《中國(guó)噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)》解讀

《中國(guó)噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)》解讀2023年中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月01

2018年版《噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)》中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月《中國(guó)噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)》02本指南制定了HLH臨床診斷和治療路徑，旨在進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)HLH

的診斷和治療。指南

·解讀HLH

的定義和分類

HLH

診斷標(biāo)準(zhǔn)

HLH

臨床診斷路徑01

1.HLH

的定義

02

1.HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)

031.

發(fā)現(xiàn)疑似病例 2.HLH

的分類

2.HLH

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累2.

推進(jìn)診斷的第一步3.確定診斷

4.病因診斷

5.

診斷流程《中國(guó)噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)》要點(diǎn)1.一線治療

5.CNS-HLH

的治療2.

挽救治療6.

支持治療3.

維持治療

7.

不同類型HLH的分層治療

4.allo-HSCT■ContentsHLH

的治療路徑

HLH療效評(píng)估指南

·

解讀04◆噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),又

稱

為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic

lymphohistiocytosis,HLH),是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致

的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征。◆HLH

缺乏特異性臨床表現(xiàn)，因此容易誤診、漏診；由于HLH

的潛在病因多種多樣，首診科室較多，

存在多學(xué)科交叉的特點(diǎn)。◆HLH

是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病，HLH

未經(jīng)治療的中位生存時(shí)間不超過(guò)2個(gè)月。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月噬血細(xì)胞綜合征指南

·解讀概述HLH

的定義和分類1.HLH的定義2.HLH的分類指南

·解讀中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀

1、HLH

的定義

>一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常激活、增殖和分泌

大量炎性細(xì)胞因子引起的過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征。發(fā)熱

血細(xì)胞減少

肝脾腫大主要臨床特征肝、脾、淋巴結(jié)嗜血現(xiàn)象骨髓組織嗜血現(xiàn)象中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀

2、HLH的分類

>按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH

可分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性

”兩類。>伴隨分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，部分原發(fā)性免疫缺陷病(primary

immunodeficiency

disorder,

PID)

以及先天性代謝缺陷病表現(xiàn)為HLH

易

感

，同時(shí)原發(fā)性HLH新的候選基因也在逐步拓展。>目前國(guó)際上對(duì)于原發(fā)性HLH更為細(xì)化的分類及命名正在討論當(dāng)中。此外，繼發(fā)性HLH也被認(rèn)為存在一定的基因背景。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月定

義

：由遺傳性淋巴細(xì)胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前報(bào)道的HLH相關(guān)基因100余種，相對(duì)明確的HLH致病基因有17種。根據(jù)基因

缺陷的特點(diǎn)，將原發(fā)性HLH歸類如下：(4)EB

病毒驅(qū)動(dòng)型HLH■缺陷基因包括鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)基因(magnesium

transporter1,MAGT1)、白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶(IL-2-inducibleT-cell

kinase,ITK)、CD27、CD70、CTPS1和RASGRP1基因。(2)免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH■

包

括Griscelli綜合征2(GS-2)、Chediak-Higashi綜合征(CHS)

和Hermansky-Pudlak綜合征2(HPS-2),缺陷基因分別是RAB27A、LYST和AP3β1。(1)家族性HLH■共5個(gè)亞型，包括FHL-1~5。FHL-1相關(guān)的缺陷基因及編碼蛋白至

今仍未確定，F(xiàn)HL-2

至FHL-5對(duì)應(yīng)PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及編碼蛋白。(3)X

連鎖淋巴增生性疾病(XLP)■

包

括XLP-1、XLP-2,缺陷基因分別是SH2D1A、XIAP,

以及自身

炎癥性疾病相關(guān)NLRC4和CDC42基因。

原

發(fā)

性

H

L

H指南

·解讀中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀②

繼發(fā)性HLH定

義

：由腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征，通常無(wú)已知的HLH致病基因缺陷及

家

族

史

。>隨著基因突變鑒定及認(rèn)識(shí)的不斷進(jìn)步，繼發(fā)性HLH和原發(fā)性HLH二者之間的界限變得模糊，目前認(rèn)為很多繼發(fā)性HLH

