedry

iceisremovedfruintherefluxuonduiiser,pcriiiillingrapidcviipuralionofaiimioiiia.Theflaskis

attachedtoarotaryevaporator,andthemixtureisevaporatedtodrynessunderreducedpressure.

Theresidueisdissolvedinwaterandfilteredthroughasinteredfunnelofmediumporosityto

removethecatalyst.Thefiltrateisevaporatedtodryness,andtheresidue(354mg,95%)is

crystallizedfromwater-ethanoLThewhitecrystallineproduct,afterdryingunderreduced

pressureat25°,weighs272-305mg.(73-82%),m.p.280-282°(dec.),[a]25D+23.1°(c=I,

aqueous5Nhydrochloricacid).

酸解脫除氨基甲酸節(jié)酯在強(qiáng)酸性條件下容易去俁護(hù)。HBr/HOAc是酸解脫除節(jié)氧鍛

基的最常用的試劑⑴。脫除反響主要按下式進(jìn)行⑵。反響需要消耗2分子的HBr,Cbz的脫

除速度隨HBr濃度的增大而增大，因此實際上都是采用高濃度的過量HBr/HOAc溶液

(1.2M-3.3M)以保證反響的完全。

1.D.Ben-Ishai,A.Berger.,J.Org.Chem.,1952,17,1564;R.A.Boissonnas,J.Biodinger,A.D.

Welcher.,J.Am.Chern.Soc.,1952,74,5309

2.R.A.Boissonnas,J.Blodingcr,A.D.Wclchcr.,J.Am.Chern.Soc.t1952,74,5309;J.

Meienhofer,E.Schnabel.,Z.Naturforsch.,1965,20b,661

含有絲氨酸⑴和蘇氨酸⑶的肽或其它含羥基的氨基衍生物用HBr/HOAc脫除Cbz時會

發(fā)生羥基的O-乙?；错憽ｋm然O-乙?；苡脡A皂化或氨解脫去，但為了防止這個副反響，

可以改用HBr/二氧六環(huán)或HBr/三氟乙酸來代替HBr/HOAc⑶。由于HBr在三氟乙酸中的溶

解度較小，因此不能預(yù)先制成HBr/三氟乙酸溶液，而只能將保護(hù)的肽或氨基衍生物溶于無

水三氟乙酸中，先于0℃下通入枯燥的HBr,待Cbz大局部脫除后，再室溫通短時間以求

完全脫除變化基。Cbz被HBr分解產(chǎn)生的澳化葦能同肽中的某種氨基酸反響，也是需要加

以注意的。如，甲硫氨酸的硫原子能同溪化節(jié)反響生成S-羊基甲硫氨酸⑷，防止的方法是

參加硫酸(CH3SC2H5)為捕捉劑⑸。色氨酸被HBr/HOAc分解產(chǎn)生有色物質(zhì)，防止的方法

是參加亞磷酸二乙酯。硝基精氨酸會發(fā)生硝基的局部脫落，改用液體HBr于.67℃處理可以

防止。

1.G.D.Fasman,E.R.Blout.,J.Am.Chem.Soc.,1960,82,2262

2.S.Fujiwara,S.Moerinaga,K.Narita.,Bull.Chem.Soc.Japan.,1962,35,438

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5.S.Guttmann,R.A.Boissonnas,Helv.Chim.Acta.,1959,42,1257

用液體HF在0℃處理10-30分鐘即可將Cbz完全脫去⑴。FSO3H⑵、CH3so3H2力、

CF3so3H⑶4】和C6H5SCH3-TFA⑸也是較好的試劑。Me；SiI在氯仿、乙月青中能于幾分鐘內(nèi)選

擇性脫去Cbz和Boc保護(hù)基⑹。對于BBr3/CH202而言，較大分子的肽的Cbz衍生物可在

TFA中去除，因為肽在酸中的溶解度比在CH2CI2中大⑺。從肽中脫去Cbz,可在TFA中添

to0.5M4-(甲硫基)苯酚網(wǎng)或使用HF/MezS/對甲苯酚網(wǎng)(25:65:10,v/v)來抑制Bn+對芳香

氨基酸的加成。

1.S.Sakakibaraetal.,Bull.Chetn.Soc.Japan.,1967,40,2164;S.Matsuura,C.H.Niu,J.S.

