2型糖尿病合并慢

2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥中國專家共識

（2019年更新版）汝州市濟(jì)仁糖尿病醫(yī)院主任醫(yī)師劉海立前言2型糖尿病常合并CKD，CKD已成為中國糖尿病患者的主要死因之一。血糖控制良好對于延緩早期CKD的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，口服降糖藥是最常用的降糖藥物之一。近年來，隨著經(jīng)典藥物證據(jù)的不斷豐富以及新藥的上市，國內(nèi)外糖尿病及腎臟病權(quán)威指南對2型糖尿病合并CKD的口服降糖藥的應(yīng)用推薦也發(fā)生了改變，此版共識為第二次更新。中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥中國專家共識的二次更新中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會（通訊作者：郭曉慧）.２型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識[J]中國糖尿病雜志,2013,21(10):865-870.中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.２型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識(2015年更新版)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2016,32(６):455-460.中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會（主席：寧光，通訊作者：王衛(wèi)慶）.2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥中國專家共識（2019年更新版）[J],中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.2019年共識更新要點提示123456CKD可根據(jù)估算腎小球濾過率（eGFR）和蛋白尿水平分為低危、中危、高危和極高危。無論有無危險因素，糖尿病患者均應(yīng)及早篩查蛋白尿并監(jiān)測eGFRCKD患者血糖管理的理想策略是遵循個體化原則，在降糖達(dá)標(biāo)的同時盡量避免低血糖常用口服降糖藥在CKD患者中應(yīng)用的臨床證據(jù)更新，同時增加SGLT-2抑制劑類藥物增加特殊人群的用藥推薦SGLT-2抑制劑具有、部分DPP-4抑制劑和格列喹酮可能具有獨立于降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用增加基于不同腎功能分期的口服降糖藥治療路徑主要內(nèi)容2型糖尿病合并CKD的流行病學(xué)010203042型糖尿病合并CKD的診斷與分期特殊人群的治療052型糖尿病合并CKD的口服降糖藥治療原則口服降糖藥在2型糖尿病合并CKD的應(yīng)用全球糖尿病人數(shù)迅速增長過去30年,全球

糖尿病患病率快速增長,以低收入和中等收入國家漲勢為甚1中國2型糖尿病患病率(%)2-5#FPG≥130mg/dl或(和)2hPG≥200mg/dl&WHO1985年診斷標(biāo)準(zhǔn)##WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)*ADA2010診斷標(biāo)準(zhǔn)高收入國家糖尿病的患病率中高收入國家低收入國家中低收入國家全世界(年)#&##&##**1.GLOBALREPORTONDIABETES.WorldHealthOrganization2016.2.翁建平.中華糖尿病雜志.2014;7(4):4.3.YANGWY,etal.N

EnglJMed.2010Mar;362(12):1090-101.4.NingGuang,etal.JAMA.2013:310(9):948-958.5.WangL,etal.JAMA.2017

Jun27:317(24):2515-2523.CKD是中國糖尿病患者死亡的主要原因之一一項為期7年的前瞻性研究納入512869例成人30-79歲中國10個地區(qū)的受試者，評估糖尿病相關(guān)死亡以及城市和農(nóng)村地區(qū)糖尿病死亡的比例及原因，前五位為心血管疾病、癌癥、糖尿病酮癥酸中毒（DKA）、慢性腎?。–KD）和呼吸系統(tǒng)疾病死亡率/10萬人BraggFetal.JAMA.2017Jan17;317(3):280-289.糖尿病腎病已取代腎小球腎炎

占中國慢性腎病主導(dǎo)地位該研究共納入2010-2015年間入住3甲醫(yī)院的3530萬患者，并對2009-2010年間具有代表性的47204例患者進(jìn)行一般人群隨訪。糖尿病腎病糖尿病腎小球腎炎相關(guān)腎病因糖尿病腎病入院的患者比例（%）因糖尿病腎病和腎小球腎炎相關(guān)腎病入院的患者比例（%）慢性腎病慢性腎病發(fā)生率ZhangLetal.NEnglJMed.2016Sep1;375(9):905-6.27%中國糖尿病患者合并CKD，25%合并蛋白尿27.1%的糖尿病患者合并CKD25.2%的糖尿病患者合并蛋白尿3301例中國2型糖尿病患者的橫斷面調(diào)查GuoKetal.JDiabetesComplications.2016Jul;30(5):803-10.C-STRIDE研究：18.1%中國CKD患者合并糖尿病，

