胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展課件

胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)胰腺病研究所復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院外科倪泉興胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展胰腺癌惡性程度高，預(yù)后極差，社會影響很大胰腺癌僅占全身癌腫2%，但死亡率卻占6%胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展2002年發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家胰腺癌發(fā)病和死亡病例數(shù)比較胰腺癌的流行病學(xué)胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展胰腺癌發(fā)病率呈明顯上升的趨勢，近二十年增加了3倍上海地區(qū)發(fā)病率（單位：/10萬）發(fā)病趨勢美國胰腺癌發(fā)生率：30,000例/年同期肝癌發(fā)生率：6,000例/年我國胰腺癌發(fā)病率居腫瘤發(fā)病率60年代：No.2290年代：No.5胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展發(fā)病趨勢胰腺癌死亡率居我國腫瘤死因60年代：No.1590年代：No.6北京1991年2000年胰腺癌死亡率1.83%2.26%死亡率隨年齡增長而迅速升高北美胰腺癌死亡人數(shù)：36000例/年僅20%病患在就醫(yī)時(shí)有手術(shù)切除可能胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展綜合治療現(xiàn)狀手術(shù)根治仍是唯一手術(shù)技巧已有提高放化療依舊是輔助健擇還是“金標(biāo)準(zhǔn)”熱療種種療效有限生物治療花樣多多基因診治初露端倪中醫(yī)中藥循證困難胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展胰腺外科現(xiàn)狀70年代90年代21世紀(jì)收治單位少數(shù)大醫(yī)院各大醫(yī)院進(jìn)入二級醫(yī)院收治醫(yī)生少數(shù)人逐步增加少數(shù)人專業(yè)人才兼職主要從事兼職專業(yè)組或?qū)？茻o少數(shù)單位大醫(yī)院普及專業(yè)組，少數(shù)?？剖中g(shù)方式內(nèi)引流為主Whipple’sWhipple’sPPPDWhipple’sPPPD擴(kuò)大淋巴清掃胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展手術(shù)水平現(xiàn)狀70年代80年代90年代21世紀(jì)手術(shù)切除率7～27%（18%）20～29%（24.4%）31～95%？5年生存率04～9%5～11%？胰瘺發(fā)生率20～30%20%0～10%手術(shù)死亡率20%3%WrayCJ[J]Gastroenterology2005,128(6）：1626-1641美國大樣本17490例（其中4期8%）：切除率：14.2%、3年生存率：16.8%、5年生存率：9.6%NiederhuberJE[J]Cancer1995,76(9）：1671-1677日本大樣本17121例（其中4期30.9%）：90年代切除率：42.1%、D1：33.3%、D2：45.1%、D0：14.7%日本胰腺協(xié)會胰腺癌登錄委員會資料胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展國內(nèi)外水平比較手術(shù)治療仍然是目前唯一能獲得長期生存機(jī)會的方法。國內(nèi)外手術(shù)療效差距很大，我們的治療水平有待提高。JohnHopkinscenterCameron405例2000年中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會14家大醫(yī)院2340例根治性切除術(shù) 中位生存期17.1月1年生存率 54.36%3年生存率 13.47%5年生存率 8.47%5年總體生存率 18%淋巴結(jié)（－）32%淋巴結(jié)（－）

