藥物化學(xué)01抗生素課件

2011藥物化學(xué)01抗生素1第一篇化學(xué)治療藥物第一章抗生素2011藥物化學(xué)01抗生素2抗生素藥物分類β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素及半合成青霉素類：青霉素鈉（鉀）、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林頭孢菌素及半合成頭孢菌素類：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢哌酮鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、硫酸頭孢達羅β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸鉀（氧青霉烷類）、舒巴坦鈉（青霉烷砜類）、他唑巴坦（青霉烷砜類）非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素：亞胺培南（碳青霉烯類）、美羅培南（碳青霉烯類）、氨曲南（單環(huán)β-內(nèi)酰胺類）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素、琥乙紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素氨基糖苷類抗生素：阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星、硫酸慶大霉素四環(huán)素類抗生素：鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸米諾環(huán)素、鹽酸美他環(huán)素2011藥物化學(xué)01抗生素3第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素的活性必須基團，但性質(zhì)極不穩(wěn)定，易開環(huán)失活。被細(xì)菌體內(nèi)β-內(nèi)酰胺酶酶解開環(huán)，是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的原因。β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系：（1）青霉素為β-內(nèi)酰胺并四氫噻唑，頭孢菌素為β-內(nèi)酰胺并氫化噻嗪。（2）均含羧基，可成水溶性的鈉鹽、鉀鹽，或與普魯卡因等有機堿成鹽，提高穩(wěn)定性。（3）6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）是β-內(nèi)酰胺類抗生素保持其生物活性的基本結(jié)構(gòu)。（5）6-APA和7-ACA以伯氨基與各種?；Y(jié)合形成各種半合成β-內(nèi)酰胺抗生素，可調(diào)節(jié)其抗菌譜、作用強度、耐酶特性及理化性質(zhì)等。（4）均含多個不對稱碳原子（手性碳原子），青霉素為2S、5R、6R，頭孢菌素為6R、7R，均具有旋光性。2011藥物化學(xué)01抗生素4第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺抗生素抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。因哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對哺乳動物無影響，具有較高的選擇性。另革蘭陽性菌細(xì)胞壁的黏肽含量比革蘭陰性菌高，故青霉素一般對革蘭陽性菌活性較強。2011藥物化學(xué)01抗生素5第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、青霉素及半合成青霉素類青霉素鈉含三個手性碳原子2S,5R,6R。β-內(nèi)酰胺環(huán)極不穩(wěn)定，易開環(huán)，導(dǎo)致失效。酸性條件下易開環(huán)失效，故不宜口服。堿性條件或酶作用下，可生成青霉酸；胺和醇作用，生成青霉酰胺和青霉酸酯。故青霉素不能同堿性藥物如氨基糖苷類抗生素一起使用。成鹽可增強其水溶性，鈉鹽刺激性較鉀鹽小，臨床應(yīng)用較多。其水溶液易水解，故做成粉針。青霉素鈉經(jīng)注射給藥后，很快以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出。為延長青霉素體內(nèi)作用時間，可與丙磺舒合用，以降低青霉素排泄速度；也可與分子量較大的有機胺制成難溶性鹽，以維持血中有效濃度有較長時間，如普魯卡因青霉素和芐星青霉素；還可將青霉素的羧基酯化，使在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素。2011藥物化學(xué)01抗生素6第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素主要用于抗革蘭陽性菌。部分病人可發(fā)生過敏反應(yīng)，引起過敏的是合成、生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物。而過敏原的主要抗原決定簇青霉噻唑基，不同側(cè)鏈的青霉素都能形成，因此，在青霉素類抗生素之間存在交叉過敏反應(yīng)。1、耐酸半合成青霉素：側(cè)鏈具有吸電子基團（如苯氧基）。2、耐酶半合成青霉素：側(cè)鏈酰胺上引入體積較大的基團。3、廣譜半合成青霉素：將極性基團引入酰胺側(cè)鏈，如芐位（羰基的α位）氨基、羧基、磺酸基，或?qū)⑵S位氨基酰化。2011藥物化學(xué)01抗生素7第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素氨芐西林對酸穩(wěn)定，但對堿不穩(wěn)定，不耐酶?？煽诜o藥。其鈉鹽用于注射給藥。大部分藥物以原型從尿中排出。水溶液不穩(wěn)定，除青霉素的各種分解反應(yīng)外，其側(cè)鏈游離氨基可使β-內(nèi)酰胺開環(huán)發(fā)生聚合反應(yīng)。第一個用于臨床的廣譜半合成青霉素。雖然有耐酸特性，但因生物利用度低，臨床仍使用粉針劑（氨芐西林鈉）。