也存在一定的基因背景，如原發(fā)性HLH

相關(guān)基因的雜合改變及多態(tài)性，并且在遭受外界觸發(fā)因素(如病毒感染

等)的“二次打擊”后表現(xiàn)出HLH

發(fā)病。繼發(fā)性HLH

的歸類如下：■繼發(fā)性HLH

的最常見誘因，包括細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時(shí)的機(jī)會(huì)性致病。病毒是感染相關(guān)HLH

最常見的誘因，尤以EB

病毒(EBV)感染最常

見?！龀Ｒ娪谘合到y(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤

相關(guān)HLH

最常見，尤以自然殺傷(NK)細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤多見。

HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實(shí)體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細(xì)胞腫瘤

等?！鲇址Q巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS):

常見于全身性青少年特發(fā)性

關(guān)節(jié)炎(SJIA)、成人Still病(AOSD)、

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

和壞死性淋巴結(jié)炎等。器官和造血干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimericantigen

receptorT-cell,CAR-T)免疫治療、妊娠和藥物等也可誘發(fā)HLH。

遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下偶可發(fā)生HLH。(3)感染相關(guān)HLH(1)惡性腫瘤相關(guān)HLH(2)風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH(4)其他中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月HLH

診斷標(biāo)準(zhǔn)1.HLH-2004

診斷標(biāo)準(zhǔn)2.HLH

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累指南

·解讀中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·

解讀1、HLH-2004

診斷標(biāo)準(zhǔn)目前公認(rèn)的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004年修訂，符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)可以診斷HLH:①

發(fā)熱：體溫>38.5℃,持續(xù)>7d;

②

脾大；③血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系):血紅蛋白<90g/L(<4

周嬰兒，血紅蛋白<100

g/L),血小板<100×109/L,

中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血

功能減低所致；④高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：甘油三

酯>3mmol/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原<1.5g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；⑥

NK細(xì)胞活性降低或缺如；⑦血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500

μg/L;⑧sCD25

(可溶性白細(xì)胞介素-2受體)升高。存在目前已知的HLH

相關(guān)致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、

MAGT1

、CD27等病理性突變。2.符合以下8條指標(biāo)中的5條或以上1

.

分

子

診

斷

符

合HLH中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月診斷標(biāo)準(zhǔn)需要特別注意以CNS

起病的原發(fā)性HLH,

臨床表現(xiàn)常常不典型。少部分原發(fā)性HLH

患者以難以控制的腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)而就診于神經(jīng)科，血液系統(tǒng)癥狀等其他HLH

臨床表現(xiàn)不明顯或間斷發(fā)生，HLH相關(guān)指標(biāo)不明顯，極易被誤診。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀2、HLH

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(central

nervous

system-HLH,CNS-HLH)表現(xiàn)為精神和(或)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如易

激惹、意識(shí)改變、癲癇、驚厥、腦膜刺激

征、共濟(jì)失調(diào)、偏癱等);頭顱MRI提示腦實(shí)質(zhì)或腦膜異常；腦脊液細(xì)胞增多和(或)蛋白質(zhì)升高HLH患者出現(xiàn)上述一

項(xiàng)或多項(xiàng)異常時(shí)，

需

考慮診

斷CNS-HLH。所

有

疑

似CNS-HLH的

患

者都建

議

進(jìn)

行頭顱影像學(xué)檢查和腰可為HLH首發(fā)臨床表現(xiàn)，也可在HLH病程中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)異常腦脊液異常椎穿刺腦脊液檢測(cè)。癥狀體征HLH臨床診斷路徑1.發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)2.推進(jìn)診斷的第一步——血清鐵蛋白3.確定診斷——遵循HLH-2004

診斷標(biāo)準(zhǔn)4.病因診斷——尋找引起HLH

的病因5.診斷流程指南

·解讀中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀1、發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征>當(dāng)患者出現(xiàn)臨床上無(wú)法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細(xì)胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時(shí)應(yīng)當(dāng)懷疑HLH的可能。無(wú)法解釋的持續(xù)發(fā)熱伴脾腫大血細(xì)胞減少肝功能異常中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月鐵蛋白≥500