切緣（－）

41%CameronJL[J]AnnSurg.2006,244(1)：10-15胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展手術(shù)方式存在爭議標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)擴(kuò)大手術(shù)不清除肝十二指腸韌帶、腹膜后組織、淋巴結(jié)及相關(guān)神經(jīng)叢伴有第1、2站以上淋巴結(jié)清掃的胰腺癌切除術(shù)或第1站淋巴結(jié)清掃胰周臟器組織的廣泛胰腺切除術(shù)第1站：13、17、14a～d、14v標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)還是擴(kuò)大手術(shù)的爭議在中國仍然存在。但擴(kuò)大手術(shù)的范圍已較日本胰腺癌處理規(guī)范（第三版）縮小。胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展擴(kuò)大手術(shù)延長病人生存期？標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)淋巴清掃不足是復(fù)發(fā)的主要因素標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)神經(jīng)叢不掃除是術(shù)后背后疼痛和腹膜后轉(zhuǎn)移的主要原因擴(kuò)大淋巴清掃并不一定增大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)擴(kuò)大手術(shù)可以延長病人生存期Ishikawa(59例）3年生存率5年生存率標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)（37例）13.4%28%擴(kuò)大手術(shù)（22例）13.9%38%IshikawaO[J]AnnSurg.1988,208(2)：215-220胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展擴(kuò)大手術(shù)延長病人生存期？Pedrazzoli[J]AnnSurg.1998,228(4)：508-517研究手術(shù)方式中位生存期（天）3年生存率5年生存率Pedrazzoli（歐洲81例）標(biāo)準(zhǔn)40335擴(kuò)大41500椰野正人日本系中心101例（3年3個(gè)月，14所機(jī)構(gòu)）標(biāo)準(zhǔn)5176%29.3%擴(kuò)大5053.8%15.1%YeoJohnHopkins（294例）標(biāo)準(zhǔn)14644%23%擴(kuò)大14844%29%其中胰頭癌（167例）標(biāo)準(zhǔn)8436%10%擴(kuò)大8338%25%Yeo,Cameron[J]AnnSurg.2002,236(3)：355-368椰野正人[J]外科治療評估（平成15年度）.2003：288-292胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展擴(kuò)大手術(shù)增加手術(shù)創(chuàng)傷？Pedrazzoli[J]AnnSurg.1998,228(4)：508-517研究手術(shù)方式用血量（單位）手術(shù)時(shí)間（分鐘）Pedrazzoli（歐洲81例）標(biāo)準(zhǔn)401.95372擴(kuò)大412.07397椰野正人日本系中心101例（2003，14所機(jī)構(gòu)）標(biāo)準(zhǔn)512.1426擴(kuò)大502.4547YeoJohnHopkins（294例）標(biāo)準(zhǔn)1460.5354擴(kuò)大1480.5384Yeo,Cameron[J]AnnSurg.2002,236(3)：355-368椰野正人[J]外科治療評估（平成15年度）.2003：288-292手術(shù)用血量和時(shí)間是否增加？胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展擴(kuò)大手術(shù)增加手術(shù)創(chuàng)傷？Pedrazzoli[J]AnnSurg.1998,228(4)：508-517研究手術(shù)方式手術(shù)死亡Pedrazzoli（歐洲81例）標(biāo)準(zhǔn)405%擴(kuò)大415%椰野正人日本系中心101例（2003，14所機(jī)構(gòu)）標(biāo)準(zhǔn)510%擴(kuò)大502%YeoJohnHopkins（294例）標(biāo)準(zhǔn)1464%擴(kuò)大1482%Yeo,Cameron[J]AnnSurg.2002,236(3)：355-368椰野正人[J]外科治療評估（平成15年度）.2003：288-292死亡率是否增加？胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展建議合理的淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃清掃淋巴結(jié)數(shù)至少>10枚，才能進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)VerslypeC[J]AnnOncol.2007,18(Suppl7)：1-10胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展提倡積極合理的綜合治療不同分期的胰腺癌臨床前早期癌臨床早期癌小胰癌局部進(jìn)展期胰腺癌不能切除的局部進(jìn)展期胰腺癌伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌手術(shù)根治廣泛淋巴結(jié)和胰周神經(jīng)清掃術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后輔助化療采用分階段治療放棄根治手術(shù)旁路手術(shù)解除梗阻非手術(shù)治療胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展手術(shù)方式新進(jìn)展防術(shù)中擠壓擴(kuò)散轉(zhuǎn)流技術(shù)開展，預(yù)置旁路的應(yīng)用

無瘤切除技術(shù)（NTIT，non-touchisolationtechnique) 利用SMV插管旁路引流（腸系膜上靜脈大隱靜脈下腔靜脈）合并PV、SMV切除，血管重建日臻成熟

胡先貴等，“先行PV、SMV重建的擴(kuò)大胰十二指腸切除術(shù)”

