急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(shí)(全文)

急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(shí)(全文)急性肺栓塞是常見的心血管系統(tǒng)疾病[1]

，也是常見的三大致死性心血管疾病之一[2]

。近年來，對(duì)急性肺栓塞的認(rèn)識(shí)不斷提高，但臨床實(shí)踐中仍存在誤、漏診或診斷不及時(shí)，以及治療不規(guī)范的情況。2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)肺血管病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)專家組撰寫的"急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識(shí)"[3]

，對(duì)規(guī)范我國急性肺栓塞的診斷流程和治療策略，提高我國急性肺栓塞診治水平起到了積極的推動(dòng)作用。此后5年，肺血管疾病領(lǐng)域發(fā)展迅速，發(fā)表了大量臨床試驗(yàn)，對(duì)急性肺栓塞患者診斷、評(píng)估和治療等提供了新的研究證據(jù)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)肺血管病學(xué)組在2010年專家共識(shí)基礎(chǔ)上，對(duì)新近的臨床證據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)研判，參考了國際最新急性肺栓塞診斷和治療指南[4]

，經(jīng)認(rèn)真研究討論，制訂了本共識(shí)。與我國2010年專家共識(shí)相比，本共識(shí)在易患因素、危險(xiǎn)分層、診斷治療策略、新型口服抗凝劑、慢性血栓栓塞性肺高壓等方面進(jìn)行了更新，并對(duì)妊娠期和腫瘤患者急性肺栓塞的治療給出了正式推薦，旨在提供我國急性肺栓塞診治的依據(jù)和原則，幫助臨床醫(yī)師做出醫(yī)療決策。需要注意的是，臨床上面對(duì)具體患者時(shí)，應(yīng)根據(jù)個(gè)體化原則制定診療措施。一、專用術(shù)語與定義肺栓塞是由內(nèi)源或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈引起肺循環(huán)和右心功能障礙的臨床綜合征，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。肺血栓栓塞癥(pulmonarythromboembolism，PTE)是最常見的急性肺栓塞類型，由來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要病理生理特征和臨床表現(xiàn)，占急性肺栓塞的絕大多數(shù)，通常所稱的急性肺栓塞即PTE。深靜脈血栓(deepvenousthrombosis，DVT)是引起PTE的主要血栓來源，DVT多發(fā)于下肢或骨盆深靜脈，脫落后隨血流循環(huán)進(jìn)入肺動(dòng)脈及其分支，PTE常為DVT的合并癥。靜脈血栓栓塞癥(venousthromboembolism，VTE)由于PTE與DVT在發(fā)病機(jī)制上存在相互關(guān)聯(lián)，是同一疾病病程中兩個(gè)不同階段的臨床表現(xiàn)，因此統(tǒng)稱為VTE。二、流行病學(xué)急性肺栓塞是VTE最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，多數(shù)情況下急性肺栓塞繼發(fā)于DVT，現(xiàn)有流行病學(xué)多將VTE作為一個(gè)整體來進(jìn)行危險(xiǎn)因素、自然病程等研究，其年發(fā)病率為100～200/10萬人[5,6]

。急性肺栓塞可沒有癥狀，經(jīng)偶然發(fā)現(xiàn)確診，部分患者首發(fā)表現(xiàn)為猝死，因而難以獲得準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料。根據(jù)現(xiàn)有流行病學(xué)模型估計(jì)[6]

，2004年總?cè)丝跒?.544億的歐盟六國，與急性肺栓塞有關(guān)的死亡超過317000例。其中，突發(fā)致命性急性肺栓塞占34%，死前未能確診的占59%，僅有7%的早期死亡病例死前確診。急性肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與年齡相關(guān)，40歲以上人群，每增齡10歲發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約1倍。我國急性肺栓塞防治項(xiàng)目對(duì)1997年至2008年全國60多家三甲醫(yī)院的急性肺栓塞患者進(jìn)行登記注冊(cè)，16792182例住院患者中共有18206例確診為急性肺栓塞，發(fā)生率為0.1%[7]

。三、易患因素VTE的

易患因素包括患者自身因素(多為永久性因素)與獲得性因素(多為暫時(shí)性因素)。6周到3個(gè)月內(nèi)的暫時(shí)性或可逆性危險(xiǎn)因素可誘發(fā)VTE。不同的易患因素有著不同的相對(duì)危險(xiǎn)度(oddsratio，OR

)。常見的易患因素中，強(qiáng)易患因素(OR

>10，S)包括重大創(chuàng)傷、外科手術(shù)、下肢骨折、關(guān)節(jié)置換和脊髓損傷等；中等易患因素(OR

2～9，M)包括膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、自身免疫疾病、遺傳性血栓形成傾向、炎癥性腸道疾病、腫瘤、口服避孕藥、激素替代治療、中心靜脈置管、卒中癱瘓、慢性心力衰竭或呼吸衰竭、淺靜脈血栓形成；弱易患因素(OR

<2，W)包括妊娠、臥床>3d、久坐不動(dòng)(如長時(shí)間乘車或飛機(jī)旅行)、老齡、靜脈曲張。隨著研究深入，不斷發(fā)現(xiàn)新的易患因素，VTE與動(dòng)脈疾病尤其是動(dòng)脈粥樣硬化有著共同的危險(xiǎn)因素，如吸煙、肥胖(W)、高脂血癥、高血壓、糖尿病(W)等。3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死或因心力衰竭(S)、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)住院(S)等心內(nèi)科常見臨床情況的患者VTE風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。VTE風(fēng)險(xiǎn)貫穿妊娠全程，包括體外受精(M)、妊娠初期3個(gè)月(M)、產(chǎn)后6周(M)。除了腫瘤本身，化療(M)及應(yīng)用促紅細(xì)胞生成因子(M)等腫瘤相關(guān)治療也增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。感染(尤其是呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染或HIV感染)是住院期間VTE的常見誘發(fā)因素，一些臨床常規(guī)操作如輸血(M)和腹腔鏡手術(shù)(如腹腔鏡下膽囊切除術(shù)，W)也增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。但在缺少任何已知獲得性危險(xiǎn)因素的情況下仍可發(fā)生急性肺栓塞。這些患者中部分可檢測到遺傳缺陷，涉及血管內(nèi)皮、凝血、抗凝、纖溶等系統(tǒng)相關(guān)基因的變異，稱為遺傳性血栓形成傾向，或遺傳性易栓癥。目前，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺乏以及凝血因子VLeiden突變和凝血酶原G20210A(PTG20210A)突變?yōu)槊鞔_的VTE危險(xiǎn)因素。此外，β2腎上腺素能受體(ADRB2)、脂蛋白酯酶(LPL)基因多態(tài)性、纖維蛋白原Thr312Ala及G－455A多態(tài)性、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T及A1298C多態(tài)性都有報(bào)道提示與VTE相關(guān)。四、自然病程肺栓

塞或VTE患者30d全因死亡率為9%～11%，3個(gè)月全因死亡率為8.6%～17%[8,9]

。VTE存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，早期復(fù)發(fā)的累計(jì)比例2周時(shí)為2.0%，3個(gè)月時(shí)為6.4%，6個(gè)月時(shí)為8%[10,11]

。復(fù)發(fā)率在前2周最高，隨后逐漸下降，活動(dòng)期腫瘤和抗凝劑未快速達(dá)標(biāo)是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高的獨(dú)立預(yù)測因素[11,12]

。VTE晚期復(fù)發(fā)(6個(gè)月后，多數(shù)在停用抗凝劑后)的累計(jì)比例1年時(shí)為13%，5年時(shí)為23%，10年時(shí)為30%[11]