μg/L

成

為HLH

的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一

，在診斷HLH

的靈敏度是84%。也有研究認(rèn)為在兒童中血清鐵蛋白>10000

μg/L

對(duì)HLH

的診斷的敏感性達(dá)90%,特異

性達(dá)96%。但是鐵蛋白<500

μg/L

可能成為診斷HLH

的負(fù)性評(píng)價(jià)指標(biāo)。>

建

議對(duì)疑似HLH

病例首先檢測(cè)血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對(duì)HLH

診斷具有強(qiáng)烈的提示意義，應(yīng)即刻開展HLH

確

診相關(guān)的檢測(cè)。此外，對(duì)于鐵蛋白數(shù)值高于當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)上限的樣本可進(jìn)行倍數(shù)稀釋。對(duì)于血清鐵蛋白<500

μg/L

的

患者，要進(jìn)行密切的臨床觀察，重復(fù)評(píng)估HLH診斷相關(guān)參數(shù)。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·

解讀2、推進(jìn)診斷的第一步——血清鐵蛋白鐵蛋白≥500

μg/L鐵蛋白<500

μg/L鐵蛋白>10000

μg/L空

腹TG>3.0

mmol/L是

HLH-2004

診斷標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原

<1.5

g/L時(shí)具有診斷意義。噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。NK

細(xì)胞活性：降低是指NK

細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的功能下降，不能以NK

細(xì)胞的比例或數(shù)量減少來(lái)代替。sCD25

水平升高：國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國(guó)內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦：sCD25

水平≥6400

pg/ml可以作為診斷指標(biāo)之一。細(xì)胞因子譜：HLH

相關(guān)細(xì)胞因子譜檢測(cè)可以協(xié)助提高診斷HLH

的敏感性和特異性。>當(dāng)符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)指標(biāo)中5項(xiàng)及以上時(shí)即可診斷HLH,并進(jìn)一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當(dāng)患者符合4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情變化，并重復(fù)評(píng)估HLH相關(guān)指標(biāo)。當(dāng)患者符合3項(xiàng)及以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，必要

時(shí)重復(fù)評(píng)估。指南

·解讀

3、確定診斷——遵循HLH-2004

診斷標(biāo)準(zhǔn)

完

善HLH

確診相關(guān)的檢查中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月0102030405指南

·解讀4、病因診斷——尋找引起HLH

的病因

1.

詢問病史和查體：①

應(yīng)仔細(xì)詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配);②家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史);③

過(guò)敏史；有無(wú)發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無(wú)皮疹；④

或有無(wú)淋巴結(jié)腫大等。詳細(xì)了解特殊用藥史和旅行史。2.細(xì)胞毒功能檢查和HLH

相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測(cè)：①△CD107a:

顆粒胞吐?lián)p害(FHL-3~5,CHS和GS-2)相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK

細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞

(CTL)

溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面的功能受損。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)NK

細(xì)胞和CTL細(xì)胞表面

△CD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。②

原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)：穿孔素、Munc13-4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對(duì)應(yīng)的蛋

白表達(dá)量和功能的檢測(cè)可作為快速鑒別原發(fā)性HLH

的可靠依據(jù)。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀4、病因診斷——尋找引起HLH

的病因

3.基

因

測(cè)

序

：診斷原發(fā)性HLH

的金標(biāo)準(zhǔn)。基因測(cè)序的推薦指證：(1)細(xì)胞毒功能檢查和HLH

相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測(cè)存在明確異常的患者；(2)陽(yáng)性家族史或發(fā)病年齡<12歲的患者；(3)未找到明確病因的HLH

患者；(4)反復(fù)發(fā)作的HLH患者。4.病原學(xué)篩查：完善細(xì)菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學(xué)檢測(cè)。①EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進(jìn)病情的發(fā)展。②無(wú)論是惡性腫瘤相關(guān)HLH、

風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH,還是存在已知基因缺陷的原發(fā)性HLH,EBV