5例成功、平均生存11.6個(gè)月（4～15月）、平均手術(shù)時(shí)間260分鐘、出血量1570（1200～3000）ml、住院12～20天手術(shù)路徑和順序的改進(jìn)吻合方式多樣化（Child、Cattel、Pen’s、胰胃吻合）“神經(jīng)板”切除、Miura氏胰段切除、聯(lián)合臟器切除等技術(shù)開展胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展胰腺癌的神經(jīng)清掃神經(jīng)浸潤作為獨(dú)立預(yù)后因素影響胰腺癌術(shù)后生存率清掃范圍多局限于腸系膜上動脈神經(jīng)叢的右半側(cè)、腹腔干、肝總動脈及脾動脈神經(jīng)叢1986年日本胰腺學(xué)會將胰周神經(jīng)從分為

第一部分從右側(cè)腹腔神經(jīng)節(jié)至鉤突內(nèi)上側(cè)第二部分從腸系膜上動脈至鉤突內(nèi)上側(cè)胰頭神經(jīng)叢即肝十二指腸韌帶旁腸系膜上動脈神經(jīng)叢右側(cè)腹腔節(jié)神經(jīng)叢左側(cè)腹腔節(jié)神經(jīng)叢建議至少保留腸系膜上動脈一側(cè)的神經(jīng)叢胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展腹腔鏡技術(shù)在胰腺癌診治中的應(yīng)用胰腺癌的診斷：聯(lián)合超聲檢查（LUS）、穿刺活檢胰腺癌的分期：發(fā)現(xiàn)隱匿轉(zhuǎn)移，制定更為合理的治療方案胰腺癌（可切除）——根治手術(shù)？胰十二指腸切除術(shù)（手術(shù)過于復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)大，意義？）胰體尾切除術(shù)（殘端處理？）胰腺癌（不可切除）——姑息手術(shù)梗阻性黃疸十二指腸梗阻胰腺癌輔助治療——應(yīng)用前景區(qū)域化療藥盒植入瘤體無水酒精注入腹腔神經(jīng)阻滯和切斷放射粒子植入胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展健擇—胰腺癌化療一線用藥健擇作用雖有限（20％左右），但目前仍無超越健擇藥物力比泰（Pemetrexed）作為二線藥物總體反應(yīng)率：15％ 1年生存率：29％與健擇單藥相比，聯(lián)合用藥未能提高療效胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展單藥對胰腺癌有效率比較藥物有效率5-FU10%MMC21%?STZ11%ADM13%EDM24%?Meccnu<10%MTX<10%TXT（泰素蒂）20%?CPT-11（拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）9%Capecitabine(Xeloda)?Emitefor（依米替氟）20.5%?Gemzar12～20%胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展方案含健擇聯(lián)合組對照組6個(gè)月OS風(fēng)險(xiǎn)改變*P12個(gè)月OS風(fēng)險(xiǎn)改變*P第一組健擇?+順鉑健擇?單藥5%0.247%0.37第二組健擇?+氟尿嘧啶2%0.464%0.19第三組健擇?+伊立替康-1%0.880%0.97第四組健擇?+奧沙利鉑11%0.00075%0.06第五組健擇?+卡培他濱7%0.035%0.08YangQetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌2008年薈萃分析風(fēng)險(xiǎn)改變（RiskDiference）：為兩組間生存率的差值結(jié)論：健擇聯(lián)合奧沙利鉑或卡培他濱的方案可能是治療晚期胰腺癌更有希望的一線化療方案還需要進(jìn)一步的臨床研究的確認(rèn)。健擇?單藥仍然是目前治療晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展健擇?聯(lián)合順鉑與健擇?單藥比較：GIP-1研究ColucciG,etal來自意大利46個(gè)研究機(jī)構(gòu)ASCO2009隨機(jī)分組ArmA健擇?組：1000mg/m2