。有VTE復(fù)發(fā)史的患者更易反復(fù)發(fā)作，無明顯誘因的VTE較有暫時(shí)性危險(xiǎn)因素的VTE更易復(fù)發(fā)?？鼓委熎陂g或停藥后D－二聚體水平升高者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。五、病理生理急性肺栓塞導(dǎo)致肺動(dòng)脈管腔阻塞，血流減少或中斷，引起不同程度的血液動(dòng)力學(xué)和氣體交換障礙。輕者幾無任何癥狀，重者因肺血管阻力突然增加，肺動(dòng)脈壓升高，壓力超負(fù)荷導(dǎo)致右心室衰竭，是急性肺栓塞死亡的主要原因。1．血液動(dòng)力學(xué)改變：急性肺栓塞可導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加，肺動(dòng)脈壓升高。肺血管床面積減少25%～30%時(shí)肺動(dòng)脈平均壓輕度升高；肺血管床面積減少30%～40%時(shí)肺動(dòng)脈平均壓可達(dá)30mmHg(1mmHg＝0.133kPa)以上，右心室平均壓可升高；肺血管床面積減少40%～50%時(shí)肺動(dòng)脈平均壓可達(dá)40mmHg，右心室充盈壓升高，心臟指數(shù)下降；肺血管床面積減少50%～70%時(shí)可出現(xiàn)持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓；肺血管床面積減少>85%時(shí)可導(dǎo)致猝死。此外，急性肺栓塞時(shí)血栓素A2

等物質(zhì)釋放可誘發(fā)血管收縮。解剖學(xué)阻塞和血管收縮導(dǎo)致肺血管阻力增加，動(dòng)脈順應(yīng)性下降。2．右心功能改變：肺血管阻力突然增加導(dǎo)致右心室壓力和容量增加、右心室擴(kuò)張，使室壁張力增加、肌纖維拉伸，通過Frank－Starling機(jī)制影響了右心室的收縮性，使右心室收縮時(shí)間延長。神經(jīng)體液激活引起右心室變力和變時(shí)效應(yīng)。上述代償機(jī)制與體循環(huán)血管收縮共同增加了肺動(dòng)脈壓力，以維持阻塞肺血管床的血流，暫時(shí)穩(wěn)定體循環(huán)血壓。但這種即刻的代償程度有限，未預(yù)適應(yīng)的薄壁右心室無法產(chǎn)生40mmHg以上的壓力以抵抗增高的肺動(dòng)脈阻力，最終可發(fā)生右心功能不全。右心室壁張力增加使右冠狀動(dòng)脈相對(duì)供血不足，同時(shí)右心室心肌氧耗增多，可導(dǎo)致心肌缺血，進(jìn)一步加重右心功能不全。3．心室間相互作用：右心室收縮時(shí)間延長，室間隔在左心室舒張?jiān)缙谕幌蜃髠?cè)，右束支傳導(dǎo)阻滯可加重心室間不同步，致左心室舒張?jiān)缙诔溆軗p，加之右心功能不全導(dǎo)致左心回心血量減少，使心輸出量降低，造成體循環(huán)低血壓和血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。4．呼吸功能改變：急性肺栓塞時(shí)呼吸衰竭主要為血液動(dòng)力學(xué)紊亂的結(jié)果。心輸出量降低引起混合靜脈血氧飽和度降低。此外，阻塞血管和非阻塞血管毛細(xì)血管床的通氣/血流比例失調(diào)，導(dǎo)致低氧血癥。由于右心房與左心房之間壓差倒轉(zhuǎn)，約1/3的患者超聲可檢測到經(jīng)卵圓孔的右向左分流，引起嚴(yán)重的低氧血癥，并增加反常栓塞和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。六、臨床表現(xiàn)急性肺栓塞缺乏特異性的臨床癥狀和體征，易漏診。1．癥狀：缺乏特異性，表現(xiàn)取決于栓子的大小、數(shù)量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基礎(chǔ)疾病。多數(shù)患者因呼吸困難、胸痛、先兆暈厥、暈厥和(或)咯血而疑診為急性肺栓塞。胸痛是急性肺栓塞的常見癥狀，多因遠(yuǎn)端肺栓塞引起的胸膜刺激所致。中央型急性肺栓塞胸痛表現(xiàn)可類似典型心絞痛，多因右心室缺血所致，需與急性冠狀脈綜合征(acutecoronarysyndrome,ACS)或主動(dòng)脈夾層鑒別。呼吸困難在中央型急性肺栓塞患者中急劇而嚴(yán)重，而在小的外周型急性肺栓塞患者中通常短暫且輕微。既往存在心力衰竭或肺部疾病的患者，呼吸困難加重可能是急性肺栓塞的唯一癥狀。咯血提示肺梗死，多在肺梗死后24h內(nèi)發(fā)生，呈鮮紅色，數(shù)日內(nèi)發(fā)生可為暗紅色。暈厥雖不常見，但無論是否存在血液動(dòng)力學(xué)障礙均可發(fā)生，有時(shí)是急性肺栓塞的唯一或首發(fā)癥狀。急性肺栓塞也可完全無癥狀，僅在診斷其他疾病或尸檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)。2．體征：主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的體征，特別是呼吸頻率增加(>20次/min)、心率加快(>90次/min)、血壓下降及紫紺。低血壓和休克罕見，但一旦發(fā)生常提示中央型急性肺栓塞和(或)血液動(dòng)力學(xué)儲(chǔ)備嚴(yán)重降低。頸靜脈充盈或異常搏動(dòng)提示右心負(fù)荷增加。下肢靜脈檢查發(fā)現(xiàn)一側(cè)大腿或小腿周徑較對(duì)側(cè)大超過1cm，或下肢靜脈曲張，應(yīng)高度懷疑VTE。其他呼吸系統(tǒng)體征還包括肺部聽診濕啰音及哮鳴音、胸腔積液等。肺動(dòng)脈瓣區(qū)可出現(xiàn)第2心音亢進(jìn)或分裂，三尖瓣區(qū)可聞及收縮期雜音。急性肺栓塞致急性右心負(fù)荷加重，可出現(xiàn)肝臟增大、肝頸靜脈反流征和下肢水腫等右心衰竭的體征。分析1880例急性肺栓塞患者的臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，上述癥狀和體征出現(xiàn)頻度分別為呼吸困難(50%)、胸膜性胸痛(39%)、咳嗽(23%)、胸骨后胸痛(15%)、發(fā)熱(10%)、咯血(8%)、暈厥(6%)、單側(cè)肢體腫脹(24%)和單側(cè)肢體疼痛(6%)[13]

。七、輔助檢查1．動(dòng)脈血?dú)夥治觯貉獨(dú)夥治鲋笜?biāo)無特異性?？杀憩F(xiàn)為低氧血癥、低碳酸血癥、肺泡－動(dòng)脈血氧梯度[P(A－a)O2

]增大及呼吸性堿中毒，但多達(dá)40%的患者動(dòng)脈血氧飽和度正常，20%的患者P(A－a)O2

正常。檢測時(shí)應(yīng)以患者就診時(shí)臥位、未吸氧、首次動(dòng)脈血?dú)夥治龅臏y量值為準(zhǔn)。2．血漿D－二聚體：急性血栓形成時(shí)，凝血和纖溶同時(shí)激活，可引起血漿D－二聚體水平升高。D－二聚體檢測的陰性預(yù)測價(jià)值很高，水平正常多可排除急性肺栓塞和DVT。但其他情況也會(huì)使D－二聚體水平升高，如腫瘤、炎癥、出血、創(chuàng)傷、外科手術(shù)等，所以D－二聚體水平升高的陽性預(yù)測價(jià)值很低。測定血漿D－二聚體的主要價(jià)值在于排除急性肺栓塞，尤其是低度可疑患者，而對(duì)確診無益。檢測D－二聚體有多種方法，定量酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)或ELISA衍生方法的敏感度>95%，為高敏檢測法；定量乳膠法和全血凝集法的敏感度均<95%，為中敏檢測法。推薦使用高敏檢測法對(duì)門診和急診疑診的急性肺栓塞患者進(jìn)行檢測。低度急性肺栓塞可疑的患者，通過高敏或中敏方法檢測D－二聚體水平正常則可排除急性肺栓塞。中度急性肺栓塞可疑的患者，即使檢測示D－二聚體水平正常，仍需進(jìn)一步檢查。高度急性肺栓塞可疑的患者不主張檢測D－二聚體水平，此類患者無論采取何種檢測方法、結(jié)果如何，均不能排除急性肺栓塞，需行CT肺動(dòng)脈造影進(jìn)行評(píng)價(jià)。D－二聚體的特異度隨年齡增長而降低，80歲以上的患者降至約10%[14]