合并糖尿病的CKD患者較無糖尿病的患者病情更重P＜0.001不同CKD分期患者占比中國慢性腎病隊列研究(C-STRIDE)納入了3499例CKD患者（無透析患者）。其中18.1%患者合并糖尿病。對比合并DM的CKD組和無DM的CKD組的基線特征ZhangJJetal.Oncotarget.2017Nov10;8(63):106324-106332.腎功能與糖尿病患者的死亡風(fēng)險顯著相關(guān)＜55歲的T2DM患者腎功能下降與死亡風(fēng)險增加的倍數(shù)風(fēng)險增加倍數(shù)風(fēng)險增加倍數(shù)對435369例糖尿病患者平均隨訪4.6年，2117483例參與者對照組隨訪4.8年的研究結(jié)果顯示，腎功能與糖尿病患者心血管事件密切相關(guān)，延緩腎病進(jìn)展有助于降低全因及心血管死亡風(fēng)險TancrediM,etal.NEnglJMed.2015Oct29;373(18):1720-32.糖尿病患者腎臟不良事件仍是國際臨床難題并發(fā)癥發(fā)生數(shù)（每1000例糖尿病患者）1990-2010年，糖尿病患者心、腦、腎等不良事件的改變心梗顯著下降67.8%高血糖危象顯著下降64.4%卒中顯著下降52.7%截肢顯著下降51.4%GreggEWetal.NEnglJMed.2014Apr17;370(16):1514-23.小結(jié)：糖尿病和CKD的并存已成為我國糖尿病研究和治療領(lǐng)域面臨的重大問題糖尿病合并CKD1糖尿病合并蛋白尿1住院糖尿病合并CKD2CKD合并糖尿病327.1%25.2%52.3%18.1%糖尿病+CKD——臨床致命相會：腎病進(jìn)展更快3，心血管事件風(fēng)險更高4，死亡風(fēng)險更高5GuoKetal.JDiabetesComplications.2016Jul;30(5):803-10.許杰,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014,30(7):597-600.ZhangJJetal.Oncotarget.2017Nov10;8(63):106324-106332.RagotSetal.DiabetesCare.2016Jul;39(7):1259-66.TancrediM,etal.NEnglJMed.2015Oct29;373(18):1720-32.共識主要內(nèi)容2型糖尿病合并CKD的流行病學(xué)01020304052型糖尿病合并CKD的診斷與分期口服降糖藥在2型糖尿病合并CKD的應(yīng)用特殊人群的治療2型糖尿病合并CKD的口服降糖藥治療原則CKD的診斷表1慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)腎損傷標(biāo)志（1）白蛋白尿[AER≥30mg/24h；UACR≥30mg/g（或≥3mg/mmol）]（2）尿沉渣異常（3）腎小管相關(guān)病變（4）組織學(xué)異常（5）影像學(xué)所見結(jié)構(gòu)異常（6）腎移植病史GFR下降eGFR＜60mL/（min·1.73m2）注：至少滿足1項：AER：尿白蛋白排泄率；UACR：尿白蛋白肌酐比值；GFR：腎小球濾過率CKD定義為腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)時間＞3個月，且這種結(jié)構(gòu)或功能的異常對健康有影響，其診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis,2012,60(5):850-886.DKD的診斷由糖尿病引起的CKD稱為糖尿病腎病（DKD），其診斷標(biāo)準(zhǔn)參考表2，符合任何一項者可考慮為糖尿病腎?。ㄟm用于1型及2型糖尿病）表2糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)美國腎臟基金會腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（NKF-K/DOQI）指南標(biāo)準(zhǔn)在大部分糖尿病患者中，出現(xiàn)以下任何一條者考慮其腎臟損傷是由糖尿病引起的（1）大量蛋白尿（2）糖尿病視網(wǎng)膜病變伴微量白蛋白尿（3）在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組工作建議（1）大量蛋白尿（2）糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟病（3）在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組.中華糖尿病雜志.2014,6(11):792-801.eGFR是評價腎臟功能的重要指標(biāo)之一Scr（mg/dL）：血清肌酐K值：女性=0.7，男性=0.9α值：女性=-0.329，男性=-0.411min：（Scr/κ，1）的最小值max：（Scr/κ，1）的最大值當(dāng)eGFR