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此外，已經(jīng)報道過的還有以下的一些不常用的方法。如HC1/CHCI3⑴、HCl/HOAc⑵、

HBi7s02⑶、液體HBr叫TosOH⑸、HI/HOAc⑹、碘化磷⑺、EnSiH⑻、沸騰的TFAI9k8MHC1

的乙醇液或6MHC1回流1小時1⑼或濃鹽酸于25-75℃加熱處理K1.5小時⑴］等。

1.G.D.Fasman,M.Idclson,E.R.Blout.,J.Am.Chem.Soc.,1961,83,709

2.R.B.Merrifield.,J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2149

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5.E.Taschner,B.Liberek,Abstr.Int.Cong.Biochemistry,Vienna1958

6.E.Waldschmidt-Leitz,K.Kuhn.,Chem.Be):,1951,84,381

7.E.Brand,B.F.Erlanger,H.Sachs.,J.Am.Chein.Soc.,1952,74,1849

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11.J.While.,J.Biol.Chem.,1934,106y141

.8HBr-AcOH脫除Cbz例如

B.Anna;P.Gerald.,Heterocycles,2002,58,521

AsolutionoftheamineCbzcompund(208mg,0.44mmol)in33%hydrobromicacidinacetic

acid(1mL)andglacialaceticacid(0.6mL)wasstirredatrtfor3hunderanatmosphereof

nitrogen.Thevolatileswereremovedinvacuotoleavethefreeaminehydrobromide(168mg,

91%)asabrown,highlyhygroscopicpowder;[a]n=-18.(尸(c=0.4.EtOH):

.9TMSI脫除Cbz例如1

US20040204397

MeaSil(0.73ml,0.73mmol)wasaddedtoasolulonofcompound1(146mg,0.33mmol)in

acetonitrile(10ml)atroomtemperature,andtheresultingmixturewasstirredatroom

temperaturefor2h.Et?N(0.12ml)wasaddedandthemixturewasstirredatroomtemperature

for15min.Thesolventswereremovedinvacuo,andtheresiduewasextractedwithethylacetate.

Thecombinedorganicswerewashedwithsodiumbicarbonateandbrine,driedoversodium

sulfateandfiltered.Solventsv/ereremovedandtheresiduewasuseddirectlyinthenextstep.

US20050203078

2.1g(4.45mmol)ofcompound1in30mlofCH2CI2werecombinedwith1.9ml(13.4mmol)

MeaSilandstirredfor16hatroomtemperature.Then20mlofMeOHwereaddede,themixture

wasstirredforafurther30minatroomtemperatureandthereactionmixturewasevaporated

downcompletely.Theresiduewaspurifiedbychromatographyonsilicagel(eludinggradient:

CH2C12/(MeOH/conc.Ammonia95:5)=70/3()-60/40)toyieldcompound2(690mg,56%).

2.2叔丁氧痍基(Boc)

除Cbz保護(hù)基外，叔丁氧城基(Boc)也是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，

特別是在固相合成中，氨基的保護(hù)用Boc而多不用Cbz。Boc具有以下的于的優(yōu)點：Boc-

氨基酸除個別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但有具有一定的穩(wěn)定性，Boc-氨基酸能較

長期的保存而不分解；酸解時產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會帶來副

反響；對堿水解?、腫解和許多親核試劑穩(wěn)定；Boc對催化氫解穩(wěn)定，但比Cbz對酸要敏感

得多。當(dāng)Boc和Cbz同時存在時，可以用催化氫解脫去Cbz,Boc保持不變，或用酸解脫

去Boc而Cbz不受影響，因而兩者能很好地搭配。

叔丁氧叛基的導(dǎo)入

游離氨基在用NaOH或NaHCOs控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很

容易同Boc?。反響得到N-叔丁氧皴基氨基化合物⑴。這是引入Boc常用方法之一，它的優(yōu)

點是其副產(chǎn)物無多大干擾并容易除去。有時對一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和Boc

酸酎直接反響即可，無須其他的堿，其處理也方便。

對水較為敏感的氨基衍生物，采用BoczO/TEA/MeOHorDMF在40-50℃下進(jìn)行較好，

因為這些無水條件下用于保護(hù)0普標(biāo)記的氨基酸而不會由于與水交換使0廣喪失⑵。有空間

位阻的氨基酸而言，用BocQ/Mc4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。

1.D.S.Tarbell,Y.YamamotoetaL,Proc.Natl.Acad.Sei.,USA,1972,69,73()

2.E.Ponnusamy,U.Fotadaretal.,Synthesis.,1986,48

芳香胺由于其親核性較弱，一般反響需要參加催化劑，另外對于伯胺，通過DMAP的

便用可以上兩個Boc.