。建議使用年齡校正的臨界值以提高老年患者D－二聚體的評(píng)估價(jià)值。年齡校正的臨界值(50歲以上為年齡×10μg/L)在保持敏感度的同時(shí)，特異度從34%～46%增加到97%以上[15]

。使用年齡校正的D－二聚體臨界值，代替以往的標(biāo)準(zhǔn)500μg/L臨界值，排除急性肺栓塞的可能性由6.4%升至29.7%，無其他假陰性結(jié)果[16]

。3．心電圖：表現(xiàn)無特異性。可表現(xiàn)為胸前導(dǎo)聯(lián)V1

～V4

及肢體導(dǎo)聯(lián)Ⅱ、Ⅲ、aVF的ST段壓低和T波倒置，V1

呈QR型，SⅠ

QⅢ

TⅢ

(即Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波加深，Ⅲ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q/q波及T波倒置)，不完全性或完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。上述改變?yōu)榧毙苑蝿?dòng)脈阻塞、肺動(dòng)脈高壓、右心負(fù)荷增加、右心擴(kuò)張共同作用的結(jié)果，多見于嚴(yán)重急性肺栓塞。輕癥可僅表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速，約見于40%的患者。房性心律失常，尤其心房顫動(dòng)也較多見。4．超聲心動(dòng)圖：在提示診斷、預(yù)后評(píng)估及除外其他心血管疾病方面有重要價(jià)值。是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷急性肺栓塞的常用技術(shù)，而且便于急診使用。超聲心動(dòng)圖可提供急性肺栓塞的直接和間接征象。直接征象為發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈近端或右心腔血栓，如同時(shí)臨床表現(xiàn)疑似急性肺栓塞，可明確診斷，但陽性率低。間接征象多是右心負(fù)荷過重的表現(xiàn)，如右心室壁局部運(yùn)動(dòng)幅度下降，右心室和(或)右心房擴(kuò)大，三尖瓣反流速度增快以及室間隔左移，肺動(dòng)脈干增寬等。既往無肺血管疾病的患者發(fā)生急性肺栓塞，右心室壁一般無增厚，肺動(dòng)脈收縮壓很少超過35～40mmHg，因此在臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上結(jié)合超聲心動(dòng)圖特點(diǎn)，有助于鑒別急、慢性肺栓塞。5．胸部X線平片：急性肺栓塞如引起肺動(dòng)脈高壓或肺梗死，X線平片可出現(xiàn)肺缺血征象，如肺紋理稀疏、纖細(xì)，肺動(dòng)脈段突出或瘤樣擴(kuò)張，右下肺動(dòng)脈干增寬或伴截?cái)嗾?，右心室擴(kuò)大征。也可出現(xiàn)肺野局部浸潤陰影、尖端指向肺門的楔形陰影、盤狀肺不張、患側(cè)膈肌抬高、少量胸腔積液、胸膜增厚粘連等。胸片雖缺乏特異性，但有助于排除其他原因?qū)е碌暮粑щy和胸痛。6．CT肺動(dòng)脈造影：CT具有無創(chuàng)、掃描速度快、圖像清晰、較經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，可直觀判斷肺動(dòng)脈栓塞的程度和形態(tài)，以及累及的部位及范圍。急性肺栓塞的直接征象為肺動(dòng)脈內(nèi)低密度充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之內(nèi)的"軌道征"，或者呈完全充盈缺損，遠(yuǎn)端血管不顯影；間接征象包括肺野楔形條帶狀的高密度區(qū)或盤狀肺不張，中心肺動(dòng)脈擴(kuò)張及遠(yuǎn)端血管分布減少或消失等。同時(shí)可對(duì)右心室形態(tài)、室壁厚度進(jìn)行分析。CT肺動(dòng)脈造影是診斷急性肺栓塞的重要無創(chuàng)檢查技術(shù)，敏感度為83%，特異度為78%～100%，主要局限性是對(duì)亞段及亞段以下肺動(dòng)脈內(nèi)血栓的敏感度較差，在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚無法普及。在臨床應(yīng)用中，CT肺動(dòng)脈造影應(yīng)結(jié)合臨床可能性評(píng)分。低危患者如CT結(jié)果正常，可排除急性肺栓塞；臨床評(píng)分為高危的患者，CT肺動(dòng)脈造影結(jié)果陰性并不能除外單發(fā)的亞段肺栓塞。如CT顯示段或段以上血栓，能確診急性肺栓塞，但對(duì)可疑亞段或亞段以下血栓，則需進(jìn)一步結(jié)合下肢靜脈超聲、肺通氣灌注掃描或肺動(dòng)脈造影等檢查明確診斷。CT靜脈造影是診斷DVT的簡易方法，可與CT肺動(dòng)脈造影同時(shí)完成，僅需注射1次造影劑。聯(lián)合CT靜脈和肺動(dòng)脈造影使急性肺栓塞診斷的敏感度由83%增至90%[17,18]

。但CT靜脈造影明顯增加放射劑量，用于年輕女性需慎重。加壓靜脈超聲成像(compressionvenousultrasonography,CUS)與CT靜脈造影對(duì)DVT患者的診斷價(jià)值相似[18]

，建議采用CUS代替CT靜脈造影。7．放射性核素肺通氣灌注掃描：典型征象是與通氣顯像不匹配的肺段分布灌注缺損。診斷急性肺栓塞的敏感度為92%，特異度為87%，且不受肺動(dòng)脈直徑的影響，尤其在診斷亞段以下急性肺栓塞中具有特殊意義。但任何引起肺血流或通氣受損的因素如肺部炎癥、肺部腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等均可造成局部通氣血流失調(diào)，單憑此項(xiàng)檢查可能造成誤診，部分有基礎(chǔ)心肺疾病的患者和老年患者由于不耐受等因素也限制了其臨床應(yīng)用。此檢查可同時(shí)行雙下肢靜脈顯像，與胸部X線平片、CT肺動(dòng)脈造影相結(jié)合，可顯著提高診斷的特異度和敏感度[19]

。8．磁共振肺動(dòng)脈造影(MRPA)：在單次屏氣20s內(nèi)完成MRPA掃描，可確保肺動(dòng)脈內(nèi)較高信號(hào)強(qiáng)度，直接顯示肺動(dòng)脈內(nèi)栓子及急性肺栓塞所致的低灌注區(qū)。相對(duì)于CT肺動(dòng)脈造影，MRPA的一個(gè)重要優(yōu)勢在于可同時(shí)評(píng)價(jià)患者的右心功能。既往認(rèn)為該法對(duì)肺段以上肺動(dòng)脈內(nèi)血栓診斷的敏感度和特異度均較高，適用于碘造影劑過敏者[20]

。但近期2項(xiàng)大規(guī)模臨床研究(IRM－EP、PIOPEDⅢ)結(jié)果表明MRPA敏感度較低，尚不能作為單獨(dú)檢查用于排除急性肺栓塞，目前國際上正在進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)探討MRPA聯(lián)合CUS排除急性肺栓塞的可行性。9．肺動(dòng)脈造影：肺動(dòng)脈造影是診斷急性肺栓塞的"金標(biāo)準(zhǔn)"，直接征象有肺動(dòng)脈內(nèi)造影劑充盈缺損，伴或不伴"軌道征"的血流阻斷；間接征象有肺動(dòng)脈造影劑流動(dòng)緩慢，局部低灌注，靜脈回流延遲。在其他檢查難以確定診斷時(shí)，如無禁忌證，可行造影檢查。對(duì)于疑診ACS直接送往導(dǎo)管室的血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，排除ACS后，可考慮肺動(dòng)脈造影，必要時(shí)可同時(shí)行經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療。10．下肢深靜脈檢查：由于急性肺栓塞和DVT關(guān)系密切，且下肢靜脈超聲操作簡便易行，其在急性肺栓塞診斷中有一定價(jià)值，對(duì)可疑急性肺栓塞的患者應(yīng)檢測有無下肢DVT形成。除常規(guī)下肢靜脈超聲外，對(duì)可疑患者推薦行CUS檢查，即通過探頭壓迫靜脈等技術(shù)診斷DVT，靜脈不能被壓陷或靜脈腔內(nèi)無血流信號(hào)為DVT的特定征象。CUS診斷近端血栓的敏感度為90%，特異度為95%[21]