都可能參

與其中。因此EBV-DNA(單個(gè)核細(xì)胞和血漿)檢測(cè)對(duì)協(xié)助尋找HLH的病因或誘發(fā)因素具有重要意義。此外，

病原學(xué)NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀4、病因診斷——尋找引起HLH

的病因

5.腫瘤性疾病篩查：①根據(jù)典型病史，結(jié)合PET-CT

等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相

關(guān)HLH。②病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。③

>1歲患者均應(yīng)行骨髓活檢。

6

.風(fēng)濕免疫性疾病篩查：①完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補(bǔ)體和自身抗體等檢查。②風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH

區(qū)別于其他類型HLH

在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細(xì)胞及血小板升高，C-

反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。③隨著疾病的進(jìn)展，炎癥指標(biāo)的異常和血細(xì)胞的進(jìn)行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標(biāo)。7.其他類型的HLH:>需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH

分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月持續(xù)發(fā)熱+外周血細(xì)胞減少±脾大或肝功能異常血清鐵蛋白>500μg/L<500pe/L甘油三酯/纖維蛋白原；骨髓穿刺：sCD25;NK

細(xì)胞活性；細(xì)胞因子(IFNY

、IL-6、IL-10和IL-18等)38監(jiān)測(cè)病情變化，必要時(shí)重復(fù)評(píng)估病原學(xué)檢查(細(xì)菌、真菌、病毒、非典型病原體等、尤其EBV-DNA):腫瘤篩查

(PET-CT、活體組織病理檢查等);自身免疫抗體檢查(ANA

、ENA

、ANCA等);繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查；其他少見病因的篩查正常異常異常治療隨訪期重復(fù)病因篩查「注：ANA為抗核抗體；ANCA為抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體；ENA為可提取性核抗原；HLH

為噬血細(xì)胞綜合征；IFNy

為干擾素y:IL

為白細(xì)胞介素；NK細(xì)胞為自然殺傷細(xì)胞；PET-CT

為正電子發(fā)射斷層顯像；3/8、4/8、5/8分別為符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)指標(biāo)中的3、4.5項(xiàng)>當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的持續(xù)

發(fā)熱，外周血細(xì)胞減少，伴

脾腫大或肝功能異常時(shí)應(yīng)懷

疑HLH的可能。疑似HLH患

者建議按以下流程進(jìn)行診斷

見

圖

1

。>符合HLH

診斷標(biāo)準(zhǔn)患者，及

早進(jìn)行病因篩查，指導(dǎo)后續(xù)

治療

。指南

·解讀

5、診斷流程

正常

CD107a

、HLH基因相關(guān)蛋白陰性4/8監(jiān)測(cè)病情變化，重復(fù)評(píng)估

未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)的參數(shù)圖1噬血細(xì)胞綜合征診斷路徑圖中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月HLH可能性不高，密切觀

察：病情進(jìn)展時(shí)重復(fù)檢查陽(yáng)

性原發(fā)性肌H各種類型的繼發(fā)性HLH陽(yáng)性家族史或<12歲HLH相關(guān)基因測(cè)序>5/8>5/8原因不明HLH確診HLH>500me/L異常5.CNS-HLH

的治療6.支持治療7.不同類型HLH的分層治療1.一線治療2.挽救治療3.維持治療

4.allo-HSCTHLH

的治療路徑指南

·解讀中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀HLH的治療路徑HLH的治療主要分為兩個(gè)階段②然后，病因治療主要糾正潛在的免疫缺陷和控制原

發(fā)病以防止HLH復(fù)發(fā)。①首先，誘導(dǎo)緩解治療主要

針對(duì)過(guò)度的炎癥狀態(tài)以控

制HLH

活化進(jìn)展；由于HLH是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病，及時(shí)啟動(dòng)恰當(dāng)?shù)闹委煼桨甘歉纳祁A(yù)后的關(guān)鍵。①

治療方案推薦——HLH-1994方案：HLH-1994方案適用于各種類型HLH的一線誘導(dǎo)治療(A

級(jí)推薦，I

b級(jí)證據(jù))。>8周誘導(dǎo)治療包括依托泊苷(etoposide,VP-16)和地塞米松，以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-1994