2011藥物化學(xué)01抗生素8第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素阿莫西林口服吸收比氨芐西林更迅速而完全，腹瀉副作用也比氨芐西林低。耐酸，可口服，但不耐酶。含側(cè)鏈游離氨基，可使β-內(nèi)酰胺開環(huán)發(fā)生聚合反應(yīng)，且開環(huán)聚合反應(yīng)速度比氨芐西林更快。氨芐西林和阿莫西林水溶液中含有磷酸鹽、山梨醇、硫酸鋅、二乙醇胺等時，會發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2,5-吡嗪二酮。氨芐西林和阿莫西林側(cè)鏈的氨基，用脂肪酸、芳香酸、芳雜環(huán)酸?；?，可顯著擴大抗菌譜，尤其對銅綠假單胞菌有效。如：哌拉西林。2011藥物化學(xué)01抗生素9第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素哌拉西林在氨芐西林側(cè)鏈的氨基上引入極性較大的哌嗪酮酸基團，改變其抗菌譜，具有抗假單胞菌活性。對銅綠假單胞菌、變形桿菌、肺炎桿菌等作用強。對酸不穩(wěn)定，不宜口服，臨床用其鈉鹽，注射給藥。2011藥物化學(xué)01抗生素10第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素替莫西林6位上有甲氧基取代，其立體位阻作用使之具有較好的耐酶特性。對腸桿菌和其他革蘭陰性菌有較好活性，對革蘭陽性菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌無效。臨床用其二鈉鹽，注射給藥。2011藥物化學(xué)01抗生素11第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)對酸較穩(wěn)定，可口服，毒性較小。各頭孢菌素之間，或頭孢菌素與青霉素之間，只要側(cè)鏈不同，即不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。半合成頭孢菌素主要結(jié)構(gòu)改造部位為：（1）7-酰氨基部分：酰氨基為抗菌譜的決定性基團，對擴大抗菌譜、提高抗菌活性有重要作用。（2）7α氫原子：若甲氧基取代可增強對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。（3）環(huán)中的硫原子：對抗菌活性有較大影響。（4）3-位取代基：以甲基、鹵素或雜環(huán)取代，可明顯改變抗菌活性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。2011藥物化學(xué)01抗生素12第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢氨芐C-7位氨基上為苯甘氨酸側(cè)鏈，C-3位上為甲基，酸性條件下穩(wěn)定，可口服。對革蘭陽性菌效果較好，對革蘭陰性菌效果較差。2011藥物化學(xué)01抗生素13第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢羥氨芐側(cè)鏈改為對羥基苯甘氨酸，口服吸收比頭孢氨芐好，在尿中排泄速度較慢，作用時間較長。對革蘭陽性菌效果較好，對革蘭陰性菌效果較差。2011藥物化學(xué)01抗生素14第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢克洛頭孢氨芐的C-3位以氯原子替代甲基，口服吸收優(yōu)于氨芐西林，對革蘭陽性菌的活性和頭孢氨芐相當(dāng)，但對革蘭陰性菌的活性比頭孢氨芐強。2011藥物化學(xué)01抗生素15第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢呋辛含順式甲氧肟基酰基側(cè)鏈，順式甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用，因此對流感嗜血桿菌和淋球菌的作用更強。臨床用其鈉鹽和頭孢呋辛酯。鈉鹽只能注射給藥。頭孢呋辛酯是頭孢呋辛的1-乙酰氧乙酯，可口服。食物可加快其口服吸收，抗酸劑和組胺H2受體拮抗劑藥物則降低其口服吸收，因這些藥物引起胃腸道pH升高，導(dǎo)致頭孢呋辛酯水解。2011藥物化學(xué)01抗生素16第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢克肟C-3位為乙烯基，C-7位側(cè)鏈上α位為順式乙酸氧肟基，屬于第三代頭孢菌素?？诜蛰^好，生物利用度較高，半衰期也比較長。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。最常見的不良反應(yīng)為腸道功能紊亂，表現(xiàn)為腹瀉。2011藥物化學(xué)01抗生素17第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢曲松C-3位引入酸性較強的雜環(huán)1,2,4-三嗪-5,6-二酮，產(chǎn)生獨特的非線性劑量依賴性藥代動力學(xué)性質(zhì)。以鈉鹽的形式注射給藥，可廣泛分布于全身，可通過腦膜，在腦脊液中達到治療濃度。頭孢曲松會形成頭孢曲松鈣，在膽囊和膽道中沉積，引起膽囊炎癥狀。頭孢曲松也會引起腹瀉。頭孢曲松為第三代頭孢菌素，對腸桿菌科細(xì)菌有強大活性。本品單劑可治療單純性淋病。2011藥物化學(xué)01抗生素18第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢哌酮C-3位以硫代甲基四氮唑雜環(huán)取代，可提高其抗菌活性并顯示良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。血中濃度高。側(cè)鏈芐位氨基以哌嗪二酮酰化，提高抗菌活性?？诜晃?，臨床用其鈉鹽，注射給藥。對銅綠假單胞菌作用較強。對于能水解青霉素的β-內(nèi)酰胺酶敏感，但對能水解某些頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。