同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進展

同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療進展復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科復(fù)旦大學(xué)普外科研究所復(fù)旦大學(xué)大腸癌診治中心許劍民2全世界結(jié)直腸癌病人現(xiàn)患及死亡情況

2002年（WHO，2002)2007年（WHO，2007)全球癌癥發(fā)病1090萬1200萬

死亡670萬760萬

現(xiàn)患2460萬

結(jié)直腸癌發(fā)病102.3萬120萬

死亡52.9萬63萬

現(xiàn)患280萬

2010年美國最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)

總計男性女性總死亡男性女性結(jié)腸102,9004947053430513702658024790直腸396702262017050肛管

526020003260720280440總新發(fā)病例147830例，總死亡52090ManfrediS.AnnSurg.2006;244(2):254-9內(nèi)容可切除結(jié)直腸癌合并同時性肝轉(zhuǎn)移治療策略不可切除結(jié)直腸癌合并同時性肝轉(zhuǎn)移治療策略規(guī)范化多學(xué)科綜合治療（MDT）團隊

同時性肝轉(zhuǎn)移vs異時性肝轉(zhuǎn)移Giuliante等251例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除生存：

同時性異時性5年OS

28.4%

44.2%中位生存（月）36

51

P=0.065年P(guān)FS

20.6%

34.0%

P=0.004同時性肝轉(zhuǎn)移愈后差Giulianteet,all.Roleofthesurgeonasavariableinlong-termsurvivalafterliverresectionforcolorectalmetastasesJSurgOncol.2009;100:538-5452000年～2007年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治669例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者

同時性肝轉(zhuǎn)移n=379

延時性肝轉(zhuǎn)移n=290XuJM,ZhongYS,etall.Internationaljournalofcolorectaldisease2009，Volume24,Issue4,Page419同時性肝轉(zhuǎn)移*延時性肝轉(zhuǎn)移*匯總手術(shù)組123（32.5%）130（44.8%）253（37.8%）介入組142（37.5%）118（40.7%）260（38.9%）化療組20（5.3%）5（1.7%）25（3.7%）介入＋化療組44（11.6%）10（3.4%）54（8.1%）局部治療組2（0.5%）15（5.2%）17（2.5%）中醫(yī)中藥組48（12.6％）12（4.1%）60（9.0%）合計379290669

治療措施P<0.001注：局部治療包括消融（射頻、冷凍）和無水酒精注射（PEI）治療同時性肝轉(zhuǎn)移延時性肝轉(zhuǎn)移匯總1年生存率42.8%71.9%56.2％2年生存率23.0%44.2%33.4%3年生存率11.4%29.6%19.9％4年生存率6.4%21.3%13.7%5年生存率6.4%17.4%12.3%平均生存時間（月）19±133±327±2中位數(shù)（月）11±1

23±216±1P=0.0001669例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存分析手術(shù)介入化療介入＋化療局部治療中醫(yī)中藥1年生存率85.1%44.3%52％58.6%69.5%13.4%2年生存率63.7%20.7%9.7％21.2%34.8%5.6%3年生存率50.8%8.9%00%17.4%04年生存率41.5%3.6%00005年生存率35.6%3.6%0000平均生存時間*45±318±116±216±122±310±3中位生存時間*37±312±116±616±226±65±0不同治療方式生存率比較

EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221姑息性治療生存率有效的治愈性治療可改變生存曲線形態(tài)，延長患者長期生存時間治愈性治療姑息性化療不進行治療時間可切除結(jié)直腸癌合并同時性肝轉(zhuǎn)移治療策略2010年中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南SlupskiMetall,Outcomesofsimultaneousanddelayedresectionsofsynchronouscolorectallivermetastases.CanJSurg.2009;52:E241-244SlupskiM等89例同時性肝轉(zhuǎn)移臨床研究:生存率 1年3年5年同步組

78%70%45%分階段組 88%55%38%p=0.006同步切除肝轉(zhuǎn)移灶患者生存可能獲益SlupskiMetall,Outcomesofsimultaneousanddelayedresectionsofsynchronouscolorectallivermetastases.CanJSurg.2009;52:E241-244TurriniO等119例結(jié)直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移 同步切除分階段切除病例數(shù) 57

621年生存率 91% 93% p=0.33年 59% 57% p=0.095年 32% 25% p=0.06中位生存時間 46mo 40mo p=0.07TurriniOetall.Strategiesforthetreatmentofsynchronouslivermetastasis.EurJSurgOncol.2007;33:735-740

Peeters指出，同時性肝轉(zhuǎn)移患者在原發(fā)病灶切除后，肝轉(zhuǎn)移灶生長迅速

1）微血管密度增加

2）淍亡減少（Caspase-3陽性率減少）

3）增生增加（Ki-67陽性率增加）PeetersCF，etal.IntJCancer.2006;119(6):1249-53結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的切除：

