第二章 藥物代謝動力學-1課件

第二章藥代動力學第二章藥物代謝動力學第一節(jié)藥物體內(nèi)過程第二節(jié)體內(nèi)藥量變化的時間過程第三節(jié)藥物代謝動力學基本參數(shù)第二章藥代動力學第一節(jié)藥物體內(nèi)過程

一、藥物的跨膜轉運及影響因素

被動轉運:

是藥物依賴于膜兩側的濃度差，從濃度高的一側向濃度低的一側擴散滲透，當細胞膜兩側藥物濃度達到平衡時，轉運即停止。簡單擴散:是被動轉運的主要形式，特點

是在轉運過程中不消耗能量；不需載體，無飽和性；沒有競爭性抑制。藥物分子量大小、脂溶性高低、解離度的大小可以影響被動轉運。分子量小、脂溶性高、未解離型的藥物易于通過細胞膜。

第二章藥代動力學主動轉運:

即逆濃度或電位梯度的轉運，藥物由低濃度一側向高濃度一側轉運。特點

是在轉運過程中消耗能量；需要載體轉運，載體對藥物有特異的選擇性。因此，如果兩個藥物均由相同的載體轉運，則它們之間存在競爭性抑制現(xiàn)象，且轉運能力有飽和性。如藥物自腎小管的分泌排泄過程屬于主動轉運。第二章藥代動力學易化擴散和濾過

易化擴散

是靠載體順濃度梯度跨膜轉運方式，其特點是不需要能量，但有較高的特異性，并有競爭性抑制現(xiàn)象。如葡萄糖和氨基酸就是通過這種方式轉運的。其吸收速度較快。

濾過

又稱水溶擴散。指直徑小于膜孔的水溶性小分子藥物，借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓差被水攜至低壓側的過程。如水、乙醇、乳酸等水溶性物質，O2、CO2等氣體分子可通過膜孔濾過擴散。易化擴散和濾過也屬于被動轉運。第二章藥代動力學二、藥物的吸收及影響因素藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收（absorption）。1、體液pH與藥物吸收酸性藥物在胃中吸收多，堿性藥物在小腸吸收多第二章藥代動力學2、給藥方式與藥物吸收（1）胃腸道給藥有些藥物在胃腸粘膜吸收后，首先經(jīng)門靜脈進入肝臟，當通過腸粘膜及肝臟時部分藥物發(fā)生轉化，使進入體循環(huán)的有效藥量減少，這種現(xiàn)象稱首關消除（firstpasselimination）。第二章藥代動力學

舌下及直腸給藥，雖然吸收面積小，但血流豐富，吸收也比較迅速，并且可以避免首關消除。如：硝酸甘油舌下片，約2~3分鐘起效，5分鐘達到最大效應。第二章藥代動力學（2）注射給藥靜脈注射可使藥物迅速而準確地進入體循環(huán)，沒有吸收過程。肌肉注射和皮下注射一般也較口服給藥吸收快。動脈注射可以直接將藥物輸送至該動脈血管的分布部位。第二章藥代動力學（3）吸入給藥由肺部吸收進入血液循環(huán)。肺泡表面積大、血流量大，吸收及其迅速。2~5分鐘起效第二章藥代動力學（4）經(jīng)皮給藥脂溶性藥物可以緩慢通過，吸收緩慢，不規(guī)則。常用來做緩釋貼皮劑。第二章藥代動力學吸收快慢順序：吸入＞舌下＞直腸＞肌肉注射＞皮下＞口服＞經(jīng)皮吸收程度：舌下＞肌肉注射＞吸入＞皮下注射＞直腸＞口服第二章藥代動力學三、藥物的分布及影響因素藥物從血循環(huán)通過多種生理屏障轉運到各組織器官的過程稱為分布（distribution）。藥物與血漿蛋白的結合能力體液的pH

器官血流量組織的親和力生理屏障對藥物分布和轉運的影響第二章藥代動力學四、藥物的代謝及影響因素藥物的代謝（metabolism）也稱為生物轉化(biotransformation)。藥物生物轉化后其生物活性有三種變化：多數(shù)藥物經(jīng)代謝轉化后失活，其代謝物的藥理作用減弱或消失，稱滅活；有些藥物經(jīng)代謝轉化后，其代謝產(chǎn)物的藥理活性與母藥相當；還有些藥物本身無活性或活性較低，經(jīng)代謝轉化后變成有活性或活性強的產(chǎn)物，稱活化。有些由無毒或毒性小的藥物變成毒性代謝物，如異煙肼的乙酰化代謝產(chǎn)物對肝臟有較大的毒性。第二章藥代動力學