＜60mL/min/1.73m2時，可診斷為GFR下降。

GFR（mL/min/1.73m2）

=141×min（Scr/κ，1）α

×max（Scr/κ，1）-1.209×0.993

Age×1.018

[女性]×1.159

[黑人]目前國內(nèi)外大部分指南根據(jù)eGFR來進(jìn)行CKD的腎功能分期。推薦檢測血清肌酐，使用CKD-EPI公式估算腎小球濾過率（eGFR）

（參考）/health-information/communication-programs/nkdep/laboratory-evaluation/glomerular-filtration-rate-calculators/ckd-epi-adults-si-unitsUACR和eGFR是糖尿病患者腎功能最重要的評價指標(biāo)一項腎功能不全DIAMETRIC隊列研究顯示：尿白蛋白//肌酐比值（UACR）和腎小球濾過率估算值（eGFR）下降均為終末期腎?。‥SRD）和心血管死亡的獨立危險因素，且二者具有協(xié)同作用。在糖尿病合并GFR下降的患者中，沒有蛋白尿的患者GFR下降速度和進(jìn)展為ESRD風(fēng)險更低，甚至近似于腎功能良好的糖尿病患者。UACR（g/g）UmanathKetal.AmJKidneyDis.2018Jun;71(6):884-895.CKD可根據(jù)GFR和蛋白尿水平分為低危、中危、高危和極高危正常或增高輕度下降輕度-中度下降中度-重度下降重度下降腎衰竭正?；蜉p度升高中度升高顯著升高綠色：低危（如無其他腎病指標(biāo)）黃色：中危橙色：高危紅色：極高危UACR分期及危險分層GFR[mL/（min·1.73m2）]分期及危險分層表3基于GFR和蛋白尿的慢性腎臟病分期及危險分層＜30mg/g＜3mg/mmol30-300mg/g3-30mg/mmol＞300mg/g＞30mg/mmolA1A2A3≥9060-8945-5930-4415-29＜15G1G2G3aG3bG4G5根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）的推薦KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2013;3:1–150小結(jié)：應(yīng)對糖尿病患者的

eGFR和UACR進(jìn)行綜合評估GFR是腎功能的體現(xiàn)，蛋白尿可反映腎損傷的程度一旦患者出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，在治療方面只能延緩而不能阻止其進(jìn)展為ESRD應(yīng)對eGFR和UACR均進(jìn)行監(jiān)測，評估糖尿病患者CKD的進(jìn)展程度所有2型糖尿病患者每年至少進(jìn)行一次UACR和eGFR評估，有條件時應(yīng)同時進(jìn)行腎小管蛋白監(jiān)測中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.共識主要內(nèi)容2型糖尿病合并CKD的流行病學(xué)01020304052型糖尿病合并CKD的診斷與分期2型糖尿病合并CKD的口服降糖藥治療原則口服降糖藥在2型糖尿病合并CKD的應(yīng)用特殊人群的治療降糖達(dá)標(biāo)對腎臟保護(hù)的作用顯著對UKPDS、ACCORD、ADVANCE和VADT研究中，27000例2型糖尿病患者5年隨訪結(jié)果顯示，強(qiáng)化降糖顯著降低患者主要腎臟終點事件發(fā)生率20%，且對于已有大量蛋白尿的患者，可逆轉(zhuǎn)其為微量蛋白尿或正常蛋白尿與基線相比，事件發(fā)生率的改變MacIsaacRJetal.AdvChronicKidneyDis.2018Mar;25(2):141-148.低血糖與DKD患者腎功能惡化顯著相關(guān)血肌酐的改變（mg/dL）eGFR下降（%）有嚴(yán)重低血糖無嚴(yán)重低血糖月月*P<0.001，**P<0.002vs基線水平;#P=0.029，##P<0.001vs出現(xiàn)低血糖時水平；§P<0.001

