第三節(jié) 藥物代謝動力學(xué)課件

3藥物代謝動力學(xué)2第一章總論第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)3藥物代謝動力學(xué)2問題回顧量效曲線？構(gòu)效關(guān)系？對因治療與對癥治療的辯證關(guān)系？藥物作用與藥物效應(yīng)的區(qū)別？內(nèi)在活性？3藥物代謝動力學(xué)2藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1藥物體內(nèi)過程2血藥濃度變化的時間過程3常用藥動學(xué)參數(shù)及意義4多次給藥血藥濃度變化和給藥方案53藥物代謝動力學(xué)2一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)(Passivetransport)，pKa2.主動轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)3.攝粒作用（胞飲）與排粒作用

(Endocytosis&Exocytosis)——跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制存在于藥物的吸收、分布、排泄等整個體內(nèi)過程。3藥物代謝動力學(xué)2被動轉(zhuǎn)運(yùn)(Passivetransport)1.

被動擴(kuò)散(Passivediffusion)

順濃度梯度：膜兩側(cè)濃度相等時轉(zhuǎn)運(yùn)停止不耗能、無競爭性分子小，脂溶性強(qiáng)，極性小的藥物容易跨膜3藥物代謝動力學(xué)2pKa——

弱酸性或弱堿性藥物有50％解離時溶液的pH值。弱酸性藥物在pH較低的環(huán)境中，非解離型多，容易跨膜，因而容易被吸收，易自酸側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)至堿側(cè)；3藥物代謝動力學(xué)2不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量3藥物代謝動力學(xué)2需要載體飽和性競爭性易化擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量3藥物代謝動力學(xué)2主動轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需載體、耗能、不受膜兩側(cè)藥物濃度的影響，但具有飽和性，能被競爭性抑制（如青霉素與丙磺舒）。少數(shù)與正常代謝物相似的藥物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性藥物的排泄（如PG），通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。3藥物代謝動力學(xué)2需要載體飽和性競爭性主動轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)3藥物代謝動力學(xué)2二、藥物的體內(nèi)過程

一、藥物的吸收A

二、藥物的分布D

三、藥物的代謝M(生物轉(zhuǎn)化)

四、藥物的排泄E3藥物代謝動力學(xué)2（一）、藥物的吸收Absorption——藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)（體循環(huán)）的過程大多數(shù)藥物通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。胃、腸吸收的特點及影響因素？3藥物代謝動力學(xué)2消化道給藥

首關(guān)消除(第一關(guān)卡效應(yīng),

firstpasselimination):

某些通過腸系膜和肝臟時經(jīng)受酶的代謝滅活,使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少。

舌下或直腸給藥,可使藥物直接進(jìn)入體循環(huán),無首過消除影響,因此起效快，用藥量減少,不良反應(yīng)也減輕。3藥物代謝動力學(xué)2首關(guān)消除3藥物代謝動力學(xué)2消化道（舌下或直腸）注射給藥呼吸道給藥經(jīng)皮和黏膜給藥不同給藥途徑起效速度排序：靜脈注射>吸入給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>直腸或舌下給藥>口服液體藥劑>口服固體藥劑>皮膚給藥

口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道，有“首關(guān)消除”3藥物代謝動力學(xué)2（二）、藥物的分布Distribution

血漿蛋白結(jié)合(plasmaproteinbinding)3藥物代謝動力學(xué)2與血漿蛋白結(jié)合的藥物性質(zhì)和特點先閱讀P15頁暫失藥理活性；不能被動轉(zhuǎn)運(yùn)(不易穿透血管壁，不易透過血腦屏障，也不易被腎小球濾過)；有飽和性，結(jié)合是競爭性的；可以再解離(是一種儲存形式)3藥物代謝動力學(xué)2藥物與血漿蛋白結(jié)合的臨床意義血漿蛋白結(jié)合率(BP)高的藥物聯(lián)合應(yīng)用時可能互相競爭結(jié)合蛋白（主要是白蛋白）,容易發(fā)生毒性反應(yīng)(因游離型藥物濃度增高)；同理,血漿蛋白減少的病人(如老年人，慢性腎炎，肝硬化等),若按常規(guī)劑量給藥也容易發(fā)生中毒。

3藥物代謝動力學(xué)2體液的pH

影響藥物的分布方向。器官血流量藥物的儲存庫；會影響再分布組織的親和力藥物對某些組織的特殊親和力特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)？胎盤屏障(placentabarrier)？3藥物代謝動力學(xué)2（三）、藥物的生物轉(zhuǎn)化（代謝，消除方式Ⅰ）