方案：√

VP-16:150mg/m2,1周2次，第1~2周；150mg/m2,1周1次，第3~8周?！?/p>

地塞米松：10

mg·m-2.d-1,第1~2周；5mg·m-2.d-1,第3~4周；2.5mg·m-2.d-1,

第5~6周；1.25mg

·m-2.d-1,第7~8周?；谀挲g調(diào)整的VP-16

使用劑量已逐步得到認(rèn)可：15歲以下患者75~150mg/m2;15~39歲患者75~100mg/m2;40歲及以上患者50~75

mg/m2。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀一

、

一

線

治

療HLH-2004

方案>HLH-2004方案推薦從治療初始就同時(shí)加用環(huán)孢霉素A(cyclosporine,CsA),HLH-1994方案中則是在8周誘導(dǎo)治療后才加入CsA。>根據(jù)前瞻性臨床研究結(jié)果和國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)推薦意見，HLH-1994

方案為首選誘導(dǎo)方案。

√

部分輕型HLH和風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH可以單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療?！?/p>

一些特殊病原體(如杜氏利什曼原蟲、布氏桿菌病等)感染相關(guān)HLH

患者可以通過(guò)針對(duì)病原體的治

療后獲得緩解，而無(wú)需加用免疫調(diào)節(jié)藥物及細(xì)胞毒藥物。2.治療療程：>誘導(dǎo)治療并不意味著必須給予8周的治療。大部分繼發(fā)性HLH

患者應(yīng)根據(jù)患者的具體情況評(píng)估病情，在

達(dá)到完全的臨床應(yīng)答后做出是否停止HLH治療的決策，及原發(fā)病明確后及時(shí)轉(zhuǎn)入原發(fā)病治療。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀一

、

一

線

治

療指南

·解讀二、挽救治療挽救治療01

02>初始誘導(dǎo)治療后2周應(yīng)進(jìn)行療效評(píng)估，未能達(dá)到部分應(yīng)答(partialresponse,PR)

及以上療效的難治

性HLH患者建議盡早接受挽救治療。>

復(fù)

發(fā)

性HLH指治療后達(dá)到PR及以上療效的患者再次出現(xiàn)HLH活

動(dòng)，可

以采用原方案重復(fù)或采用與初始誘導(dǎo)治療不同的挽救治療方案。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月二

、挽救治療

1.DEP方

案

：一種由脂質(zhì)體多柔比星、依托泊苷和甲潑尼龍組成的聯(lián)合治療方案

(B級(jí)推薦，

Ⅱb

級(jí)證據(jù)

),成人難治性HLH總應(yīng)答率達(dá)到76.2%,其中完全應(yīng)答(CR)

率27%。針對(duì)難治性EBV-HLH

,可

在DEP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合培門冬酶或左旋門冬酰胺酶(L-DEP

方案):培門冬酶的推薦劑量為1800

Um-2.d1,第

3天，也可使用等效的左旋門冬酰胺酶(B

級(jí)推薦，Ⅱb

級(jí)

證

據(jù)

)。培門冬酶的使用時(shí)間間隔為28d,即可交替采用DEP

和L-DEP

方案。

4-14天

甲潑尼龍2

mg

·kg-

1

·d

-1,(風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH可予更高劑量甲潑尼龍維持治療)。①

起

始

劑量為脂質(zhì)體多柔比

星25mg·m-2·d-1,第1天。②

依托泊苷100

mg

·m2

·

d-1

,

第

1

天(年齡劑量調(diào)整原則參照HLH-1994

誘

導(dǎo)

方

案

)

。③

甲潑尼龍2mg·kg

1·d1

,

第

1

天；29天該

方

案每

2

周重復(fù)

一

次。1天

2-3天指南

·

解讀甲

潑

尼

龍2

mg

·kg-1

·d1,單藥治療推薦用量為：①

14歲以下，根據(jù)體重(≤10kg

、≤20

kg或>20kg),②14歲及以上，劑量為10mg,2

次/d。此外，蘆可替尼聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼聯(lián)合HLH-1994

療

效

。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月二

、挽救治療2.蘆可替尼(

ruxolitinib)一種JAK1/2抑制劑(A級(jí)推薦，Ib

級(jí)證據(jù))。劑

量分別為2.5mg

、5mg或10mg,2次/d。方案或蘆可替尼聯(lián)合DEP

方案可能進(jìn)