。11．遺傳性易栓癥相關(guān)檢查：根據(jù)2012年"易栓癥診斷中國專家共識(shí)"[22]

，建議存在以下情況的患者接受遺傳性易栓癥篩查：(1)發(fā)病年齡較輕(<50歲)；(2)有明確的VTE家族史；(3)復(fù)發(fā)性VTE；(4)少見部位(如下腔靜脈，腸系膜靜脈，腦、肝、腎靜脈等)的VTE；(5)無誘因VTE；(6)女性口服避孕藥或絕經(jīng)后接受雌激素替代治療的VTE；(7)復(fù)發(fā)性不良妊娠(流產(chǎn)，胎兒發(fā)育停滯，死胎等)；(8)口服華法林抗凝治療中發(fā)生雙香豆素性皮膚壞死；(9)新生兒暴發(fā)性紫癜。已知存在遺傳性易栓癥的VTE患者其一級(jí)親屬在發(fā)生獲得性易栓疾病或存在獲得性易栓因素時(shí)建議行相應(yīng)遺傳性缺陷檢測?？鼓鞍兹毕菔侵袊巳鹤畛Ｒ姷倪z傳性易栓癥，建議篩查的檢測項(xiàng)目包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的活性?？鼓鞍谆钚韵陆档膫€(gè)體，有條件時(shí)應(yīng)測定相關(guān)抗原水平，明確抗凝蛋白缺陷的類型。哈薩克、維吾爾等高加索血統(tǒng)的少數(shù)民族人群除了篩查上述抗凝蛋白，還應(yīng)檢測凝血因子ⅤLeiden突變和PTG20210A突變。上述檢測未發(fā)現(xiàn)缺陷的VTE患者，建議進(jìn)一步檢測血漿同型半胱氨酸(MTHFR突變)，血漿因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和纖溶蛋白缺陷等。八、診斷急性肺栓塞不僅臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常規(guī)檢查如胸片、心電圖、血?dú)夥治?、超聲心?dòng)圖等也缺乏特異性。多排螺旋CT、放射性核素肺通氣灌注掃描、肺動(dòng)脈造影常能明確診斷，但費(fèi)用高，尤其肺動(dòng)脈造影具有侵入性，許多基層醫(yī)院尚不具備檢查條件。結(jié)合我國實(shí)際情況，參照歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(ESC)2014年急性肺栓塞診療指南[4]，我們推薦對(duì)懷疑急性肺栓塞的患者采取"三步走"策略，首先進(jìn)行臨床可能性評(píng)估，然后進(jìn)行初始危險(xiǎn)分層，最后逐級(jí)選擇檢查手段明確診斷。臨床可能性評(píng)估：常用的臨床評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)有加拿大Wells評(píng)分和修正的Geneva評(píng)分[23,24]，二者簡單易懂，所需臨床資料易獲得，適合基層醫(yī)院。最近，Wells和Geneva評(píng)分法則均進(jìn)一步簡化，更增加了臨床實(shí)用性，有效性也得到證實(shí)

(表1

、表2

)。初始危險(xiǎn)分層：對(duì)可疑急性肺栓塞的嚴(yán)重程度進(jìn)行初始危險(xiǎn)分層以評(píng)估其早期死亡風(fēng)險(xiǎn)(住院或30d病死率)。主要根據(jù)患者當(dāng)前的臨床狀態(tài)，只要存在休克或持續(xù)低血壓即為可疑高危急性肺栓塞。休克或持續(xù)性低血壓是指收縮壓<90mmHg和(或)下降≥40mmHg，并持續(xù)15min以上，排除新發(fā)心律失常、血容量下降、膿毒血癥。如無休克或持續(xù)性低血壓則為可疑非高危急性肺栓塞。此分層意義重大，需據(jù)此決定下一步的診療策略。伴休克或持續(xù)性低血壓的可疑急性肺栓塞：此類患者臨床可能性評(píng)估分值通常很高，為可隨時(shí)危及生命的可疑高危急性肺栓塞患者。診斷首選CT肺動(dòng)脈造影，應(yīng)與急性血管功能障礙、心臟壓塞、ACS和主動(dòng)脈夾層進(jìn)行鑒別診斷。如因患者或醫(yī)院條件所限無法行CT肺動(dòng)脈造影，則首選床旁超聲心動(dòng)圖檢查，以發(fā)現(xiàn)急性肺高壓和右心室功能障礙的證據(jù)。對(duì)于病情不穩(wěn)定不能行CT肺動(dòng)脈造影者，超聲心動(dòng)圖證實(shí)右心室功能障礙即可啟動(dòng)再灌注治療，無需進(jìn)一步檢查，如發(fā)現(xiàn)右心血栓則更支持急性肺栓塞的診斷。如果經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)聲窗不理想，可選擇經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖，以查找肺動(dòng)脈血栓進(jìn)一步支持急性肺栓塞的診斷。床旁影像學(xué)檢測還推薦采用CUS檢查下肢靜脈。一旦患者病情穩(wěn)定應(yīng)考慮CT肺動(dòng)脈造影以最終確診。對(duì)可疑ACS而直接送往導(dǎo)管室的不穩(wěn)定患者，冠狀動(dòng)脈造影排除ACS后，如考慮急性肺栓塞可行肺動(dòng)脈造影。診斷流程見圖1

。不伴

休克或持續(xù)性低血壓的可疑急性肺栓塞：首先進(jìn)行臨床可能性評(píng)估，在此基礎(chǔ)上決定下一步診斷策略。對(duì)于臨床概率為低、中或急性肺栓塞可能性小的患者，進(jìn)行血漿D－二聚體檢測，可減少不必要的影像學(xué)檢查和輻射，建議使用高敏法。臨床概率為低或急性肺栓塞可能性小的患者，如高敏或中敏法檢測D－二聚體水平正常，可排除急性肺栓塞；臨床概率為中的患者，如中敏法檢測D－二聚體陰性，需進(jìn)一步檢查；臨床概率為高的患者，需行CT肺動(dòng)脈造影明確診斷。診斷流程見圖2

。九、治療(一)危險(xiǎn)度分層治療方案應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度而定，必須迅速準(zhǔn)確地對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，然后制定相應(yīng)的治療策略(圖3

)。首先根據(jù)是否出現(xiàn)休克或持續(xù)性低血壓對(duì)疑診或確診急性肺栓塞的患者進(jìn)行初始危險(xiǎn)度分層，識(shí)別早期死亡高?；颊?。出現(xiàn)休克或持續(xù)性低血壓的血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定為高危患者，立即進(jìn)入緊急診斷流程(圖1)，一旦確診，應(yīng)迅速啟動(dòng)再灌注治療。對(duì)不伴休克或持續(xù)性低血壓的非高危患者，需進(jìn)行有效臨床預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，采用肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)(pulmonaryembolismseverityindex，PESI)，或其簡化版本(sPESI)[25,26]，以區(qū)分中危和低?；颊?。原始版PESI較繁瑣，本共識(shí)建議采用簡化版，即sPESI(

表3)。對(duì)中?；颊撸柽M(jìn)一步評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。超聲心動(dòng)圖或CT血管造影證實(shí)右心室功能障礙，同時(shí)伴有心肌損傷生物標(biāo)記物肌鈣蛋白升高者為中高危，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，以早期發(fā)現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)失代償，必要時(shí)啟動(dòng)補(bǔ)救性再灌注治療。右心室功能和(或)血肌鈣蛋白正常者為中低危。(二)急性期治療1．血液動(dòng)力學(xué)和呼吸支持：急性右心衰竭導(dǎo)致的心輸出量不足是急性肺栓塞患者死亡的首要原因。急性肺栓塞合并右心衰竭患者的支持治療極其重要。臨床證據(jù)表明，積極擴(kuò)容不僅無益，反而有可能因過度機(jī)械牽張或反射機(jī)制抑制心肌收縮力而惡化右心功能[27]