2011藥物化學(xué)01抗生素19第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素硫酸頭孢匹羅C-3位甲基上引入含有正電荷的季銨基團，能迅速穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，并與細(xì)菌細(xì)胞1個或多個青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，發(fā)揮作用。口服幾乎不吸收，肌內(nèi)注射生物利用度高?？咕V廣，對甲氧西林敏感的葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌及產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌有較好的活性。2011藥物化學(xué)01抗生素20第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑１、氧青霉烷類克拉維酸鉀第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噁唑駢合而成，含乙烯基醚結(jié)構(gòu)，C-6位無酰胺側(cè)鏈。性質(zhì)高度不穩(wěn)定，極易降解。是β-內(nèi)酰胺酶的不可逆抑制劑，能對β-內(nèi)酰胺酶的活性部位如羥基或氨基進行不可逆?；?，是一種自殺機制的酶抑制劑。本品抗菌活性微弱，單獨使用無效，常與β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，如與阿莫西林組成復(fù)方制劑（奧格門?。?，也可與替卡西林配伍。2011藥物化學(xué)01抗生素21第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑２、青霉烷砜類具有青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)，將分子中的硫原子氧化成砜。舒巴坦鈉為廣譜的、不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?；钚员瓤死S酸低，但穩(wěn)定性較強?？墒功?內(nèi)酰胺酶失活，除去抑制劑，酶的活性也不能恢復(fù)。舒巴坦與氨芐西林以1:1的比例通過亞甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物，稱為舒他西林，可口服。2011藥物化學(xué)01抗生素22第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑２、青霉烷砜類他唑巴坦不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶譜的廣度和活性都強于克拉維酸和舒巴坦。他唑巴坦與青霉素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協(xié)同作用。臨床上使用頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉的復(fù)方制劑。2011藥物化學(xué)01抗生素23第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素１、碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺環(huán)與二氫吡咯環(huán)駢合而成。和青霉素不同的是以亞甲基替代了硫原子。亞胺培南抗菌活性和抑酶作用均較強。對脆弱桿菌、銅綠假單胞菌有高效。通常與西司他丁鈉合用，以保護亞胺培南在腎臟中不被腎肽酶破壞，同時阻止亞胺培南進入腎小管上皮組織，減少亞胺培南排泄，達到增效目的，并減輕藥物的腎毒性。2011藥物化學(xué)01抗生素24第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素１、碳青霉烯類美羅培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。約90%腸桿菌屬和90%以上的銅綠假單胞菌菌株對美羅培南高度敏感。美羅培南對淋球菌的活性比亞胺培南強15倍。美羅培南不被腎肽酶代謝分解，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶，包括部分碳青霉烯酶均穩(wěn)定。2011藥物化學(xué)01抗生素25第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素２、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類又稱單環(huán)菌素，與青霉素類和頭孢菌素類都不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。氨曲南第一個上市的全合成的單環(huán)抗生素，N原子上強吸電子磺酸基團有利于β-內(nèi)酰胺開環(huán)，C-2的α-甲基增加氨曲南對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。對需氧的革蘭陰性菌包括銅綠假單胞菌活性強，對需氧的革蘭陽性菌和厭氧菌作用較小，對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障，副反應(yīng)少。與青霉素和頭孢菌素不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng)，是尋找真正無過敏反應(yīng)、高效、廣譜β-內(nèi)酰胺抗生素的一個新方向。2011藥物化學(xué)01抗生素26第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)，并通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基與去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。對酸、堿都不穩(wěn)定，其苷鍵水解、內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán)或脫?；磻?yīng)，均可使其喪失或降低抗菌活性。