甲基化與多組學(xué)研究專題08糖尿病與甲基化

?糖尿病與甲基化解螺旋

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知識(shí)金牌解

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醫(yī)

生

科

研

成

長(zhǎng)知

識(shí)

金

牌010203糖尿病的背景介紹糖尿病與甲基化研究現(xiàn)狀案例分析CONTENTS課

程

目

錄糖尿病背景簡(jiǎn)介01解

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長(zhǎng)知

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金

牌糖尿?。哼z傳和環(huán)境因素相互作用引起的，一組以慢性高血糖為共同特征的代謝異常綜合征。診斷標(biāo)準(zhǔn)：有典型糖尿病癥狀者，空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后兩小時(shí)血糖≥11.1mmol/L即可診斷；無(wú)癥狀者需空腹血糖≥7.0mmol/L和餐后兩小時(shí)血糖≥11.1mmol/L才達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病重要現(xiàn)狀：糖尿病背景2015年成年(20~79歲)糖尿病患者數(shù)前10位國(guó)家《全球糖尿病報(bào)告》世界衛(wèi)生組織，日內(nèi)瓦，2016年解

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長(zhǎng)知

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牌糖尿病背景解

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長(zhǎng)知

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牌糖尿病新分類1型DM和LADA解

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長(zhǎng)知

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牌糖尿病的發(fā)病機(jī)制糖尿病與甲基化研究現(xiàn)狀02解

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長(zhǎng)知

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金

牌糖尿病DNA甲基化相關(guān)研究匯總遺傳,2013年10月,35(10):1143―1152知

識(shí)

金

牌Diabetes

&

DNA

methylation解

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長(zhǎng)知

識(shí)

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牌解

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長(zhǎng)案例分析03解

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科

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成

長(zhǎng)知

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金

牌案例一解

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長(zhǎng)知

識(shí)

金

牌樣本分布情況解

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生

科

研

成

長(zhǎng)知

識(shí)

金

牌發(fā)現(xiàn)39個(gè)T2D顯著相關(guān)的甲基化位點(diǎn)知

識(shí)

金

牌cg19693031解

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伴

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生

科

研

成

長(zhǎng)知

識(shí)

金

牌研究結(jié)果顯示TXNIP

3′-UTR

cg19693031的甲基化水平隨著空腹血糖和HbA1c濃度增加而降低TXNIP蛋白在糖尿病動(dòng)物和人中過(guò)度表達(dá)，并且已知3′-UTR在基因表達(dá)中起調(diào)節(jié)作用，cg19693031處的甲基化可能在T2D的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。解

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生

科

研

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長(zhǎng)知

識(shí)

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牌案例二解

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科

研

成

長(zhǎng)解

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生

科

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長(zhǎng)知

識(shí)

金

牌實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)知

識(shí)

金

牌Figure

1|Agingisassociated

with

altered

DNA

methylation

inhuman

pancreatic

islets(n=87)年齡與241個(gè)DNA甲基化位點(diǎn)的改變顯著相關(guān)，這241個(gè)位點(diǎn)分布在154個(gè)基因和基因間區(qū)域。a:人類胰島中年齡和DNA甲基化之間最重要的聯(lián)系,

b,c:基于它們與最近的基因或CpG群島的關(guān)系，

研究者接下來(lái)評(píng)估了241個(gè)顯著的甲基化位點(diǎn)的分布這里所有這些與年齡和甲基化有關(guān)的125個(gè)位點(diǎn)的甲基化隨著年齡而增加.解

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科

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成

長(zhǎng)與年齡相關(guān)的DNA甲基化變化解

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科

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成

長(zhǎng)知

識(shí)

金

牌與年齡相關(guān)的甲基化變化的基因功能Figure2

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Age-associated

methylation

changes

ofgenes

with

importance

for

diabetes,

b-cellfunction

andmitochondria

(n=87).為進(jìn)一步了解DNA甲基化改變的生物學(xué)相關(guān)性,文獻(xiàn)檢索調(diào)查154種差異甲基化基因在胰島功能和糖尿病發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。

用每個(gè)基因名稱和糖尿病，胰島，胰腺β細(xì)胞或線粒體功能進(jìn)行檢索.結(jié)果顯示有30個(gè)(19％)已鑒定的基因與糖尿病,胰島/β-細(xì)胞功能或線粒體功能有關(guān),因此這些基因可能對(duì)胰島素分泌和葡萄糖穩(wěn)態(tài)很重要,包括CCND2,CILP2,PBX4,SH2B3,SLC6A4,TCF7和KLF14,其多態(tài)性與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。知

識(shí)

金

牌DNA甲基化與胰島中的基因表達(dá)相關(guān)解

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生

科

研

成

長(zhǎng)知

識(shí)