vs無低血糖101名既往均發(fā)生過嚴(yán)重低血糖的2型糖尿病門診患者入組，與101名無低血糖病史的2型糖尿病患者作為對照，對照組患者的血肌酐、年齡、性別、糖尿病病程作為對照基線。研究發(fā)現(xiàn)，在合并低血糖和嚴(yán)重低血糖組，血肌酐水平顯著增加，eGFR顯著下降，多元線性回歸分析顯示，低血糖是血肌酐水平上升和eGFR下降的獨立危險因素。LeeYLetal.DiabetesResClin

Pract.2015Jun;108(3):448-55.2型糖尿病合并CKD的治療策略多數(shù)新診斷2型糖尿病患者不愿接受皮下注射制劑，如胰島素及GLP-1受體激動劑。對改善生活方式而血糖仍不達(dá)標(biāo)，且HbA1c＜9.0%的患者，多數(shù)應(yīng)選擇以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥（OAD）治療。在有效降糖的同時，不應(yīng)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，同時避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風(fēng)險中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志.2018,10(1):4-67.選藥原則：中國2型糖尿病合并CKD患者宜

根據(jù)腎功能情況個體化選擇口服降糖藥輕-中度腎功能不全（CKD1-3a期）重度腎功能不全（CKD3b-5期）盡量選擇腎排較少的藥物，優(yōu)先選擇具有腎功能保護(hù)的藥物宜采用胰島素治療。若患者拒絕胰島素，需選擇盡可能不經(jīng)腎臟排泄的口服降糖藥根據(jù)尿白蛋白水平和腎功能情況個體化選擇口服降糖藥中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.ADVANCE-ON研究：改善UACR有助于改善糖尿病患者預(yù)后對ADVANCE-ON研究8766例患者平均隨訪7.7年，評估蛋白尿?qū)︻A(yù)后的影響，主要終點為大血管事件、腎臟事件和全因死亡。結(jié)果顯示UACR增加超過2年（≥30%）是主要終點事件的獨立危險因素（RR

1.26,95%CI1.13-1.41）JunMetal.DiabetesCare.2018Jan;41(1):163-170.降糖治療應(yīng)根據(jù)患者年齡、病程、并發(fā)癥等因素綜合考慮，進(jìn)行個體化治療*危險因素為出現(xiàn)以下任意一條：①低血糖風(fēng)險；②依從性不佳；③預(yù)期壽命較短；④合并心血管疾?。虎菀汛嬖谖⒀懿l(fā)癥圖2糖尿病合并CKD患者的降糖目標(biāo)中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.使用HbA1c作為降糖目標(biāo)需要注意的問題當(dāng)出現(xiàn)缺鐵、維生素B12缺乏、紅細(xì)胞生成素減少、酗酒、慢性腎功能不全及高膽紅素血癥時HbA1c可能出現(xiàn)錯誤升高。在服用鐵劑、維生素B12、維生素C、維生素E及慢性肝臟疾病時可能出現(xiàn)錯誤降低。當(dāng)HbA1c測定值不可靠時，其他長期血糖控制測定指標(biāo)（如糖化白蛋白）也可用于疾病的評估。因相關(guān)證據(jù)較少，尚不推薦糖化白蛋白取代HbA1c及目標(biāo)值。中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.共識主要內(nèi)容2型糖尿病合并CKD的流行病學(xué)01020304052型糖尿病合并CKD的診斷與分期2型糖尿病合并CKD的口服降糖藥治療原則口服降糖藥在2型糖尿病合并CKD的應(yīng)用特殊人群的治療口服降糖藥應(yīng)用的背景介紹