藥物的生物轉化酶主要是肝微粒體中的細胞色素P450酶系，也稱肝藥酶。P450酶系是一個龐大的多功能酶系，它由多種酶組成。肝藥酶的特點是專一性很低、活性和含量是不穩(wěn)定的，且個體差異大，又易受某些藥物的影響。有些藥物能使肝藥酶的活性增強或合成增加稱為肝藥酶誘導劑，可加速藥物自身和其它藥物的代謝，而降低自身及其它藥物的血濃度和藥效。有些藥物能使藥酶活性降低或合成減少稱為肝藥酶抑制劑，能減慢其它藥物的代謝，而使其血濃度增加，藥效增強或毒性增大。第二章藥代動力學【課堂活動】

口服苯妥英鈉幾周后又加服氯霉素，測得苯妥英鈉血藥濃度明顯升高，討論出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因？第二章藥代動力學【參考答案】

氯霉素為肝藥酶的抑制劑，使肝藥酶活性降低，苯妥英鈉在肝臟中代謝減慢，血藥濃度升高。第二章藥代動力學五、藥物的排泄及影響因素藥物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外的過程稱排泄（excretion）。

腎排泄

藥物及其代謝物經(jīng)腎排泄，包括腎小球濾過、腎小管分泌及腎小管重吸收三種方式。

尿液pH值的改變可影響藥物排泄。尿液偏酸性時，弱堿性藥物解離型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性藥物則相反。第二章藥代動力學膽汁排泄許多藥物及其代謝物可經(jīng)膽汁排泄進入腸道，但一些藥物在腸道內(nèi)又被重吸收，可形成肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）。其他

有些藥物可按簡單擴散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂質，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排出。揮發(fā)性藥物、全身麻醉藥可通過肺呼氣排出體外，有些藥物還可以從唾液、汗液、淚液等排出。第二章藥代動力學第二章藥代動力學第二節(jié)體內(nèi)藥量變化的時間過程

一次給藥的藥-時曲線及其意義血藥濃度-時間曲線（藥時曲線)

藥時曲線分期及其臨床意義

多次給藥的血藥濃度及其規(guī)律

第二章藥代動力學第二章藥代動力學【相關連接】藥時曲線分期及其臨床意義藥時曲線一般可分為三期：潛伏期、持續(xù)期和殘留期。潛伏期指用藥后到開始出現(xiàn)作用的時間，它主要反映藥物的吸收、分布過程。在處理急癥時尤須考慮藥物的起效時間。持續(xù)期指藥物維持有效濃度的時間，這與藥物的吸收及消除速度有關。從給藥時至峰值濃度的時間稱為達峰時間，在應用須密切觀察和控制最大作用的藥物（如降血糖藥）時，更應注意這一參數(shù)。第二章藥代動力學

殘留期是指藥物濃度已降至最小有效濃度以下，但尚未自體內(nèi)完全消除的時間。此期的長短與消除速度有關。如在此時間內(nèi)第二次給藥，則需考慮前次用藥的殘留作用。一次用藥的時效曲線提供的信息可作為制定臨床用藥方案的參考(用量、給藥時間及兩次給藥間隔等)。第二章藥代動力學

多次給藥的血藥濃度及其規(guī)律臨床治療常需連續(xù)給藥以維持有效血藥濃度。在一級動力學藥物中，開始恒速給藥時藥物吸收快于藥物消除，體內(nèi)藥物蓄積。約經(jīng)過5個半衰期，給藥速度與消除速度趨于相等，用藥量與消除量達到動態(tài)平衡時，鋸齒形曲線將在某一水平范圍內(nèi)波動，即到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystateplasmaconcentration，Css）。第二章藥代動力學