對于有酚羥基存在的胺，酚羥基上接Boc的速度也是相當(dāng)快的，因而一般沒太大的選

擇性。對于有醇羥基存在的，假設(shè)用DMAP做催化劑，時間長了以后醇羥基也能上Boc,

因此反響盡量不要過夜。

由于氟酸酯的生成，有位阻的胺往往會與Boc?。生成胭"L這個問題可通過該胺NaH

或NaHMDS反響，然后再與Boc?。反響來加以防止⑵。

I.H.J.knolker,T.Braxmeieretal.,Angew.Chern.11nt.Ed.Engl.,1995,34,2497;H.J.knolker,

T.Braxmeieretal.,Synlet：.,1996,502;Kessier,A.;Coleman,C.M.,etalJ.Org.Chern.,2004,69(23),

7836-7846

2.T.A.Kelly,D.W.McNeil.,TetrahedronLett..1994,35,9003

有時在反響中有可能多加了Boc酸醉，當(dāng)分子中無游離酸堿時很難出去，假設(shè)一定要

除去，一般在體系中參加一些N,N-二甲基乙二胺或N,N-二甲基丙二胺，而后將.上了Bou

的N,N-二甲基乙二胺或N,N-二甲基丙二胺用稀酸除去。

由于Boc對酸敏感，因此在合成過程中用到酸洗或酸溶解等操作時，為了保險起見，

盡量不用鹽酸而用10%檸檬酸(0.5M)或在低溫條件進(jìn)行。

.1氨基酸Boc保護(hù)例如

OskarKeller,WalterE.Keller,GertvanLookctal.,Org.Syn.,63,160

A4-L,four-necked,round-bottomedflask,equippedwithanefficientstirrer,adroppingfunnel,

refluxcondenser,andthermometerischargedwithasolutionof44g(1.1mol)ofsodium

hydroxidein1.1Lofwater.Stirringisinitiatedand165.2g(1mol)ofL-phenylalanineisadded

atambienttemperature,andthendilutedwith750mLof"/-butylalcohol.Tothewell-stirred,

clearsolutionisaddeddropwisewithin1hr,223g(1mol)ofdi-re/7-butyldicarbonate.Awhite

precipitateappearsduringadditionofthedi-超片-butyldicarbonate.Afterashortinductionperiod,

thetemperaturerisestoabout30-35℃.Thereactionisbroughttocompletionbyfurtherstirring

overnightatroomtemperature.Atthistime,theclearsolutionwillhavereachedapHof7.5-8.5.

Thereactionmixtureisextractedtwotimeswith250mLofpentane,andtheorganicphaseis

extractedthreetimeswith100mLofsaturatedaqueoussodiumbicarbonatesolution.The

combinedaqueouslayersareacidifiedtopH1-1.5bycarefuladditionofasolutionof224g

(1.65mol)ofpotassiumhydrogensulfatein1.5Lofwater.Theacidificationisaccompaniedby

copiousevolutionofcarbondioxide.Theturbidreactionmixtureisthenextractedwithfour

400-mLportionsofethylether.Thecombinedorganiclayersarewashedtwotimeswith20()mL

ofwater,driedoveranhydroussodiumsulfateormagnesiumsulfate,andfiltered.Thesolventis

removedunderreducedpressureusingarotaryevaporatoratabathtemperaturenotexceeding

30℃.Theyellowishoilthatremainsistreatedwith150mLofhexaneandallowedtostand

overnight.Within1daythefollowingportionsofhexaneareaddedwithstirringtothepartially

crystallizedproduct:2x50mL,4x100mL,and1x200mL.Thesolutionisplacedina

refrigeratorovernight;thewhiteprecipitateiscollectedonaBuchnerfunnelandwashedwith

coldpentane.Thesolidisdriedunderreducedpressureatambienttemperaturetoconstantweight

togiveafirstcrop.Themotherliquorisevaporatedtodrynessleavingayellowishoil,whichis

treatedinthesamemannerasdescribedabove,givingasecondcrop.Thetotalyieldofpure

whiteN-rer/-butoxycarbonyl-L-phenylalanineis207-230g(78-87%),mp86-88℃,[?]D20+

25.5n(ethanolc1.0).

.2氨基酸酯Boc保護(hù)例如

AlessandroDondoni,DanielaPerrone.,Org.Syn.,77,64

A500-mL,three-necked,round-bottomedflask,isequippedwithamagneticstirringbar,

thermometer,refluxcondenserprotectedfrommoisturebyacalciumchloride-filleddryingtube,

andapressure-equalizingdroppingfunnelthatisconnectedtoanitrogenflowlineandischarged

withasolutionof97%di-tert-butyldicarbonate(14.3g,63.6mmol)intetrahydrofuran(100mL),