各類藥物的藥代動力學(xué)差異顯著口服降糖藥種類繁多CKD患者對經(jīng)腎排泄的藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除能力下降對口服降糖藥物使用不當(dāng)將不同程度的增加低血糖以及其它不良事件的風(fēng)險因此臨床工作中，必須充分了解各種降糖藥物的藥代和藥效動力學(xué)特點，結(jié)合患者腎功能情況進(jìn)行個體化選擇，確保有效降糖同時不增加低血糖風(fēng)險。中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.常用口服降糖藥在2型糖尿病合并CKD人群中應(yīng)用的臨床證據(jù)以及適用人群CKD分期eGFR[ml/（min·1.73m2）]1-2期≥603a期45-593b期30-444期15-295期＜15二甲雙胍格列本脲格列美脲格列吡嗪格列喹酮ERBP指南推薦無需減量格列齊特瑞格列奈那格列奈吡格列酮羅格列酮阿卡波糖伏格列波糖西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀達(dá)格列凈卡格列凈恩格列凈可以使用，無需調(diào)整劑量需減量使用禁止使用證據(jù)有限，謹(jǐn)慎使用口服降糖藥用于不同腎功能分期的示意圖中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中國糖尿病雜志,2013,21(10):865-870.中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2016,32(６):455-460三次中國專家共識中常用口服降糖藥在2型糖尿病合并CKD人群中應(yīng)用的臨床證據(jù)以及適用人群變化1、2013年版全程用的口服藥物：瑞格列奈。2、2015年版：瑞格列奈、那格列奈、羅格列酮、利格列汀，減量可用：二甲雙胍、阿卡波糖，格列美脲、維格列汀。3、2019年版：無需減量：格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈、吡咯列酮、羅格列酮、利格列汀，需減量：西格列汀、維格列汀、沙格列汀及阿格列汀。中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中國糖尿病雜志,2013,21(10):865-870.中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2016,32(６):455-460.中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35(6):447-454.歐洲指南推薦：格列喹酮在CKD1-5期全程均可使用無需減量2015版歐洲腎病-透析和移植協(xié)會《糖尿病及3b期以上(eGFR<45)腎病患者管理臨床實踐指南》推薦：格列喹酮在CKD1-5期應(yīng)用無需減量ERBP.NephrolDialTransplant.2015May;30Suppl2:ii1-ii142.各類口服降糖藥的作用特點及其在2型糖尿病合并慢性腎臟病的使用推薦藥物HbA1c降幅（%）半衰竭時間（h）持續(xù)作用時間（h）常規(guī)治療劑量雙胍類二甲雙胍1.0-1.51.5-1.85-6500-2000mg/d二甲雙胍緩釋片6.28500-2000mg/d磺脲類格列本脲1.0-1.510-1616-242.5-20mg/d格列美脲5241-8mg/d格列吡嗪2-48-122.5-30

mg/d格列吡嗪控釋片2-56-125-20mg/d格列喹酮1.5830-180mg/d格列齊特6-1210-2080-320mg/d格列齊特緩釋片12-20--30-120mg/d格列奈類瑞格列奈0.5-1.514-61-16mg/d那格列奈--1.3120-360mg/d

TZDs吡格列酮0.7-1.03-72(達(dá)峰)15-45mg/d羅格列酮3-4--4-8mg/dAGIs阿卡波糖0.5----100-300mg/d伏格列波糖----0.2-0.9mg/dDPP-4抑制劑西格列汀0.4-0.912.424100mg/d維格列汀224100mg/d沙格列汀2.5245mg/d利格列汀121.5(達(dá)峰)5mg/d阿格列汀211-2(達(dá)峰)25mg/dSGLT-2抑制劑達(dá)格列凈0.5-1.012.9210mg/d卡格列凈5.6-13.11.3-3(達(dá)峰)100-300mg/d恩格列凈10.6-13.11-2(達(dá)峰)10-25mg/d中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.聯(lián)合治療的原則如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c≥7.0%)則進(jìn)入下一步治療生活方式干預(yù)單藥治療二聯(lián)治療三聯(lián)治療胰島素多次注射二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/二肽基肽酶IV抑制劑/噻唑烷二酮類/鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑胰島素(1~2次/d)/胰高血糖素樣肽1受體激動劑二甲雙胍+口服類注射類二甲雙胍+二甲雙胍+上述不同作用機(jī)制的兩種藥物