每周一次，連用7周休息2周，之后第1,8,15天每4周重復(fù)(n=199)ArmB健擇?加順鉑組：健擇?用法同ArmA，順鉑25mg/m2

每周一次，第22天除外(n=201)隨訪既往未用化療，局部進(jìn)展和/或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者(n=400)，年齡18-75歲，KPS≥50胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展健擇?組健擇?＋順鉑組P值OS(m)8.37.20.38mPFS(m)3.93.80.80ORR(%)10.112.90.37CBR(%)23.015.10.057首要終點(diǎn)總生存期（OS）次要終點(diǎn)有效率（ORR），無進(jìn)展生存期（PFS），臨床受益（CB），毒性反應(yīng)和生活質(zhì)量結(jié)果沒有顯著差異ASCO2009GIP-1研究結(jié)果胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展（CONKO-001）368名根治性胰腺癌切除患者術(shù)后對照研究（1997年～2004年。德國和奧地利88家醫(yī)院）JAMA,2007，297（3）：267-277ASCO2008OS1year(%)2year(%)3year(%)5year(%)GEM(179)7248.536.521Obs(175)72.54019.59GEM-Obs-0.58.51712胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展人數(shù)無病生存期（月）GEMObsGEMObsPR014514813.17.3<0.001R1342715.55.5<0.001N-524824.410.4<0.006N+12712712.16.3<0.001T1-2252427.510<0.05T3-415415113.16.6<0.001無病生存期分層比較統(tǒng)計(jì)ASCO2008JAMA,2007，297（3）：267-277胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展ASCO2008

結(jié)論：健擇輔助化療延長無病生存期和總生存期，支持健擇在術(shù)后用作輔助治療在切緣陽性和淋巴結(jié)陽性的病人中，輔助化療同樣有效JAMA,2007，297（3）：267-277胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展德國伯姆大學(xué)BegerHG教授胰腺癌術(shù)后靜脈化療組介入化療組肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率32％15％中位生存期10.5月23月根治術(shù)后4年生存率9.5％54％BegerHG；WorldJSurg.1999Sep;23(9):964-9介入化療優(yōu)于靜脈化療根治性切除組病人介入化療前后血清腫瘤標(biāo)志物的變化(n=48)CA199(kU/L)CA50(kU/L)CA125(kU/L)CA242(kU/L)手術(shù)前623.15±820.14150.71±93.6482.69±58.3163.13±35.75手術(shù)后384.04±421.421)95.44±61.751)75.46±59.6260.44±48.63介入化療后296.35±278.4269.65±36.432)71.63±48.7247.94±28.342)注:1)與手術(shù)前比較,P<0.05

2)與手術(shù)后比較,P<0.05華山醫(yī)院胰腺癌診治中心倪泉興等；中國實(shí)用外科雜志2004(5);24:281胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展輔助化療模式：“多時(shí)相”介入干預(yù)胰腺癌手術(shù)術(shù)后介入術(shù)前介入胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展“多時(shí)相”介入干預(yù)的意義術(shù)前介入抑制腫瘤的微轉(zhuǎn)移抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移減少術(shù)中醫(yī)源性播散評估腫瘤穩(wěn)定性術(shù)后介入降低肝轉(zhuǎn)移率降低局部復(fù)發(fā)率改善生活質(zhì)量延長生存期胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展放療依然是輔助傳統(tǒng)放療已棄之不用術(shù)中放療未能提高療效調(diào)強(qiáng)適型放療重要用于止痛伽馬刀照射短期療效顯著I125粒子埋入有待研究

馬尤濱（唐山）進(jìn)行I125

粒子聯(lián)合5-FU緩釋粒子植入12例，中位生存期12個(gè)月胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展射頻熱療微波熱療超聲聚焦氬氦刀希望將來有條件的單位組織多中心隨機(jī)研究，以證實(shí)確切療效。熱療種種療有限胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展免疫治療內(nèi)分泌治療生物治療花樣多抗血管生成治療基因治療病毒治療靶向治療胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展靶向治療表皮生長因子受體（EGFR）