。對(duì)心臟指數(shù)低、血壓正常的急性肺栓塞患者，給予適度的液體沖擊(500ml)有助于增加心輸出量[28]

。在藥物、外科或介入再灌注治療的同時(shí)，通常需使用升壓藥。去甲腎上腺素通過直接正性變力性作用可改善右心室功能，同時(shí)通過刺激外周血管α受體升高體循環(huán)血壓，也能改善右心室冠狀動(dòng)脈灌注，但應(yīng)限于低血壓患者。多巴酚丁胺和(或)多巴胺對(duì)心臟指數(shù)低、血壓正常的急性肺栓塞患者有益，但心臟指數(shù)超過生理范圍可導(dǎo)致血流由阻塞血管向未阻塞血管的進(jìn)一步重新分配，從而加重通氣/血流比失調(diào)。腎上腺素兼具去甲腎上腺素和多巴酚丁胺的優(yōu)點(diǎn)，而無體循環(huán)擴(kuò)血管效應(yīng)，可能對(duì)急性肺栓塞伴休克的患者有益。血管擴(kuò)張劑降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，但缺乏肺血管特異性，經(jīng)體循環(huán)給藥后可能導(dǎo)致體循環(huán)血壓進(jìn)一步降低。吸入一氧化氮可能改善急性肺栓塞患者的血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和氣體交換[29]

。急性肺栓塞患者常伴中等程度的低氧血癥和低碳酸血癥，低氧血癥通常在吸氧后好轉(zhuǎn)。當(dāng)給予機(jī)械通氣時(shí)胸腔內(nèi)正壓會(huì)減少靜脈回流，惡化血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的急性肺栓塞患者的右心功能。因此，機(jī)械通氣時(shí)呼氣末正壓要慎用，應(yīng)給予較低的潮氣量(約6ml/kg去脂體重)以保持吸氣末平臺(tái)壓力<30cmH2

O(1cmH2

O＝0.098kPa)，盡量減少不良血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。2．抗凝：給予急性肺栓塞患者抗凝治療的目的在于預(yù)防早期死亡和VTE復(fù)發(fā)。腸道外抗凝劑：對(duì)于高或中度臨床可能性的患者，等待診斷結(jié)果的同時(shí)應(yīng)給予腸道外抗凝劑。普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉均有即刻抗凝作用。初始抗凝治療，低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)于普通肝素，發(fā)生大出血和肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin－inducedthrombocytopenia，HIT)的風(fēng)險(xiǎn)也低。而普通肝素具有半衰期短，抗凝效應(yīng)容易監(jiān)測，可迅速被魚精蛋白中和的優(yōu)點(diǎn)，推薦用于擬直接再灌注的患者，以及嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率<30ml/min)或重度肥胖患者。低分子量肝素和普通肝素主要依賴抗凝血酶系統(tǒng)發(fā)揮作用，如有條件，建議使用前和使用中檢測抗凝血酶活性，如果活性下降，需考慮更換抗凝藥物。(1)普通肝素：首先給予負(fù)荷劑量2000～5000IU或80IU/kg靜脈注射，繼之以18IU·kg－1·h－1持續(xù)靜脈滴注。抗凝必須充分，否則將嚴(yán)重影響療效，增加血栓復(fù)發(fā)率。在初始24h內(nèi)需每4～6h測定活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)1次，并根據(jù)APTT調(diào)整普通肝素的劑量(

表4

)，每次調(diào)整劑量后3h再測定APTT，使其盡快達(dá)到并維持于正常值的1.5～2.5倍。治療達(dá)到穩(wěn)定水平后，改為每日測定APTT1次。應(yīng)用普通肝素可能會(huì)引起HIT，在使用的第3～5天必須復(fù)查血小板計(jì)數(shù)。若需較長時(shí)間使用普通肝素，應(yīng)在第7～10天和14天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)，普通肝素使用2周后則較少出現(xiàn)HIT。若患者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)迅速或持續(xù)降低>50%，或血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，應(yīng)立即停用，一般停用10d內(nèi)血小板數(shù)量開始恢復(fù)。(2)低分子量肝素：所有低分子量肝素均應(yīng)按體重給藥。一般不需常規(guī)監(jiān)測，但在妊娠期間需定期監(jiān)測抗Xa因子活性，其峰值應(yīng)在最近一次注射后4h測定，谷值應(yīng)在下次注射前測定，每天給藥2次的抗Xa因子活性目標(biāo)范圍為0.6～1.0IU/ml，每天給藥1次的目標(biāo)范圍為1.0～2.0IU/ml。(3)磺達(dá)肝癸鈉：磺達(dá)肝癸鈉是選擇性Xa因子抑制劑，2.5mg皮下注射，每天1次，無需監(jiān)測。其清除隨體重減輕而降低，對(duì)體重<50kg的患者慎用。嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率<30ml/min)的患者，可造成磺達(dá)肝癸鈉體內(nèi)蓄積而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)禁用。中度腎功能不全(肌酐清除率30～50ml/min)的患者應(yīng)減量50%?？诜鼓帲簯?yīng)盡早給予口服抗凝藥，最好與腸道外抗凝劑同日。50多年來，維生素K拮抗劑(vitaminKantagonist，VKA)一直是口服抗凝治療的基石，包括華法林、硝芐丙酮香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮等，其中華法林國內(nèi)最常用。近年來，一些新型口服抗凝藥也開始用于臨床。(1)華法林：VKA類藥物，通過抑制依賴維生素K凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)合成發(fā)揮抗凝作用。通常初始與普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉聯(lián)用。亞洲人華法林肝臟代謝酶與西方人存在較大差異，中國人的平均華法林劑量低于西方人。我國心房顫動(dòng)抗栓臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，華法林的維持劑量約為3mg[30]。為減少過度抗凝的情況，根據(jù)2013年"華法林抗凝治療的中國專家共識(shí)"[31]，不建議給予負(fù)荷劑量，推薦初始劑量為1～3mg，某些患者如老年、肝功能受損、慢性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量還可適當(dāng)降低。為達(dá)到快速抗凝的目的，應(yīng)與普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉重疊應(yīng)用5d以上，當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)到目標(biāo)范圍(2.0～3.0)并持續(xù)2d以上時(shí)，停用普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉。國內(nèi)外已將華法林量效有關(guān)的基因多態(tài)性檢測商品化，主要是CYP2C9和VKORCI，通過基因多態(tài)性檢測有助于初始劑量的選擇。但基因多態(tài)性僅能解釋30%～60%的華法林個(gè)體差異，臨床仍需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能及合并用藥等因素來選擇合適的劑量。目前，國外指南不推薦對(duì)所有服用華法林的患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測，如有條件其可作為華法林劑量調(diào)整的輔助手段。(2)非維生素K依賴的新型口服抗凝藥：近年來大規(guī)模臨床試驗(yàn)為非維生素K依賴的新型口服抗凝藥(non－vitaminK－dependentneworalanticoagulants，NOAC)用于急性肺栓塞或VTE急性期治療提供了證據(jù)，包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。達(dá)比加群是直接凝血酶抑制劑。RE－COVER試驗(yàn)比較了達(dá)比加群(150mg，每天2次)與華法林對(duì)VTE患者的療效[32]，主要終點(diǎn)事件為有癥狀、客觀確診的VTE患者的6個(gè)月復(fù)發(fā)率，共納入2539例，僅21%的患者有急性肺栓塞，9.6%的患者同時(shí)有急性肺栓塞和DVT，二者均給予腸道外抗凝劑，平均10d，有效性終點(diǎn)達(dá)比加群不劣于華法林(HR1.10，95%CI0.65～1.84)，大出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但達(dá)比加群的所有出血事件較少(HR0.71，95%CI0.59～0.85)。RE－COVERⅡ研究納入了患者2589例[33]，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)果。利伐沙班是直接Xa因子抑制劑。依據(jù)EINSTEIN－DVT和EINSTEIN－PE試驗(yàn)，以依諾肝素橋接華法林為對(duì)照，驗(yàn)證了利伐沙班單藥口服(15mg，每天2次，3周；繼以20mg，每天1次)在控制VTE復(fù)發(fā)方面的有效性不劣于依諾肝素橋接華法林的標(biāo)準(zhǔn)治療(HR1.12，95%CI0.75～1.68)，二者主要安全性事件(大出血或臨床相關(guān)的非大出血)發(fā)生率相當(dāng)，而利伐沙班大出血發(fā)生率更低[34,35]。目前我國已批準(zhǔn)其用于VTE治療。阿哌沙班是直接Xa因子抑制劑。依據(jù)AMPLIFY研究[36]，阿哌沙班單藥口服治療(10mg，每天2次，7d；繼以5mg，每天2次)在減少有癥狀的VTE復(fù)發(fā)或其相關(guān)死亡方面不劣于依諾肝素橋接華法林(RR0.84，95%CI0.60～1.18)。安全性方面，阿哌沙班大出血發(fā)生率及大出血合并臨床相關(guān)的非大出血的復(fù)合事件發(fā)生率更低(RR0.31，95%CI0.17～0.55)。依度沙班是直接Xa因子抑制劑。Hokusal－VTE研究顯示，依度沙班在主要有效性事件(復(fù)發(fā)癥狀性VTE或致死性急性肺栓塞)方面不劣于華法林，而主要安全性事件(大出血或臨床相關(guān)的非大出血)發(fā)生率更低[37]。上述試驗(yàn)結(jié)果提示NOAC治療VTE的療效不劣于甚或優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的肝素橋接華法林方案，且更安全[38]。目前，NOAC可替代華法林用于初始抗凝治療。利伐沙班和阿哌沙班可作為單藥治療(不需合用腸道外抗凝劑)，但急性期治療的前3周(利伐沙班)或前7d(阿哌沙班)需增加口服劑量。達(dá)比加群和依度沙班必須聯(lián)合腸道外抗凝劑應(yīng)用。以上4種新型口服抗凝藥均不能用于嚴(yán)重腎功能損害的患者。新型口服抗凝劑價(jià)格昂貴，且無拮抗劑，雖然利伐沙班2009年就已經(jīng)批準(zhǔn)預(yù)防關(guān)節(jié)置換后的DVT形成，但2015年剛在中國批準(zhǔn)治療DVT預(yù)防急性肺栓塞的適應(yīng)證，因預(yù)防和治療劑量不同，目前僅在少數(shù)大的醫(yī)學(xué)中心使用，尚需積累更多的安全性和療效的數(shù)據(jù)。3．溶栓治療：溶栓治療可迅速溶解血栓，恢復(fù)肺組織灌注，逆轉(zhuǎn)右心衰竭，增加肺毛細(xì)血管血容量及降低病死率和復(fù)發(fā)率。歐美多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，溶栓治療能夠快速改善肺血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高患者早期生存率[39,40,41]