金

牌Figure4|Knockdown

of

Fhl2,

Zfp518b,

Gnpnat1

and

Hltf

affects

insulin

secretion

inclonal

b-cellsThis

reduced

expression

of

respective

mRNA

by

~65–75%fold

change=刺激葡萄糖的分泌/除以基礎(chǔ)葡萄糖水平的分泌FHL2,

ZNF518B,

GNPNAT1,

HLTF甲基化和表達(dá)改變對(duì)克隆β細(xì)胞功能有影響解

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科

研

成

長(zhǎng)不同的甲基化基因影響胰島素分泌知

識(shí)

金

牌Figure5|

Methylation

changesof

KLF14,

FHL2,FAM123C

and

ZNF518B

in

human

islets

arereflected

by

methylationchanges

in

bloodhuman

islet

cohort(n=87,

upper

panels);blood

(n=112,

lower

panels)基于血液的胰島DNA甲基化和功能的生物標(biāo)志物解

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生

科

研

成

長(zhǎng)知

識(shí)

金

牌以上數(shù)據(jù)表明血液中的表觀遺傳標(biāo)記與體內(nèi)胰島素分泌的測(cè)量有關(guān)，并可用于預(yù)測(cè)未來(lái)分泌胰島素的能力。HbA1c和葡萄糖水平與年齡呈正相關(guān)KLF14和ZNF518B中CpG位點(diǎn)基線的甲基化在OGTT期間相同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的升高的胰島素和C肽水平相關(guān)解

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醫(yī)

生

科

研

成

長(zhǎng)在基線時(shí)KLF14和ZNF518B的DNA甲基化與OGTT期間10.4±0.9年后的隨訪中測(cè)量的改變的胰島素水平顯著相關(guān)基于血液的胰島DNA甲基化和功能的生物標(biāo)志物知

識(shí)

金

牌KLF14,

FHL2

和GNPNAT1CpG位點(diǎn)的高DNA甲基化與較小的風(fēng)險(xiǎn)比相關(guān)，因此將來(lái)發(fā)展成T2D風(fēng)險(xiǎn)較低BaselineFollow-upNon-converters(88

M,

106F)Converters

(49

M,

56F)Non-convertersConvertersPhenotypeAverageMin

-

MaxAverageMin

-

MaAverageMin

-

MaxAverageMin

-

MaxAge

(years)*52.3

±

9.225.7

-72.953.8

±

11.03.6

-

72.62.7

±

9.839.8

-83.864.6

±

12.030.4

-86.5BMI

(kg/m2)**27.1

±

2.920.8

-37.228.9

±

4.31.4

-

43.27.6

±

3.420.0

-36.829.8

±

5.220.7

-45.2Hba1c

(%)**5.4

±

0.53.7

-

7.45.7

±

0.54.0

-

6.65.6

±

0.45.0

-

6.26.6

±

1.81.0

-

13.1Fasting

glucose

(mmol/L)**5.7

±

0.54.5

-

6.95.9

±

0.64.2

-

6.95.4

±

0.63.8

-

7.97.1

±

1.54.4

-

17.0120min

glucose

(mmol/L)**6.3

±

1.52.8

-

10.27.6

±

1.92.3

-11.06.1

±

1.62.0

-

10.711.5

±

3.63.0

-

19.0SupplementaryData

10.

Clinical

characteristics

ofparticipants

fromthe

Botnia

prospective

study299blood：

healthy

at

baseline

and

they

converted

toT2D.105

converters194

non-converters

(controls)解

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醫(yī)

生

科

研

成

長(zhǎng)DNA甲基化與未來(lái)的T2D關(guān)聯(lián)知

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金

牌結(jié)論老齡化與241個(gè)位點(diǎn)的DNA甲基化增加有關(guān)。包括以前與T2D相關(guān)的基因座，

KLF14。DNA甲基化與多種基因的胰島表達(dá)相關(guān),

包括FHL2,

ZNF518B,

GNPNAT1和HLTF.在β細(xì)胞中沉默這些基因會(huì)改變胰島素分泌。證明基于血液的表觀遺傳生物標(biāo)志反映了在人類胰島中鑒定的83個(gè)基因中的與年齡相關(guān)的甲基化改變，并且一些與胰島素分泌和T2D相關(guān)。解

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長(zhǎng)知

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金

牌Nat

Commun,

IF=12.124解

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生

科

研

成

長(zhǎng)疾病種類：Type

1

diabetes技術(shù)平臺(tái)：450k,

27K,

WGBS樣本類型：CD4+

T

cells,

CD19+

B

cells,CD14+

CD16-

monocytes

樣本數(shù)量：52monozygotictwinpairs

區(qū)

域：

USA,

Germany案例三知

識(shí)

金

牌實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)解

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醫(yī)

生

科

研

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長(zhǎng)解

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醫(yī)

生

科

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成知

識(shí)

金

牌定義T1D相關(guān)的DMPs只在T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顯著的差異甲基化位點(diǎn)長(zhǎng)解

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醫(yī)

生

科

研

成

長(zhǎng)Figure3|

DNAmethylation

variation

in

identical

twin

pairs

discordantfor