第十七章 合成抗菌藥課件

11第十七章合成抗菌藥第十七章合成抗菌藥11第十七章合成抗菌藥第一節(jié)合成抗菌藥第二節(jié)抗結(jié)核藥第三節(jié)合成抗真菌藥本章主要內(nèi)容：11第十七章合成抗菌藥第一節(jié)合成抗菌藥一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑二、喹諾酮類抗菌藥三、惡唑烷酮類抗菌藥11第十七章合成抗菌藥一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物(Sulfonamides)，又稱為磺胺，是一類具有對-氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物。其主要作用是通過抑制細菌繁殖達到抗菌的目的，而不是直接殺滅細菌。這類藥物抗菌譜廣，對多種球菌，如腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些桿菌，如痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌等都有抑制作用。可用于治療流行性腦炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細菌性感染。11第十七章合成抗菌藥1、磺胺類藥物的發(fā)展一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑第一個時期：是在1945年以前，這個時期的研究工作主要著重于對磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團對抗菌活性影響的研究。11第十七章合成抗菌藥1、磺胺類藥物的發(fā)展一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑第一個時期：是在1945年以前，這個時期的研究工作主要著重于對磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團對抗菌活性影響的研究。在這一時期的藥物有：通常用其鈉鹽，稱磺胺醋酰鈉11第十七章合成抗菌藥半衰期為36小時1、磺胺類藥物的發(fā)展一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑第二個時期：開始在20世紀50年代以后，研究的目的是改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對腎臟的損害和降低副作用。半衰期為37小時長效磺胺半衰期為36小時半衰期為40小時第二代中長效11第十七章合成抗菌藥2.磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系

1）對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基團，否則無效。3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團取代基，可使抗菌活性有所加強。吸電子基團可以是?；部梢允欠枷汶s環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。4）苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其它基團，抑菌活性降低或喪失。5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用的強度有密切的關(guān)系，當pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強。11第十七章合成抗菌藥3、抗菌增效劑抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于二個藥物分別給藥的作用總和?？咕鲂┑念愋陀泻芏啵饔脵C制也各不相同。磺胺類藥物的抗菌增效劑主要是作用于葉酸合成途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時，對細菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷作用，從而使磺胺藥物的抗菌作用增強數(shù)倍或數(shù)十倍，同時對細菌的耐藥性也減少。11第十七章合成抗菌藥在研究一系列2，4-二氨基嘧啶類化合物時，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶能選擇性地同瘧原蟲的二氫葉酸還原酶（DHFR）結(jié)合，阻斷四氫葉酸的合成，從而干擾了瘧原蟲體內(nèi)的生物合成，產(chǎn)生較好的預防瘧疾作用。3、抗菌增效劑11第十七章合成抗菌藥3、抗菌增效劑美替普林

甲氧芐啶溴莫普林四氧普林11第十七章合成抗菌藥在研究乙胺嘧啶的構(gòu)效關(guān)系時，合成了一系列乙胺嘧啶的類似物。其中一部分是將嘧啶環(huán)5位上的4-氯苯基置換成芐基衍生物，這些衍生物對細菌的二氫葉酸還原酶均表現(xiàn)出或強、或弱的抑制作用。當其5位為3，4，5-三甲氧基芐基取代時，得到甲氧芐啶（Trimethoprim，TMP），發(fā)現(xiàn)其對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛抑制作用。3、抗菌增效劑美替普林（Metioprim）甲氧芐啶美替普林抗菌作用比甲氧芐啶強3~4倍，與磺胺嘧啶合用有增效作用，兩者比例為1：1時增效最顯著。11第十七章合成抗菌藥溴莫普林為溴取代甲氧基的甲氧芐啶的衍生物，對二氫葉酸還原酶的抑制作用比甲氧芐啶強3倍。對許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抑制作用更強。在臨床上用于治療上呼吸道感染，嚴重慢性支氣管炎等癥，效果與許多抗生素相似或更強，為甲氧芐啶的更新?lián)Q代品種。溴莫普林3、抗菌增效劑11第十七章合成抗菌藥四氧普林的抗菌活性略低于甲氧芐啶，作用機制相類似。在歐洲廣泛被作為抗菌增效劑使用，與磺胺嘧啶合用可增效并延緩微生物產(chǎn)生的耐藥性。四氧普林3、抗菌增效劑11第十七章合成抗菌藥4.磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機制