。國內(nèi)一項(xiàng)大樣本回顧性研究證實(shí)，尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活劑(rt－PA)溶栓聯(lián)合抗凝治療急性肺栓塞，總有效率達(dá)96.6%，顯效率為42.7%，病死率為3.4%，療效明顯優(yōu)于對(duì)癥治療組和單純抗凝治療組[42]

。另外，國內(nèi)外也有大量臨床試驗(yàn)高度肯定了第3代溶栓劑重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物(r－PA)靜脈溶栓治療急性肺栓塞的方法。臨床常用溶栓藥物及用法：我國臨床上常用的溶栓藥物有尿激酶和rt－PA阿替普酶以及r－PA。我國"急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓復(fù)欣抗凝治療多中心臨床試驗(yàn)"采用20000IU·kg－1

·2h－1

尿激酶靜脈滴注，總有效率為86.1%，無大出血發(fā)生，安全、有效、簡便易行[43]

。本共識(shí)建議急性肺栓塞尿激酶的用法為20000IU·kg－1

·2h－1

靜脈滴注。目前我國大多數(shù)醫(yī)院采用的方案是rt－PA50～100mg持續(xù)靜脈滴注，無需負(fù)荷量。我國VTE研究組開展了rt－PA治療急性肺栓塞的臨床研究，入選急性肺栓塞患者118例，65例采用半量(50mg)持續(xù)靜脈滴注2h，53例采用全量(100mg)持續(xù)靜脈滴注2h，結(jié)果顯示半量rt－PA溶栓治療急性肺栓塞與全量相比有效性相似且更安全，尤其是體重<65kg的患者出血事件明顯減少[44]

。關(guān)于半量和全量的療效比較，尚無定論。本共識(shí)推薦50～100mg持續(xù)靜脈滴注2h，體重<65kg的患者總劑量不超過1.5mg/kg。r－PA的化學(xué)名稱是瑞替普酶，是目前國內(nèi)臨床上唯一的第3代特異性溶栓藥，廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死、卒中、急性肺栓塞、下肢深靜脈栓塞等血栓性疾病的溶栓治療。目前大多數(shù)研究推薦r－PA18mg(相當(dāng)于10MU)溶于生理鹽水靜脈推注>2min，30min后重復(fù)推注18mg[45,46]

。也有研究推薦r－PA18mg溶于50ml生理鹽水靜脈泵入2h，療效顯著優(yōu)于靜脈推注r－PA和靜脈尿激酶的療效[47]

。溶栓禁忌證：(1)絕對(duì)禁忌證：出血性卒中；6個(gè)月內(nèi)缺血性卒中；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤；近3周內(nèi)重大外傷、手術(shù)或頭部損傷；1個(gè)月內(nèi)消化道出血；已知的出血高風(fēng)險(xiǎn)患者。(2)相對(duì)禁忌證：6個(gè)月內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)發(fā)作；應(yīng)用口服抗凝藥；妊娠或分娩后1周；不能壓迫止血部位的血管穿刺；近期曾行心肺復(fù)蘇；難以控制的高血壓(收縮壓>180mmHg)；嚴(yán)重肝功能不全；感染性心內(nèi)膜炎；活動(dòng)性潰瘍。對(duì)于危及生命的高危急性肺栓塞患者大多數(shù)禁忌證應(yīng)視為相對(duì)禁忌證。溶栓時(shí)間窗：肺組織氧供豐富，有肺動(dòng)靜脈、支氣管動(dòng)靜脈、肺泡內(nèi)換氣三重氧供，肺梗死的發(fā)生率低，即使發(fā)生也相對(duì)較輕。急性肺栓塞溶栓治療的主要目的是盡早溶解血栓疏通血管，減輕血管內(nèi)皮損傷，減少慢性血栓栓塞性肺高壓的發(fā)生。急性肺栓塞發(fā)病48h內(nèi)開始行溶栓治療，療效最好，對(duì)于有癥狀的急性肺栓塞患者在6～14d內(nèi)溶栓治療仍有一定作用。溶栓注意事項(xiàng)：(1)溶栓前應(yīng)行常規(guī)檢查，血常規(guī)、血型、APTT、肝腎功能、動(dòng)脈血?dú)?、超聲心?dòng)圖、胸片、心電圖等作為基線資料，用以與溶栓后資料對(duì)比判斷療效。(2)備血，并向家屬交待病情，簽署知情同意書。(3)使用尿激酶溶栓期間勿同時(shí)使用普通肝素，rt－PA溶栓時(shí)是否停用普通肝素?zé)o特殊要求，輸注過程中可繼續(xù)應(yīng)用。(4)使用rt－PA時(shí)，可在第1h內(nèi)泵入50mg，如有無不良反應(yīng)，則在第2h內(nèi)序貫泵入另外50mg。溶栓開始后每30min做1次心電圖，復(fù)查動(dòng)脈血?dú)猓瑖?yán)密觀察生命體征。(5)溶栓治療結(jié)束后，每2～4h測定APTT，水平低于基線值的2倍(或<80s)時(shí)，開始規(guī)范的肝素治療。常規(guī)使用普通肝素或低分子量肝素。由于溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)，以及有時(shí)可能需立即停用并逆轉(zhuǎn)肝素的抗凝效應(yīng)，推薦溶栓治療后數(shù)小時(shí)繼續(xù)給予普通肝素，然后可切換成低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉。如患者在溶栓開始前已接受低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉，普通肝素輸注應(yīng)推遲至最近一劑低分子量肝素注射后12h(每天給藥2次)，或最近一劑低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉注射后24h(每天給藥1次)。4．外科血栓清除術(shù)：1924年成功實(shí)施了第1例外科肺動(dòng)脈血栓清除術(shù)。近來，包括心臟外科醫(yī)生在內(nèi)的多學(xué)科綜合團(tuán)隊(duì)再次將血栓清除術(shù)引入高危急性肺栓塞和選擇性的中高危急性肺栓塞的治療，尤其對(duì)于溶栓禁忌或失敗的患者。在血液動(dòng)力學(xué)失穩(wěn)前，多學(xué)科迅速干預(yù)并實(shí)施個(gè)體化血栓清除術(shù)，可使圍手術(shù)期的死亡率降低至6%或更低。術(shù)前溶栓增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但不是外科血栓清除術(shù)的絕對(duì)禁忌證。研究表明，術(shù)后患者存活率、世界衛(wèi)生組織(WHO)心功能分級(jí)和生活質(zhì)量均有所提高。5．經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療：經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療可去除肺動(dòng)脈及主要分支內(nèi)的血栓，促進(jìn)右心室功能恢復(fù)，改善癥狀和存活率，適用于溶栓絕對(duì)禁忌證的患者。介入方法包括豬尾導(dǎo)管或球囊導(dǎo)管行血栓碎裂，液壓導(dǎo)管裝置行血栓流變?nèi)芙?，抽吸?dǎo)管行血栓抽吸以及血栓旋切。對(duì)無溶栓禁忌證的患者，可同時(shí)經(jīng)導(dǎo)管溶栓或在機(jī)械搗栓基礎(chǔ)上行藥物溶栓。匯總35項(xiàng)介入治療的非隨機(jī)研究資料表明，在納入的594例患者中，介入治療的臨床成功率為87%[48]