2000年時經(jīng)典的可切除性的定義Reesetal1997可切除10%~20%肝轉(zhuǎn)移5年生存率30%~40%10年生存率15%10%~20%轉(zhuǎn)為可切除

新輔助治療！大小位置數(shù)量不可切除

80%~90%切緣10%~20%轉(zhuǎn)為可切除

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移和原發(fā)灶同步切除適應(yīng)癥

2010年中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2000~2004年363例MCRC適應(yīng)癥擴大前許劍民，等。中華腫瘤雜志，2007；29（1）：54-57復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2000~2007年669例MCRC適應(yīng)癥擴大后任黎，許劍民，等。

中華胃腸外科雜志,2009;4(12):337-341切除≥3個肝段會增加結(jié)直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移同步切除并發(fā)癥和死亡率Reddy回顧性分析了1985–2006間610例同時性肝轉(zhuǎn)移同步切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，同步切除135例，分期切除475例

死亡率并發(fā)癥發(fā)生率同步切除<3個肝段1.0%

14.1%同步切除≥3個肝段8.3%

36.1%分期切除0.5%

12.5%AnnalsofSurgicalOncology,2007;14(12):3481–3491原發(fā)病灶肝轉(zhuǎn)移灶個數(shù)

平均病灶個數(shù)2.5±1.0

最大病灶直徑6CM

平均病灶直徑1.8±2.2CM

平均病灶個數(shù)3.4±2.3

最大病灶13.5CM

平均病灶直徑4.8±3.2CMI期手術(shù)71例II期手術(shù)52例匯總123例圍手術(shù)期死亡2（2.8%）1（2.0%）3（2.4%）并發(fā)癥21（29.6%）8（15.4%）29（23.6%）傷口愈合延遲12（16.9%）6（11.5%）18（14.6%）胸、腹腔積液8（11.3%）3（5.8%）11（8.9%）吻合口瘺1（1.4%）/1（0.8%）膽瘺000心肺并發(fā)癥4（5.6%）2（3.8%）6（4.9%）

XuJ,etal.IntJColorectalDis.2009;24(4):419-425左葉II和III段可及4CM轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)

左葉III段，7cm右葉VIII段，2.5cm右葉VII段，2.5cm右葉VII段，2.5cm結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移新輔助治療2010年中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南①BenoistS,etal.EurJSurgOncol.2007;33Suppl2:S35-41（2a類證據(jù)，B級推薦）②SamantasE,etal.DigDis.2007;25:67-75.4（1a證據(jù)，A級推薦）可切除肝轉(zhuǎn)移灶新輔助治療理論依據(jù)隨機分組FOLFOX4FOLFOX46個周期(3個月)N=3646個周期(3個月)主要終點: PFS次要終點: 安全性EPOC:試驗流程知情同意隨機分組:364不合格1111切除

152切除151影像學(xué)檢查顯示可切除Nordlingeretal.ASCO2007:AbstractLBA5.EPOC:結(jié)果化療患者數(shù)N手術(shù)患者數(shù)N3年P(guān)FS的絕對差異,%危險比(可信區(qū)間)P值所有患者182182+7.2%

(28.1%至35.4%)0.79

(0.62-1.02)P=0.058所有可評價患者171171+8.1%

(28.1%至36.2%)0.77

(0.60-1.00)P=0.041所有手術(shù)切除患者151152+9.2%

(33.2%至42.4%)0.73

(0.55-0.97)P=0.025Nordlingeretal.ASCO2007:AbstractLBA5.

肝轉(zhuǎn)移灶可切除的新輔助化療50例可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移接受新輔助化療(XELOX或FOLFOX4)，6個周期（3月）反應(yīng)率72%（包括2例CR）肝切除后無復(fù)發(fā)生存：24.7mo（CP+PR）8.2mo（SD）3.0mo（PD）p=0.004新輔助化療的反應(yīng)性與預(yù)后相關(guān)Gruenbergeretall：Importanceofresponsetoneoadjuvantchemotherapyinpotentiallycurablecolorectalcancerlivermetastases.BMCCancer.2008;8:120可切除結(jié)直腸癌伴同時性肝轉(zhuǎn)移新輔助化療也有爭議?GallagherDJ,etal.AnnSurgOncol.2009;16(7):1844-51.