一

步提高指南

·解讀√

依帕伐單抗起始劑量為1mg·kg-1.3d-1,根據(jù)臨床和藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估調(diào)整劑量，隨后劑量可遞增至3

mg/kg,6mg/kg,

最大10mg/kg?！?/p>

治療時(shí)間初步設(shè)計(jì)為8

周，可根據(jù)實(shí)際情況延長(zhǎng)(等待接受造血干細(xì)胞移植)或

縮短(不短于4周)?！炭膳c

地

塞

米

松聯(lián)

用，地塞米松劑量為5~10

mg

·m-2.d-1,依

帕

伐

單

抗

給

藥

前

1

天

開

始

，

可

根

據(jù)

患

者

情

況評(píng)估減量

。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月二

、挽救治療3.

依帕伐單抗(

emap

alumab)一種干擾素(IFN)-y

的單克隆抗體(B級(jí)推薦，

Ⅱb級(jí)證據(jù)),能有效中和IFN-γ且控制過(guò)度炎癥反應(yīng)，原發(fā)性HLH經(jīng)治患者有效

率63%。指南

·

解讀√

主要為細(xì)胞因子靶向治療及免疫治療，例如CD52

單抗(阿倫單抗)(B

級(jí)推薦，

Ⅱb級(jí)

證

據(jù)

)

、IL-1

受體拮抗劑(阿那白滯素)

(B

級(jí)推薦，

Ⅱb級(jí)證據(jù))等?！?/p>

可根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及患者狀況進(jìn)行個(gè)體化選擇。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月二

、挽救治療4.

其他指南

·

解讀三

、維持治療01針對(duì)HLH的維持治療目前僅

推薦于暫時(shí)不能進(jìn)行異基因

造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)的原發(fā)性HLH患者。02根據(jù)HLH-1994

方案，維持治療

方案為依托泊苷聯(lián)合地塞米松(依托泊苷150mg·m-2.d-1,2周1次；地塞米松10mg

·m-2.d-1,

連續(xù)3d,2

周1次),維持治療方案可以酌情調(diào)整，以最小的治療強(qiáng)度防止HLH復(fù)發(fā)。03繼發(fā)性HLH患者在HLH緩解后及時(shí)

轉(zhuǎn)入原發(fā)病治療。指南

·

解讀中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·解讀

四、allo-HSCT

■allo-HSCT

的指征包括：(1)已證實(shí)為原發(fā)性HLH的患者；(2)難治性/復(fù)發(fā)性HLH;(3)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLH患者?！?/p>

即使只有單倍體供者，allo-HSCT

也可以積極進(jìn)行。·此外，移植應(yīng)盡可能在藥物治療達(dá)到臨床緩解后及時(shí)進(jìn)行。一般情況下，風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH

的患者并

不推薦allo-HSCT,

而難治性/復(fù)發(fā)性高侵襲性淋巴瘤相關(guān)HLH和EBV-HLH患者則可能從allo-HSCT中獲益?！黾词共∫虿⑽疵鞔_，患者一旦確診HLH

就應(yīng)開始積極尋找供者，因?yàn)榘l(fā)病至移植的時(shí)間間隔是影響預(yù)后的因素?！?/p>

HLH患者的供者篩選除了需要考慮年齡、HLA位點(diǎn)相合度、健康狀況等，還需要評(píng)價(jià)供者是否存在與受者相

關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)，如細(xì)胞毒功能(包括NK細(xì)胞活性、脫顆粒功能、HLH

缺陷基因?qū)?yīng)的蛋白表達(dá)等)和EBV-DNA等。原發(fā)性HLH患者選擇親緣供者時(shí)應(yīng)該進(jìn)行HLH缺陷基因篩查。中華醫(yī)學(xué)雜志2022年5月指南

·

解讀

五、CNS-HLH的治療

■確診CNS-HLH

的患者，病情允許時(shí)應(yīng)盡早給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)

和地塞

米松(dexamethasone,Dex)?！龈鶕?jù)年齡調(diào)整的劑量如下：①年齡<1歲，MTX6

mg/Dex2

mg;②

1~2歲，MTX8