抗菌增效劑磺胺類藥物11第十七章合成抗菌藥4.磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機制

基本概念代謝拮抗：設計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種相似程度的化合物，使之與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成，從而影響細胞生長。11第十七章合成抗菌藥磺胺類藥物的分子大小和電荷分布與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)極為相似，與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，生成無功能的偽二氫葉酸(eseudodihydrofolicacid)，從而抑制細菌的生長繁殖。4.磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機制

11第十七章合成抗菌藥本品抗菌譜廣，抗菌作用強。半衰期約11小時，現(xiàn)多與抗菌增效劑甲氧芐啶合用，將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按5：1比例配伍，這種復方制劑被稱為復方新諾明，其抗菌作用可增強數(shù)倍至數(shù)十倍，應用范圍也擴大，臨床用于泌尿道和呼吸道感染外傷及軟組織感染，傷寒，布氏桿菌病等?；前芳讎f唑

磺胺類藥物代表11第十七章合成抗菌藥本品與磺胺類藥物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生。還可增強多種抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）的抗CH3ONa菌作用。甲氧芐啶（Trimethoprim）抗菌增效劑抗菌增效劑代表：11第十七章合成抗菌藥第一節(jié)合成抗菌藥二、喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類(quinolones)抗菌藥物是一大類具有1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的化合物。研究發(fā)現(xiàn)除喹啉酮以外的一些氮雜喹啉酮亦有抗菌活性，它們共同的基本結(jié)構(gòu)是1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸，因此這一類藥物也可稱為吡酮酸類（PyridonecarboxylicAcids）藥物。11第十七章合成抗菌藥1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

按化學結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類抗菌藥可分為四類：萘啶酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶羧酸喹啉羧酸類11第十七章合成抗菌藥1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

從抗菌活性的角的，喹諾酮類藥物可分為四代：第一代喹諾酮類藥物

第一個喹諾酮抗菌藥是在1960年偶然發(fā)現(xiàn)的，在合成氯喹衍生物的過程中，分離得到一個副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性對他進行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸，1963年作為治療尿路感染藥物上市。11第十七章合成抗菌藥1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

11第十七章合成抗菌藥1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

第一代喹諾酮類藥物抗革蘭陰性菌活性11第十七章合成抗菌藥1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

第二代喹諾酮類藥物在喹諾酮類藥物的重要進展發(fā)生在1980年，在Kyorin公司的研究員將在吡哌酸中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（Norfloxacin）。諾氟沙星是第一個氟喹諾酮類藥物，6位引入的氟原子后來被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進入細菌細胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強此類藥物的活性，使得在1980年后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。11第十七章合成抗菌藥1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

11第十七章合成抗菌藥在諾氟沙星的哌嗪環(huán)氮上增加一個甲基得到培氟沙星，它比諾氟沙星的半衰期長2倍。諾氟沙星的萘啶酮類似物依諾沙星與諾氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。在諾氟沙星的分子中的哌嗪環(huán)引入甲基和在8位引入氟原子得到氟羅沙星和洛美沙星。諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾：第二代喹諾酮類藥物：11第十七章合成抗菌藥1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

將1位氮上的乙基用環(huán)丙基取代得到環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)，它改善了對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的MIC值，在1987年在美國作為可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物上市。11第十七章合成抗菌藥

氧氟沙星是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環(huán)結(jié)構(gòu)，可廣泛用于各種感染的第二個藥物。1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

11第十七章合成抗菌藥

盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，盡管他的活性低于諾氟沙星，但是它的藥代動理學性質(zhì)有了很大的改善。

NM394是與其他喹諾酮藥物2位結(jié)構(gòu)不同的藥物，它的抑菌活性與環(huán)丙沙星類似。1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