新輔助化療部分有效（CR/R）41例（37%）、腫瘤穩(wěn)定（S）52例（47%）、進展18例（16%），三組患者總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義

介入后肝轉(zhuǎn)移灶大片壞死嗜鉻細胞瘤內(nèi)容可切除結(jié)直腸癌合并同時性肝轉(zhuǎn)移治療策略

不可切除結(jié)直腸癌合并同時性肝轉(zhuǎn)移治療策略

規(guī)范化多學(xué)科綜合治療（MDT）團隊同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療策略

2010年中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南原發(fā)灶切除后綜合治療Adam,etal.AnnSurg,2004,240(4):644-658不能切除初期不能切除可以切除12.5%11001000900800700600500400300200切除：473例87.5%29%71%138965138335例數(shù)5年生存率33%Adam,etal.AnnSurg,2004,240(4):644-658腫瘤過大多病灶肝外病灶13654050403020100例數(shù)位置不佳20年20406080100012345678910生存率(%)91%48%30%66%33%23%52%p=0.01AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644–658腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受肝轉(zhuǎn)移灶切除的生存率PaulBrousseHospital-473patients(April88–July99)02009年最新隨訪結(jié)果AdamR,etal.JClinOncol.2009Mar9.[Epubaheadofprint]新輔助一線治療有效，有治愈希望！2009年3月16日新輔助治療前不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新輔助治療2009年1月24日新輔助治療后行肝轉(zhuǎn)移灶切除Oxaliplain-

basedAdam,2001Alberts,2003Tournigand,2004Irinotecan-basedPozzo,2004Ducreux,2003Tournigand,2004Ox+Iri-basedFalcone,2004Quenet,2004701421114055109743414%36%22%33%31%9%40%58%

14%33%13%28%-7%26%27%

西妥昔單抗單用或聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI

比單純化療用有更高局部緩解率，并提高肝轉(zhuǎn)移灶無殘留切除率

K-ras基因野生型療效明顯，突變型療效不佳貝伐單抗國內(nèi)將要上市，國外已有臨床治療,也已取得相當好的臨床療效不可切除肝轉(zhuǎn)移靶向治療

205(14%)(7%)14%7%20%(+50%)Resectable1645PtsNon-resectable1512PtsFOLFOXFOLFIRI133Pts+ERBITUX≥2ndlineFOLFOXFOLFIRI+ERBITUXAdamR,etal.JClinOncol2007;25:4593–4602PaulBrousseHospital–1645patientsCELIM研究：肝轉(zhuǎn)移灶切除率

FOLFOX6+FOLFIRI+All

cetuximabcetuximabpatientsn=53n=53n=106R0resections38%30%34%R1-resect/Resect+RFA2%8%5%RFA9%6%8%R0/R1resect./RFA49%43%46%R2resections2%6%4%Exploratorylap.6%2%4%同時性肝轉(zhuǎn)移治療——LiverFirstApproach

適應(yīng)癥 T3及以下較早期直腸癌原發(fā)灶 較廣泛可切除肝轉(zhuǎn)移灶（多于3個肝段） 同步切除將增加并發(fā)癥的出現(xiàn)方法：全身化療→切除肝轉(zhuǎn)移灶→直腸癌原發(fā)灶放化療→如無另外轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)，切除原發(fā)灶LiverFirstApproachMenthaGetall.Liverfirstapproachinthetreatmentofcolorectalcancerwithsynchronouslivermetastases.DigSurg.2008;25(6):430-5LiverFirstApproachBrouquetA等142例結(jié)直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移 傳統(tǒng)模式 混合模式 顛倒模式（先腸后肝）（腸肝同時）（先肝后腸）N 72 43 27死亡率 3% 5% 0%p>0.05累計并發(fā)癥 51% 47% 31%p>0.053年生存率 58% 65% 79%p>0.055年生存率 48% 55% 39%p>0.05三種治療策略的效果一致，顛倒模式在無癥狀原發(fā)灶并伴有進展肝轉(zhuǎn)移灶患者中可以選擇SurgicalStrategiesforSynchronousColorectalLiverMetastasesin156ConsecutivePatients:Classic,CombinedorReverseStrategy?JAmCollSurg.2010;210:934-941內(nèi)容可切除結(jié)直腸癌合并同時性肝轉(zhuǎn)移治療策略不可切除結(jié)直腸癌合并同時性肝轉(zhuǎn)移治療策略

規(guī)范化多學(xué)科綜合治療（MDT）團隊

診治不規(guī)范文獻資料統(tǒng)計誤診率達60%~70%約64%~85%患者6個月以上才獲得確診外科治療：切除范圍不足（腸管、系膜、淋巴結(jié)、環(huán)周）內(nèi)科治療：治療周期不足、方案隨意（藥物、劑量、療程）63新輔助輔助化療一線、二線化療治療周期：標準12個周期，6個月打打停停、維持治療1234結(jié)直腸癌疾病進程1234治療2～4個周期89101112123456756輔助化療平均周期治療不足6周期:32.4%平均周期數(shù):5.59治療滿6周期:55.8%治療滿6個月：？？？？結(jié)直腸癌治療的新策略——

從外科走向規(guī)范化多學(xué)科綜合治療

（MDT）團隊2007年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移生存率:MDT作用

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