基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素每日多次預(yù)混胰島素二甲雙胍是多數(shù)2型糖尿病患者單藥治療的首選，臨床上常選擇以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，如二甲雙胍禁忌或不耐受，則可選擇其他治療藥物，如α糖苷酶抑制劑或胰島素促泌劑（如磺脲類、格列奈類）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。聯(lián)合治療應(yīng)首先考慮安全性，其次考慮效價比。因此，優(yōu)先考慮低血糖風(fēng)險較小，具有潛在腎臟獲益的藥物。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志.2018;10(1):4-67.格列喹酮聯(lián)合二甲雙胍顯著降低中國2型糖尿病患者HbA1c，不增加體重和嚴(yán)重低血糖風(fēng)險一項多中心、隨機(jī)、開放、平行分組對照研究：N=140例，平均年齡56歲，隨機(jī)分為二甲雙胍(1500mg/d)+格列喹酮(初始劑量為30mg,2次/d)組70例和二甲雙胍(1500mg/d)+阿卡波糖(初始劑量為50mg,2次/d)組70例，維持治療14周結(jié)果顯示：二甲雙胍聯(lián)合格列喹酮顯著提高患者血糖達(dá)標(biāo)率的同時，不增加體重，且兩組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率無顯著差異格列喹酮組阿卡波糖組P=0.0001與基線相比，HbA1c的改變格列喹酮組阿卡波糖組P=0.02HbA1c達(dá)標(biāo)率（＜7.0%）楊兆軍等.中華糖尿病雜志.2009,3:170-3SGLT-2抑制劑+二甲雙胍在降糖、減重、降壓、調(diào)節(jié)血脂方面相比其他口服降糖藥物更具優(yōu)勢一項薈萃分析,最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT6篇，治療52周和104周后兩組差異顯著。降糖減重降壓調(diào)節(jié)血脂LiJetal.Medicine(Baltimore).2017Jul;96(27):e7201.某些降糖藥有額外腎臟保護(hù)作用與血糖的控制無關(guān)。目前證據(jù)顯示可能具有獨立于降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用的藥物：1、SGLT-2抑制劑2、部分DPP-4抑制劑3、格列喹酮中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.口服降糖藥物的額外腎臟保護(hù)作用達(dá)格列凈降低2型糖尿病合并3b-4期CKD

患者蛋白尿水平獨立于降糖作用達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并3b-4期CKD患者顯著降低UACR達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并3b-4期CKD患者未能改善血糖對11項三期隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，評估達(dá)格列凈（n=151）或安慰劑（n=69）治療2型糖尿病合并3b-4期CKD患者對血糖和腎功能指標(biāo)的影響DekkersCCJetal.NephrolDialTransplant.2018Jul1;33(7):1280.DECLARE–TIMI58研究：達(dá)格列凈顯著

減少糖尿病患者腎衰發(fā)生或腎源性死亡風(fēng)險DECLARE–TIMI58研究是迄今為止規(guī)模最大的SGLT2抑制劑心血管預(yù)后研究，納入來自33個國家（包括中國）具有心血管事件風(fēng)險（包括多種心血管危險因素或已確診的心血管疾病）的17160例2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈較安慰劑顯著減少腎臟事件風(fēng)險，包括ESRD和腎源性死亡WiviottSDetal.NEnglJMed.2019Jan24;380(4):347-357.CREDENCE：全球首個降糖藥腎臟硬終點研究顯示卡格列凈顯著改善T2DM腎臟預(yù)后CREDENCE研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，納入4400多例接受RAS抑制劑治療的合并腎臟疾?。?0≤eGFR＜90ml/min/1.73m2，300＜UACR≤5000mg/g）的成年2型糖尿病患者，預(yù)計持續(xù)時間5.5年。研究主要終點為：終末期腎臟疾病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡。結(jié)果顯示，卡格列凈組患者的終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡相比對照組風(fēng)險顯著降低30%。中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35（6）:447-454.SAVOR-TIMI53研究：沙格列汀具有降低蛋白尿水平的作用，但缺乏eGFR保護(hù)的證據(jù)SAVOR-TIMI53研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床研究，納入16492例伴有高危心血管風(fēng)險的T2DM患者。隨機(jī)分配至沙格列汀或安慰劑組，中位隨訪時間為2.1年，檢測基線、1年、2年和終點時的尿蛋白與肌酐比值（ACR）。研究顯示：在不同ACR基線水平時，沙格列汀均表現(xiàn)出顯著降低蛋白尿水平。基線時ACR水平＜30(mg/g)基線時ACR水平30-300(mg/g)基線時ACR水平＞300(mg/g)治療終點時ACR水平(mg/g)治療終點時ACR水平(mg/g)治療終點時ACR水平(mg/g)P=0.021P＜0.001P=0.049大量白蛋白尿微量白蛋白尿正常白蛋白尿MosenzonOetal.DiabetesCare2017;40(1):69-76.基礎(chǔ)研究表明：格列喹酮可有效降低糖尿病腎病GK大鼠的尿蛋白水平，改善腎臟功能對比DN組*P<0.05，**P<0.01