Methylserinatehydrochloride(10.0g,64.3mmol)isplacedintheflaskandsuspendedin

tetrahydrofuran(200mL)and99%tricthylaminc(14.0g,138mmol).Theresultingwhite

suspensioniscooledwithanice-waterbathandthesolutionofdi-tert-butyldicarbonateisadded

dropwiseoveraperiodof1hr.After1()minofadditionalstirring,theice-waterbathisremoved

andthesuspensionisstirredovernight(14hr)atroomtemperature,thenwarmedat50℃fora

further3hr.Thesolventisremovedunderreducedpressureandtheresidueispartitioned

betweendiethylether(200mL)andsaturatedaqueousbicarbonatesolution(250mL).The

aqueousphaseisextractedwiththree150-mLportionsofdiethylether.Thecombinedorganic

phasesaredriedwithanhydroussodiumsulfateandconcentratedunderreducedpressuretogive

13.4-14.0g(95-99%crudeyield)ofN-Boc-L-serinemethylesterasacolorlessoilthatisused

withoutfurtherpurification.[G]D2317.0°(MeOH,<?4.41).

.3Boc酸酎在甲醇中與胺直裝反響

BOC2O(262g,1.2mol)inMeOH(250ml)wasaddedtoasolutonofcompound1(157.2g,1.0

mol)inMeOH(350ml)at10℃,andtheresultingmixturewasstirredatroomtemperaturefor2

h.N1,N1-dimethylethane-1,2-diamine(26g,0.3mol)wasaddedandthemixturewasstirredat

roomtemperaturefor15min.Thesolventwasremovedinvacuo,andtheresiduewasdissolved

withethylacetate(750ml).Thecombinedorganicswerewashedwith1NHC1(2x250ml)and

brine(2x250ml),driedoversodiumsulfateandfiltered.Thesolventwasremovedtogive

compound2(250g,96%),whichwasuseddirectlyinthenextstep.

.4芳胺的單Boc保護(hù)例如

Luo,Qun-Li;Liu,Zhi-Yingetal.,J.Med.Chern.,2003,46(13),2631-2640

3-Aminopyridine-2-carboxylicacid(5.02g,36mmol)wassuspendedin60mLofdryDMF,and

Et?N(15.2mL,108mmol)wasaddeddropwiseatroomtemperature.Totheresultingbrown

solutionwasaddedBoc2O(11.80g,54mmol).Afterbeingstirredfor10min,themixturewas

healedal40-50f,Coveniighl.Theleaulionmixturewaspouredintowalerandwasihcncxliacted

withEtOAc(2X5()mL).TheaqueousphasewasacidifiedtopH4-5with2MaqueousHC1and

thenextractedwithCH2CI2(3X5()mL).Thecombinedorganicphaseswerethenprocessedin

theusualwayandchromatographed(13:1CHCh/MeOH)toyieldthedesiredproduct(4.2g,

49%).

?5芳胺的雙Boc保護(hù)例如

Macleod,Calim;Mckieman,GordonJetal.,./.Org.Chern.,2003,68(2),387-401

AsolutionofNaHMDS(22.0mL,22.0mmol,1MinTHF)wasaddedtoasolutionoftheamine

(2.11g,10.0mmol)and(Boc)2O(5.46g,25.0mmol)inTHF(50mL)at0℃undernitrogen.

ThereactionwasallowedtowarmtortandstiiTedfor16h.Afterthistime,thereactionwas

pouredintowater,extractedintoCH2CI2(2X25mL),washedwithwater(2X25mL),dried

overNa2SO4,andconcentratedtoyieldawhite-yellowsolid.Rec^stalizationfrompetroleum

ether(40-60℃)gavetheimideasneedles(3.21g,7.8()mmol,78%)./?/'(hexane/CH2CI21:9,

S1O2):0.1().Mp:106-109℃.

.6酰胺的Boc保護(hù)例如

LarsG.J.Hammarstrom,YanwenFuetal.,Org.Syn.,81,213

A2000-mL,three-necked,round-bottomedflaskequippedwithanargoninletadapter,glass

stopper,andanoverheadmechanicalstirrerischargedwithasuspensionofthehydantoin1(26.0

g.154mmol)in1()00mLof1,2-dimethoxyethane.Triethylamine(15.7g,154mmol)isaddedin

oneportion,andtheresultingwhitesuspensionisstirredfor3()min.Di-tert-butyldicarbonate

(168.0g,770mmol)isthenaddedbypipette,followedby4-dimethyIaminopyridine(DMAP)

(0.2g,1.5mmol).Sixadditional0.2g-portionsofDMAPareaddedat12hrintervalsduringthe

courseofthereaction.Thereactionmixtureisstiiredvigorouslyforatotalof72hr,andthe

resultinglightyellowsolidisthencollectedinaBiichnerfunnelusingsuctionfiltration.The

filtrateisconcentratedtoavolumeof60mLbyrotaryevaporation,andtheresultingsolutionis

cooledto15℃.Theprecipitatewhichappearsiscollectedusings