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機理主要為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，但細(xì)菌對同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性。毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。2011藥物化學(xué)01抗生素27第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和紅霉糖縮合而成的堿性苷。十四元內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)中含多個羥基，9位上羰基與C-6位羥基，酸性下易發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合形成半縮酮，并進一步分解，失去抗菌活性。對各種革蘭陽性菌有很強的抗菌作用，為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。水溶性較小，宜口服，但酸中不穩(wěn)定，易被胃酸破壞。與乳糖醛酸成鹽，水溶性增加，可供注射用。為增加紅霉素的穩(wěn)定性，將其5位氨基糖上的2″羥基與各種酸制成各種酯，如可配制混懸劑供兒童服用的紅霉素碳酸乙酯，在酸中較穩(wěn)定并適于口服的紅霉素硬脂酸酯和依托紅霉素，可使苦味消失的琥乙紅霉素等。2011藥物化學(xué)01抗生素28第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素琥乙紅霉素紅霉素5位的氨基糖2”羥基與琥珀酸單乙酯所成的酯，在體內(nèi)水解釋放出紅霉素。胃酸中穩(wěn)定，無苦味，口服?？死顾貙t霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物。耐酸，血藥濃度高而持久。克拉霉素對細(xì)胞色素P450酶有抑制作用，和其他藥物一起使用時需注意。2011藥物化學(xué)01抗生素29第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素羅紅霉素紅霉素C-9肟的衍生物，是一系列O-取代紅霉素肟衍生物中活性最好的一個。具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，抗菌作用比紅霉素強，特別是在肺組織中濃度比較高，作用時間也優(yōu)于紅霉素。阿奇霉素（15元環(huán)）紅霉素C-9肟經(jīng)貝克曼重排得到的擴環(huán)產(chǎn)物，將氮原子引入大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得的第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。堿性增大，對革蘭陰性桿菌活性較大，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期較長?？咕V與紅霉素相近，但作用較強。有較好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，可用于多種病原微生物所致的感染，特別是性傳染疾病。2011藥物化學(xué)01抗生素30第三節(jié)氨基糖苷類抗生素由氨基糖與氨基醇形成的苷。堿性，臨床用其硫酸鹽或鹽酸鹽。含多個羥基，極性大，水溶性高，脂溶性低，口服吸收差，須注射給藥。有旋光性。絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥經(jīng)腎小球濾過排出，具腎臟毒性，并對第八對顱腦神經(jīng)的損害，可引起不可逆耳聾，尤其對兒童毒性更大。細(xì)菌易產(chǎn)生對這類抗生素的鈍化酶，而易導(dǎo)致耐藥性。2011藥物化學(xué)01抗生素31第三節(jié)氨基糖苷類抗生素硫酸卡那霉素含A、B、C三個組分，以A組分為主，硫酸鹽。廣譜，易產(chǎn)生耐藥性。阿米卡星為卡那霉素的鏈霉胺部分引入氨基羥丁?；鶄?cè)鏈的衍生物，又名丁胺卡那霉素。不僅對卡那霉素敏感菌有效，對卡那霉素耐藥的銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌均有顯著作用，且對上述細(xì)菌產(chǎn)生的各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定，為其突出優(yōu)點。血中濃度較卡那霉素高，毒性較小，注射給藥。其結(jié)構(gòu)中的α-羥基酰胺側(cè)鏈為L（-）型有效，D（+）型抗菌活性低。2011藥物化學(xué)01抗生素32第三節(jié)氨基糖苷類抗生素硫酸奈替米星半合成氨基糖苷類抗生素。其結(jié)構(gòu)中的N-乙基保護奈替米星不被各種耐藥菌產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移酶破壞，故對可產(chǎn)生該酶的耐藥菌株特別敏感，但奈替米星仍會被氨基糖苷乙酰化酶破壞。奈替米星的耳毒性和腎毒性發(fā)生率低，程度也較輕。硫酸依替卡星新一代半合成氨基糖苷類抗生素，為我國自主研發(fā)。廣譜抗生素，對多數(shù)耐藥菌（包括多重耐藥的金黃色葡萄球菌MRSA）有良好作用，耳毒性和腎毒性發(fā)生率和嚴(yán)重程度與奈替米星相似。硫酸慶大霉素三種組分的混合物，臨床用其硫酸鹽。廣譜抗生素?？僧a(chǎn)生耐藥性，也可被慶大霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和慶大霉素腺苷轉(zhuǎn)移酶?；セ钚?，對聽覺和腎毒性較卡那霉素小。2011藥物化學(xué)01抗生素33第四節(jié)四環(huán)素類抗生素鹽酸四環(huán)素含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲氨基，為兩性化合物。酸性條件下，C-6上的羥基發(fā)生消除，生成無活性的脫水物。pH2~6條件下，C-4上的二甲氨基易發(fā)生可逆差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)體，活性降低，毒性增大。磷酸根、枸椽酸根、醋酸根離子可使之加速。堿