。由于67%的患者同時(shí)接受輔助局部溶栓治療，單純導(dǎo)管機(jī)械性干預(yù)本身的作用尚難以確定。介入相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率約為2%，主要包括右心功能惡化導(dǎo)致的死亡、遠(yuǎn)端栓塞、肺動(dòng)脈穿孔并肺出血、體循環(huán)出血、心臟壓塞、心臟傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過緩、溶血、對(duì)比劑腎病以及穿刺并發(fā)癥。6．靜脈濾器：不推薦急性肺栓塞患者常規(guī)置入下腔靜脈濾器。在有抗凝藥物絕對(duì)禁忌證以及接受足夠強(qiáng)度抗凝治療后仍復(fù)發(fā)的急性肺栓塞患者，可選擇靜脈濾器置入。觀察性研究表明，靜脈濾器置入可減少急性肺栓塞患者急性期病死率，但增加VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[49]

。尚無證據(jù)支持對(duì)近端靜脈有漂浮血栓的患者常規(guī)置入靜脈濾器。永久性下腔靜脈濾器的并發(fā)癥很常見，但較少導(dǎo)致死亡，早期并發(fā)癥包括置入部位血栓，發(fā)生率可達(dá)10%。上腔靜脈濾器置入有導(dǎo)致嚴(yán)重心臟壓塞的風(fēng)險(xiǎn)。晚期并發(fā)癥包括約20%的DVT復(fù)發(fā)和高達(dá)40%的血栓后綜合征。無論是否應(yīng)用抗凝劑及抗凝時(shí)程的長短，5年后下腔靜脈堵塞的發(fā)生率約22%，9年后約33%。非永久性下腔靜脈濾器分為臨時(shí)性和可回收性，臨時(shí)性濾器必須在數(shù)天內(nèi)取出，而可回收性濾器可放置較長時(shí)間。置入非永久性濾器后，一旦可安全使用抗凝劑，應(yīng)盡早取出。長期留置濾器的晚期并發(fā)癥發(fā)生率在10%以上，包括濾器移位、傾斜、變形，腔靜脈穿孔，濾器斷裂，碎片栓塞以及裝置本身血栓形成。7．早期出院和家庭治療：應(yīng)篩選不良事件風(fēng)險(xiǎn)低的急性肺栓塞患者早期出院和行院外治療。PESI是迄今最有效的多風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。低PESI分級(jí)(Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí))可作為急性肺栓塞患者接受家庭治療的標(biāo)準(zhǔn)[50]

。sPESI對(duì)于鑒別低危急性肺栓塞敏感度很高，但在選擇早期出院和家庭治療患者方面的價(jià)值尚缺乏直接證據(jù)。N末端B型利鈉肽原(NT－proBNP)可用于篩選適于家庭治療的患者，有研究顯示臨床評(píng)估為低危急性肺栓塞，同時(shí)NT－proBNP水平<500ng/L的152例患者，隨訪3個(gè)月，無一例發(fā)生死亡、VTE復(fù)發(fā)或大出血[51]

。8．急性肺栓塞的治療策略：合并休克或持續(xù)性低血壓的急性肺栓塞(高危急性肺栓塞)：急性肺栓塞患者出現(xiàn)休克或持續(xù)性低血壓時(shí)住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)極高，尤其是在入院后數(shù)小時(shí)。應(yīng)及時(shí)給予血液動(dòng)力學(xué)和呼吸支持。起始抗凝首選靜脈普通肝素。直接再灌注治療是高危急性肺栓塞患者的最佳選擇。有溶栓禁忌或溶栓失敗伴血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，可行外科血栓清除術(shù)。對(duì)全量全身溶栓有禁忌或溶栓失敗者，也可行經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療。不伴休克或持續(xù)性低血壓的急性肺栓塞(中?；虻臀＜毙苑嗡ㄈ?：不推薦常規(guī)全身溶栓治療。皮下注射低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉是大多數(shù)不伴血液動(dòng)力學(xué)障礙的急性肺栓塞患者治療的最佳選擇，除外合并嚴(yán)重腎功能不全患者。急性肺栓塞確診后，應(yīng)采用有效的臨床評(píng)分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)(推薦sPESI)和危險(xiǎn)分層。對(duì)中?；颊撸瑧?yīng)行超聲心動(dòng)圖或CT肺動(dòng)脈造影評(píng)估右心室功能，并進(jìn)行血肌鈣蛋白檢測，以進(jìn)一步危險(xiǎn)分層。對(duì)中高?；颊?，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，以及早發(fā)現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)失代償，一旦出現(xiàn)即啟動(dòng)補(bǔ)救性再灌注治療。對(duì)中低?；颊?，建議給予抗凝治療。PESI分級(jí)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)以及sPESI評(píng)分為0的低?；颊?，可考慮早期出院和家庭治療。(三)抗凝治療時(shí)程急性肺栓塞患者抗凝治療的目的在于預(yù)防VTE復(fù)發(fā)。目前證據(jù)表明急性肺栓塞患者應(yīng)接受至少3個(gè)月的抗凝治療?？鼓委?或12個(gè)月與3個(gè)月相比患者急性肺栓塞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似。長期抗凝可降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約90%，但同時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)每年增加1%以上，長時(shí)程抗凝治療應(yīng)因人而異。1．有明確誘發(fā)危險(xiǎn)因素的急性肺栓塞：一些暫時(shí)性或可逆性危險(xiǎn)因素，如手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)、妊娠、口服避孕藥或激素替代治療，可誘發(fā)VTE，稱為有明確誘發(fā)危險(xiǎn)因素的急性肺栓塞。此類患者，如已去除暫時(shí)性危險(xiǎn)因素，推薦口服抗凝治療3個(gè)月。2．無明確誘發(fā)危險(xiǎn)因素的急性肺栓塞：無明確誘發(fā)危險(xiǎn)因素的急性肺栓塞患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)給予口服抗凝治療至少3個(gè)月。此后，根據(jù)復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險(xiǎn)決定抗凝治療時(shí)程?？筛鶕?jù)下列情況鑒別患者是否具有長期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：(1)既往有1次以上VTE發(fā)作；(2)抗磷脂抗體綜合征；(3)遺傳性血栓形成傾向；(4)近端靜脈殘余血栓；(5)出院時(shí)超聲心動(dòng)圖檢查存在持續(xù)性右心室功能障礙。此外，VKA停用1個(gè)月后D－二聚體陰性預(yù)示VTE不易復(fù)發(fā)。目前，尚無評(píng)價(jià)接受抗凝治療的VTE患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分體系?；诂F(xiàn)有證據(jù)，出血危險(xiǎn)因素主要有：(1)高齡(尤其>70歲)；(2)既往胃腸道出血史；(3)既往出血性或缺血性卒中史；(4)慢性腎臟疾病或肝臟疾?。?5)聯(lián)用抗血小板治療；(6)其他嚴(yán)重急性或慢性疾?。?7)抗凝治療管理不善；(8)未嚴(yán)格監(jiān)測凝血功能。對(duì)于首次發(fā)作的無誘因急性肺栓塞且出血風(fēng)險(xiǎn)低者，可考慮長期抗凝治療。對(duì)于復(fù)發(fā)的無誘因DVT或急性肺栓塞患者，建議長期抗凝治療。血栓形成傾向分子攜帶者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、蛋白C或蛋白S缺陷者、純合型凝血因子ⅤLeiden突變或純合型凝血酶原G20210A(PTG20210A)突變者，在首次無誘因VTE發(fā)作后均需長期抗凝治療。目前尚無對(duì)雜合型凝血因子ⅤLeiden突變或雜合型PTG20210A突變者長期抗凝治療臨床獲益的證據(jù)。長期抗凝并不意味終生抗凝，僅指抗凝治療時(shí)程不限于急性發(fā)作后3個(gè)月，對(duì)于這些患者需定期評(píng)估，根據(jù)復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險(xiǎn)決定是否停止抗凝治療。3．腫瘤合并急性肺栓塞：活動(dòng)期腫瘤是VTE復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，最初12個(gè)月的復(fù)發(fā)率約20%，腫瘤患者發(fā)生急性肺栓塞后應(yīng)接受長期抗凝治療。隨機(jī)試驗(yàn)顯示，DVT合并腫瘤患者給予達(dá)肝素(前4～6周200IU/kg每日1次，隨后減量為75%初始劑量維持至6個(gè)月)比華法林更能有效預(yù)防VTE復(fù)發(fā)[52]