代謝與排泄共稱消除吸收代謝(Metabolism)排泄第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)氧化、還原、水解與葡萄醛酸等藥物結(jié)合轉(zhuǎn)為活性結(jié)合藥物保持活性結(jié)合滅活失活結(jié)合藥物藥物脂溶性水溶性(Lipophilic)(Hydrophilic)代謝產(chǎn)物藥物3藥物代謝動力學(xué)2生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化分為兩步（或兩相）:第一步驟：是氧化、還原或水解過程；此步產(chǎn)物多數(shù)活性消失或減弱,只有少數(shù)仍具有活性,甚至產(chǎn)生毒性,也有少數(shù)藥本身無活性,須通過轉(zhuǎn)化成為活性形式；第二步驟：是結(jié)合過程,產(chǎn)物的藥理活性全部消失或減弱,極性增大,易被排除出體外。3藥物代謝動力學(xué)2藥酶微粒體酶系——細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)(cytochromeP450，CYP是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。特異性低,能代謝許多脂溶性較高的藥物，具有多態(tài)性，所以個體差異大。非微粒體酶系：單胺氧化酶、黃嘌呤氧化酶、醇和醛脫氫酶、膽堿酯酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、GST酶

3藥物代謝動力學(xué)2肝藥酶的誘導(dǎo)與抑制肝藥酶活性能被苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等藥物促進(jìn)，使藥效減弱或產(chǎn)生耐受——酶的誘導(dǎo)作用也能被氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼等藥物抑制活性，使藥效增強(qiáng)或發(fā)生中毒——酶的抑制作用3藥物代謝動力學(xué)2（四）、藥物的排泄（消除方式Ⅱ）Excretion

腎排泄：1.腎小球過濾：主要排泄方式（原形藥物）2.腎小管重吸收。3.腎小管分泌：主動轉(zhuǎn)運(yùn)（弱酸類通道，弱堿類通道)，有飽和性,可被競爭抑制。膽汁排泄肝腸循環(huán)(Hepato-enteralcirculation)乳汁排泄其它：肺、唾液、汗液、淚液等排泄途徑3藥物代謝動力學(xué)2有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近

的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）肝腸循環(huán)藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸等結(jié)合后經(jīng)膽道排入小腸，再被腸道細(xì)菌水解經(jīng)門脈重吸收入血液循環(huán)3藥物代謝動力學(xué)23藥物代謝動力學(xué)2血藥濃度變化的時間過程（一）藥時曲線及其意義仔細(xì)研究圖1-7

三個期：潛伏、持續(xù)、殘留期兩個新概念：藥峰時間、藥峰濃度血藥濃度－時間曲線下面積

（AreaUndertheCurve，AUC），表示一段時間內(nèi)吸收到血中的相對累積量。3藥物代謝動力學(xué)2（二）房室模型衡量藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)分布特征，是一個抽象的數(shù)學(xué)概念。按藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率的不同，可分為一室模型、二室模型或多室模型。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布特征比較符合二室模型。中央室指血流豐富、藥物分布很快與血液達(dá)到平衡的組織器官：心、肝、腎、肺、腦等；周邊室指血流量較少、藥物穿透速率慢的組織器官，如脂肪、骨骼、靜止時的肌肉組織等。3藥物代謝動力學(xué)2（三）藥物消除動力學(xué)過程消除（Elimination）動力學(xué)過程：是血藥濃度不斷衰減的動態(tài)變化過程。一級動力學(xué)消除

first-orderkinetics零級動力學(xué)消除

zero-orderkinetics3藥物代謝動力學(xué)2①進(jìn)入體內(nèi)的藥量未超過機(jī)體最大消除能力;藥物按一定的比例(恒比)消除；Ｃ愈高，消除速度愈快；②Ｃ－ｔ為曲線，lnＣ－ｔ為直線。③C的指數(shù)是1，所以是一級消除；多數(shù)藥物是按照恒比消除的。一級動力學(xué)消除的特點

零級動力學(xué)消除的特點①進(jìn)入體內(nèi)的藥量超過機(jī)體的最大消除能力,機(jī)體按最大速度(Vmax)消除藥物(恒速)；②C的指數(shù)是0，所以是零級消除。③當(dāng)Ｃ降至機(jī)體最大消除能力以下時，轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)消除3藥物代謝動力學(xué)2常用藥動學(xué)參數(shù)及其意義生物利用度（theFractionofBioavailability,F）不同劑型的藥物能吸收并通過首關(guān)消除后進(jìn)入體循環(huán)的有效藥物的相對份量及速度。F＝AUCpo/AUCiv表觀分布容積（apparentVolumeofDistribution,Vd）

藥物吸收達(dá)到平衡時或穩(wěn)態(tài)時,體內(nèi)藥量(D)與血藥濃度的比值。

Vd(L)=D(mg)/Ｃp(mg/L)

用途：反映藥物在體內(nèi)的分布

Vd大？Vd??？

3藥物代謝動力學(xué)2它的大小受藥物與血漿蛋白或組織蛋白的親和力的影響Vd越大，說明藥物與組織蛋白的親和力越高Vd越小，說明藥物與血漿蛋白的親和力越高

3藥物代謝動力學(xué)2(三)半衰期1.

消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）

t1/2

＝0.693/k

血藥濃度下降一半的時間。2.半衰期的臨床意義：*P21

3藥物代謝動力學(xué)2（四）清除率血漿清除率（plasmaClearance,CL）CL＝K.Vd

每單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布溶積數(shù)，即每分鐘能有多少體積血中的某藥物被清除干凈。3藥物代謝動力學(xué)2五、多次給藥的血藥濃度變化和給藥方案（一）等量分次給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度（ste