合理的給藥方案應該是使穩(wěn)態(tài)血藥濃度的峰值（CSS-max）略小于最小中毒血漿濃度（MTC）而穩(wěn)態(tài)血藥濃度的谷值（CSS-min）略大于最小有效血漿濃度（MEC），即血藥濃度波動于MTC與MEC之間的治療窗內(nèi)。一日總量相同，服藥次數(shù)越多，每次用藥越少，鋸齒形波動也越小。安全范圍較小的藥物，采用多次分服的方案較好。第二章藥代動力學【相關連接】立即達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的方法在病情危重需要立即達到有效血藥濃度時，可于開始給藥時在安全用藥范圍內(nèi)采用負荷劑量(loadingdose)?？蓪⒌谝粋€t1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時推注入靜脈即可立即達到并維持Css。在分次恒速口服給藥每隔一個t1/2給藥一次時，采用首劑加倍的維持量能夠使血藥濃度迅速達到Css。臨床上使用磺胺時，為避免細菌耐藥性的產(chǎn)生，常采用首劑加倍的方法使血藥濃度迅速達穩(wěn)態(tài)水平，以保證足夠的劑量抑制細菌。第二章藥代動力學一、半衰期通常指血漿半衰期（halflifetime，t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需的時間。它反映了藥物在體內(nèi)的消除或蓄積情況，用于制定或調整給藥方案。大多數(shù)藥物的消除速率屬于恒比消除，其t1/2是恒定值。第三節(jié)藥物代謝動力學基本參數(shù)

第二章藥代動力學半衰期的臨床意義：

t1/2反映藥物消除的速度和機體消除藥物的能力?？捎糜诖_定給藥間隔時間，半衰期短則給藥間隔時間短，相反則給藥間隔時間長。這樣既保證了藥物療效，又避免引起蓄積中毒。屬于恒比消除的藥物，可預測單次用藥后藥物基本消除的時間，通常經(jīng)過4～5個半衰期后血藥濃度消除95%以上，可認為藥物已基本消除。第二章藥代動力學二、藥物消除動力

一級消除動力學指單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物，又稱恒比消除。表明藥物的消除速率與血藥濃度成正比。如將血藥濃度的對數(shù)與時間作圖，則為一直線（如圖A），絕大多數(shù)藥物都是按恒比消除。第二章藥代動力學零級消除動力學指單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物，又稱恒量消除。由于藥時曲線下降部分在半對數(shù)坐標上呈曲線（如圖B），故又稱非線性消除。當用藥量超過機體最大消除能力時或機體消除功能低下時，藥物按零級動力學消除。第二章藥代動力學有些藥物如阿司匹林、苯妥英鈉、華法林、乙醇等在低濃度時呈一級動力學消除，在高濃度時受酶活性或轉運機制限制，按零級動力學消除（如圖C）。具有這一消除特點的藥物，在大劑量時消除明顯減慢，再增加劑量就會導致血漿藥物濃度急劇升高，造成中毒，因此應注意掌握用藥劑量，并盡可能進行血漿藥物濃度監(jiān)測。第二章藥代動力學第二章藥代動力學藥-時曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）是一個可用實驗方法測定的藥動學指標（如圖）。它反映進入體循環(huán)藥物的相對量。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。它是評價藥物吸收程度的一個重要指標，可用于評價制劑的質量。AUC的單位是μg﹒ml-1﹒h，它是計算生物利用度的基礎數(shù)值。第二章藥代動力學第二章藥代動力學四、生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）概念

是指藥物吸收進入體循環(huán)的速度和程度。F介于0與1之間，F(xiàn)=0代表完全不吸收，F(xiàn)=1表示完全吸收。生物利用度又可分為絕對生物利用度和相對生物利用度。第二章藥代動力學絕對生物利用度F相對生物利用度第二章藥代動力學生物利用度的意義它是生物藥劑學的一項重要參數(shù)，也是評價藥劑質量、生物等效性的重要指標。絕對生物利用度主要用于某種非血管給藥途徑的吸收情況與靜脈注射相比較，可用于評價同一藥物不同途徑給藥的吸收程度。第二章藥代動力學相對生物利用度主要用于比較兩種制劑的吸收情況?？捎糜谒幬飫┬蛯ξ章实挠绊懀凰幬锵嗤瑒┝康钠瑒┯捎诟魉帍S的制造工藝不同，甚至同一廠家不同批號的藥物，其生物利用度差異較大，因而可能影響其療效。在臨床上對生物利用度變化大的藥物（如地高辛）應注意使用過程中不要經(jīng)常變換廠家或批號。生物利用度反映藥物吸收速率對藥效的影響。第二章藥代動力學【課堂活動】