尿蛋白（mg/day）尿白蛋白（μg）周周格列喹酮對糖尿病GK大鼠尿白蛋白排泄率的影響通過在糖尿病腎病Goto-Kakizaki（GK）大鼠腹腔中植入含格列喹酮的微量滲透泵，對格列喹酮在糖尿病腎病治療中的療效進(jìn)行了研究糖尿病腎病組的24小時尿蛋白和尿白蛋白水平明顯升高。治療開始2周后，格列喹酮組的24小時尿蛋白和白蛋白水平明顯降低，模型的腎臟功能改善程度優(yōu)于胰島素組。KeJTetal.JEndocrinol.2014Jan8;220(2):129-41.臨床研究發(fā)現(xiàn)，格列喹酮起效迅速，持續(xù)降低UACR用藥4周后，與治療前相比，格列喹酮有效降低UACR水平；用藥12周后，格列喹酮仍能維持顯著降低UACR趨勢。UACR（mg/mmol）將60例DKD患者隨機(jī)分為格列喹酮組和胰島素組治療24周，比較兩組治療前后尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、血糖控制及胰島功能指標(biāo)的變化和差異。魯怡然等.中國糖尿病雜志.2017;10:869-73.格列喹酮長期有效降低UACR，24周有效下降率達(dá)96.7%用藥24周后，格列喹酮組UACR有效下降率（下降≥25%）達(dá)96.7%，顯著高于胰島素組70%UACR有效下降率（%）比較格列喹酮組胰島素組將60例DKD患者隨機(jī)分為格列喹酮組和胰島素組治療24周，比較兩組治療前后尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、血糖控制及胰島功能指標(biāo)的變化和差異。魯怡然等.中國糖尿病雜志.2017;10:869-73.基于不同腎功能分期的口服降糖藥治療路徑生活方式干預(yù)伴有腎損傷或CKD的糖尿病患者eGFR

45-59ml/（min·1.73m2）eGFR30-44ml/（min·1.73m2）多數(shù)首選二甲雙胍，如不耐受或禁忌考慮AGI或SU——建議提早選用能夠提供腎臟保護(hù)的口服降糖藥；如HbA1c≥8.5%考慮起始聯(lián)合治療HbA1c未達(dá)標(biāo)，考慮聯(lián)合不同機(jī)制的口服降糖藥物治療主要考慮經(jīng)濟(jì)性和易獲得性：SU、TZDs、格列奈類、AGI；主要考慮腎臟獲益：SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑（利格列汀、沙格列?。⒏窳朽?；主要考慮心血管獲益：SGLT-2抑制劑*危險因素定義為出現(xiàn)以下任意一條：①低血糖風(fēng)險；②依從性不佳；③預(yù)期壽命較短；④合并心血管疾??；⑤已存在微血管并發(fā)癥**出現(xiàn)下述情況的糖尿病患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至腎臟?？疲海?）糖尿病腎病進(jìn)展至4-5期，考慮腎臟替代治療（2）出現(xiàn)CKD相關(guān)的代謝紊亂，如貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、代謝性骨病、難治性高血壓等（3）臨床考慮非糖尿病腎病，如eGFR短期內(nèi)迅