11第十七章合成抗菌藥第三代和第四代喹諾酮類藥物第三代：

具有更新穎更復雜的結(jié)構(gòu)特征，這些藥物明顯增加了抗革蘭陽性活性，特別是抗厭氧菌活性，一些藥物的藥代動力學特征也有明顯改善。第二代11第十七章合成抗菌藥第三代和第四代喹諾酮類藥物：第四代喹諾酮類藥物：11第十七章合成抗菌藥2.喹諾酮類藥物的作用機理

喹諾酮類抗菌藥物通過抑制細菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)干擾細菌DNA的合成，導致細胞的死亡，而起到抗菌作用。喹諾酮類抗菌藥物以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA復合物結(jié)合，形成DNA螺旋酶-DNA-藥物三重復合物，使DNA螺旋酶活性喪失，細菌DNA超螺旋過程受阻，造成染色體復制和基因轉(zhuǎn)錄中斷11第十七章合成抗菌藥近來發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個靶點為拓撲異構(gòu)酶IV。DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV兩者都屬于同類的DNA酶，被稱為拓撲異構(gòu)酶。拓撲異構(gòu)酶IV也由四個亞基組成，即兩個parC和兩個parE。喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV為靶點，通過與上述兩酶形成穩(wěn)定的復合物，抑制細菌細胞的生長和分裂。2.喹諾酮類藥物的靶點

11第十七章合成抗菌藥3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系

喹諾酮類藥物對革蘭氏陰性(G-)菌和革蘭氏陽性(G+)菌，包括綠膿桿菌、厭氧菌和對抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物均有作用，其作用的強弱取決于其化學結(jié)構(gòu)。11第十七章合成抗菌藥①吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基團替代，或4-酮基用其它基團取代均導致抗菌活性消失。②B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)

(X=N,Y=CH)等。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系

11第十七章合成抗菌藥③1位N上的取代基對抗菌活性貢獻很大。烷基中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時活性最強；脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基取代為最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烴取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羥基苯基為佳，對革蘭氏陰性菌的作用增強；當1位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學異構(gòu)體時，以S-對映體活性為佳，氧氟沙星的S-對映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R-異構(gòu)體的兩倍。④2位引入取代基，其活性減弱或消失；2位為氮原子時(如西諾沙星)，藥代動力學性能有改善，但其體外活性低于相應的藥物(如奧索利酸)。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系（續(xù)）11第十七章合成抗菌藥⑤5位取代基中以氨基取代時活性最強，其他基團取代時，活性減少。5-氨基喹諾酮的體外抗菌活性遠高于環(huán)丙沙星。在多氟喹諾酮中，5位氨基取代也使體外抗菌活性增強。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強。所以抗菌活性減弱。但從電性效應的角度考慮，凡向其母核共軛π鍵提供電子的取代基均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系（續(xù)）11第十七章合成抗菌藥⑥6位引入氟原子使藥物與細菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大2~17倍。同時由于氟原子的親脂性，藥物對細菌細胞壁的穿透能力也增加了1~70倍。結(jié)果導致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。⑦7位取代可增強抗菌活性。以取代或無取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元雜環(huán)取代為好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革蘭氏陽性菌的活性。⑧喹啉酮酸中，8位取代基以F為好，其口服吸收良好，體內(nèi)活性更強；若8

位取代基為甲基、甲氧基和乙基時，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學異構(gòu)體的活性有明顯的差異。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系（續(xù)）11第十七章合成抗菌藥3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系（續(xù)）喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代謝之間也顯示一定規(guī)律性：7位的取代基的體積增大時，可以使其半衰期增加；將8位以氮取代時，使生物利用度提高；1位大的取代基存在可使分布體積增加。喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團和堿性官能團使這些化合物為兩性化合物，其pKa在pH6到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，辛醇／水在所有的pH范圍內(nèi)的分配系數(shù)在2.9～7.6。11第十七章合成抗菌藥諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中，3，4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時也使體內(nèi)的金屬離子流失。本品抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有作用。諾氟沙星（Norfloxacin）3.喹諾酮類代表藥物11第十七章合成抗菌藥

諾氟沙星在室溫下相對穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進行脫羧，得到3－