，建議給予VTE合并腫瘤患者至少3～6個(gè)月的低分子量肝素治療。6個(gè)月后給予何種治療方案尚不明確，建議只要腫瘤仍處于活動(dòng)期，即應(yīng)長期給予低分子量肝素或華法林治療。4．長期抗凝治療的藥物選擇：大部分患者可長期應(yīng)用華法林，腫瘤患者長期應(yīng)用低分子量肝素更為安全有效。RE－MEDY、RE－SONATE、EINSTEIN研究和AMPLIFY擴(kuò)展研究分別評(píng)估了新型口服抗凝劑達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班治療VTE的長期抗凝效果[34,53,54]

，結(jié)果顯示有效，且較常規(guī)華法林治療更安全，可替代后者用于長期抗凝治療。近期2項(xiàng)納入1224例患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[55,56]

，標(biāo)準(zhǔn)口服抗凝治療結(jié)束后，長期阿司匹林治療可使無誘因DVT或急性肺栓塞患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低30%～35%。雖然降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的效果不及口服抗凝劑的一半，但阿司匹林相關(guān)的出血發(fā)生率很低，對(duì)不能耐受或拒絕口服抗凝藥者，可考慮口服阿司匹林。十、慢性血栓栓塞性肺高血壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)CTEPH是以呼吸困難、乏力、活動(dòng)耐力減低為主要表現(xiàn)的一組綜合征，是急性肺栓塞的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，2年內(nèi)有癥狀的急性肺栓塞累計(jì)發(fā)生率為0.1%～9.1%[57]。對(duì)于急性肺栓塞抗凝治療3個(gè)月后仍合并呼吸困難、體力減退或右心衰竭的患者，均應(yīng)評(píng)估是否存在CTEPH。CTEPH的診斷需滿足以下條件：(1)肺動(dòng)脈平均壓≥25mmHg，肺小動(dòng)脈楔壓≤15mmHg；(2)肺灌注掃描至少一個(gè)肺段灌注缺損，肺動(dòng)脈CT成像或肺動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈閉塞。核素肺通氣/灌注(V/Q)掃描是診斷CTEPH的首選影像學(xué)檢查，敏感度和特異度分別為96%～97%和90%～95%。CT肺動(dòng)脈造影和右心導(dǎo)管也是CTEPH診斷的必要檢查，前者可確定機(jī)化血栓位置，后者可評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度。肺動(dòng)脈造影是明確肺血管解剖結(jié)構(gòu)的"金標(biāo)準(zhǔn)"，可判斷是否存在慢性血栓栓塞、栓塞位置及外科手術(shù)可行性，并排除其他診斷。CTEPH診斷流程見圖4

。CTEPH患者可能反復(fù)發(fā)作急性肺栓塞，應(yīng)與急性肺栓塞鑒別。區(qū)分二者的關(guān)鍵在于急、慢性肺栓塞的鑒別[58]。病史較長，既往有VTE病史，存在顯著肺動(dòng)脈高壓而無體循環(huán)低血壓及心動(dòng)過速或肺血管雜音，常提示慢性肺栓塞。慢性肺栓塞時(shí)肺動(dòng)脈收縮壓多>60mmHg，且伴有右心室長期后負(fù)荷增加的表現(xiàn)，如心電圖V1導(dǎo)聯(lián)以R波為主且無心動(dòng)過速，超聲心動(dòng)圖或CT等影像學(xué)檢查提示右心室肥厚、支氣管動(dòng)脈擴(kuò)張。血栓及肺動(dòng)脈的影像學(xué)特點(diǎn)也有助于二者鑒別，慢性肺栓塞常表現(xiàn)為偏心性貼壁充盈缺損、血栓鈣化或有再通跡象、網(wǎng)格狀充盈缺損、肺動(dòng)脈狹窄或在狹窄部位完全閉塞，栓塞血管供血區(qū)局部透光度增加、鄰近組織透光度正常，二者分界清楚，呈馬賽克征。肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)仍是CTEPH首選的治療方法，死亡率目前低至4.7%，可緩解大部分患者的癥狀，血液動(dòng)力學(xué)接近正常。CTEPH患者是否可行手術(shù)取決于多種因素，通常的標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)前紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)并且手術(shù)可到達(dá)主干、葉或段肺動(dòng)脈的血栓部位。高齡不是外科手術(shù)的禁忌證，也不受肺動(dòng)脈阻力閾值或右心室功能障礙程度限制。未行手術(shù)治療的CTEPH患者，或肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后持續(xù)或殘留肺高血壓的患者預(yù)后差。肺動(dòng)脈球囊擴(kuò)張是部分無法行外科手術(shù)的CTEPH患者的替代治療。CTEPH的內(nèi)科治療包括抗凝、利尿和吸氧。無論是否行肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，均建議終身抗凝治療。目前尚無新型口服抗凝劑治療CTEPH有效性和安全性的數(shù)據(jù)。現(xiàn)有證據(jù)不支持常規(guī)置入靜脈濾器。對(duì)于不能手術(shù)、術(shù)后持續(xù)存在或復(fù)發(fā)的CTEPH患者，可使用鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑利奧西呱(riociguat)或其他批準(zhǔn)的肺高血壓靶向藥物進(jìn)行治療。2013年發(fā)表的CHEST－1臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示利奧西呱對(duì)CTEPH有顯著的改善作用[59]，新近發(fā)表的CHEST－2研究表明利奧西呱長期治療可使患者持續(xù)獲益[60]，該藥在歐洲和美國均批準(zhǔn)用于CTEPH治療。CTEPH治療流程見

圖5

。十一、特殊情況下急性肺栓塞的診斷與治療(一)急性肺栓塞與妊娠急性肺栓塞是妊娠相關(guān)死亡的主要原因。因擔(dān)心電離輻射對(duì)胎兒的影響