EGFR單克隆抗體西妥昔單抗（cetuxim

ab，C225）抗EGF抗體ABX-EGF反義寡核苷酸As-EGFR、As-EGF、As-TGF-a重組毒素DAB389EGF、TP40

EGFR酪氨酸激酶抑制吉非替尼、厄洛替尼Erlotinib(Tarceva)胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展治療進(jìn)展期胰腺癌—Ⅲ期臨床試驗(yàn)（加拿大NCIC-CTG）Erlotinib(Tarceva)+G（健擇）vs.G（健擇）M.J.Mooreetal,ASCO2005結(jié)論：首次證實(shí)酪氨酸激酶抑制劑與化療藥物聯(lián)合可以使腫瘤患者受益。Tarceva與健擇的聯(lián)合使用可以提高進(jìn)展期胰腺癌患者的生存率及腫瘤無進(jìn)展生存率。中位生存期與安慰劑組相比只延長2周?；颊呱嫫诘难娱L與皮疹的嚴(yán)重程度相關(guān)。有明顯皮疹患者平均生存期（10.5月）；無皮疹患者（5.3月）靶向藥物聯(lián)合使用胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展貝伐單抗(B)聯(lián)合厄洛替尼(E)和吉西他濱(G)

治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床試驗(yàn):AViTA（2008、2009ASCO）靶向藥物聯(lián)合使用結(jié)論：健擇+厄洛替尼的基礎(chǔ)上+貝伐單抗：1.未增加OS,HR=0.89.P=0.2092.增加PFS,HR=0.73.P=0.00023.毒副反應(yīng)能耐受胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展拉帕替尼聯(lián)合健擇?治療研究：SafranH,etal2009

ASCO靶向藥物聯(lián)合使用結(jié)論：1.拉帕替尼治療胰腺癌無效2.不應(yīng)在胰腺癌患者中進(jìn)行HER2抑制劑的療效評估胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展GV1001聯(lián)合健擇?序貫治療與健擇?單藥比較：BuanesT,etal2009年ASCO大會墻報(bào)靶向藥物聯(lián)合使用結(jié)論：1.GV1001對進(jìn)展期的胰腺癌患者無效2.健擇單藥優(yōu)于序貫治療的原因可能是序貫組健擇治療延遲胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展抗血管生成治療

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抗體

貝伐單抗（Bevacizum

ab，Avastin）

基質(zhì)金屬酶蛋白（MMP）抑制劑

marimastat、BAY12-9566(安全，但療效無顯著差異)

選擇性COX-2通路抑制劑

其他

PTK-787、PDGF酪氨酸激酶抑制、TNP470、沙利度胺等胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展免疫治療免疫治療腫瘤疫苗抗體導(dǎo)向治療過繼免疫治療細(xì)胞因子治療免疫調(diào)節(jié)劑治療細(xì)胞疫苗、多肽疫苗、重組病毒疫苗、樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗等IL-2、IL-12、INF-2、TNF、TGFβ、IL-6、GM-CSF等胸腺肽、口服免疫調(diào)節(jié)劑等腫瘤相關(guān)抗原（TAA）如CEA、MUC1、K-ras、熱休克蛋白（HSP）等相關(guān)疫苗提取、培養(yǎng)、擴(kuò)增具有免疫性的腫瘤殺傷淋巴細(xì)胞如LAK、TIL，回輸體內(nèi)。胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展反義基因治療自殺基因治療免疫調(diào)節(jié)基因治療抗血管形成基因治療突變抑癌基因替代治療腫瘤裂解病毒基因治療張延齡.胰腺癌基因診治的新進(jìn)展，中華肝膽外科雜志2000，6(2):139-41復(fù)旦大學(xué)胰腺病研究所、華山醫(yī)院胰腺癌診治中心針對TNFa、p14ARF、p53、MBD1、MDR1等基因的研究正在進(jìn)行中基因診治露端倪胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展溶瘤病毒治療胰腺癌(OncolyticTherapy)方法： 低致病力病毒經(jīng)過基因改造成為有溶瘤能力的特殊病毒原理:只攻擊抑制基因失活或缺陷的腫瘤靶細(xì)胞溶瘤病毒選擇性感染靶細(xì)胞，然后胞內(nèi)大量繁殖復(fù)制，