如圖，同一藥物相同劑量的3種制劑，在口服后分別測得的3條藥-時曲線（A、B、C），其血藥曲線下面積（AUC）值均相等，討論3種制劑的療效那個最好？為什麼？第二章藥代動力學第二章藥代動力學五、表觀分布容積及其意義表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度（C）計算該藥應占有的血漿容積。它是理論上推測或計算所得的表示藥物應占有體液的容積，而并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積。公式Vd=A／C[A：給藥量；C：當藥物在體內(nèi)分布平衡時血漿藥物濃度(mg／L)]第二章藥代動力學

表觀分布容積的臨床意義

它是表示藥物在體內(nèi)分布范圍的藥動學的重要參數(shù)。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。根據(jù)Vd可推算體內(nèi)藥物總量、血藥濃度、達到某血藥濃度所需藥物劑量以及藥物排泄速度。Vd小的藥物排泄快，Vd越大藥物排泄越慢。第二章藥代動力學

根據(jù)Vd可推測藥物分布范圍。例如：酚紅靜脈注射Vd為4L，約等于正常人的血漿容積，說明酚紅不向組織器官分布，全部集中在血漿中；甘露醇的Vd為14L，與正常人的細胞外液相近，說明它能夠通過毛細血管內(nèi)皮，但不能通過細胞膜，僅分布在細胞外液中；乙醇的Vd為41L，說明它能通過細胞膜而分布在正常人的細胞內(nèi)、外液中，但不被組織結合。藥物若能被組織細胞選擇性結合，則其Vd遠遠大于生理性總容積。通過計算表觀分布容積，可以推算、了解藥物的藥理效應和毒性。第二章藥代動力學【相關連接】人體的體液包括哪些？人體的體液包括細胞外液和細胞內(nèi)液，約占機體總重量的60%。細胞外液和細胞內(nèi)液的比例大約為1:2；細胞外液進一步分為血管內(nèi)的血漿和血管外的組織間隙液（簡稱組織液），其比例1:3。如一個體重70公斤重的成人，體液約為42L；細胞外液14L；細胞內(nèi)液28L；血漿3.5L左右；組織液10.5L左右。第二章藥代動力學【課堂活動】

給予一個70Kg體重患者地高辛0.5mg，測其血漿藥物濃度為0.7ng/ml，計算其Vd，并說明其分布趨勢。第二章藥代動力學【參考答案】Vd等于714L，其Vd遠遠大于生理性總容積，說明藥物選擇性與組織細胞結合，藥物濃聚在機體的某一組織中。第二章藥代動力學六、清除率清除率（clearance,CL）是機體消除藥物速率的另一種表示方法。指單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除藥物的血漿容積，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。單位是ml·min－1·kg－1。是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總合。公式

CL=k·Vd或0.693·Vd/t1/2。Cl值實際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定Cp（Cp為當時的血漿藥物濃度）。繪出時量曲線算出AUC，再按CL=A/AUC取得。第二章藥代動力學清除率的臨床意義Cl也不是藥物的實際排泄量。每種藥物均有其不受血藥濃度影響的正常CL數(shù)值，它反映肝和（或）腎功能，在肝和（腎）功能不足時Cl值會下降，因為Cl是肝腎等消除能力的總和。肝、腎功能不全的病人，應適當調整劑量或延長用藥間隔時間，以免過量蓄積而中毒。第二章藥代動力學肝清除率是指單位時間內(nèi)肝臟清除藥物的血漿容積，即單位時間內(nèi)肝臟消除藥物的總量與當時血漿藥物濃度的比值。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結合力及肝藥酶誘導或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關消除多，其口服生物利用度小，這類藥物受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。第二章藥代動力學【相關連接】

腎清除率腎清除率是指指單位時間內(nèi)腎臟清除藥物的血漿容積，它可以由尿中藥物濃度及單位時間尿量的乘積與當時血漿藥物濃度的比值計算。腎清除率一般為125ml/min。若藥物的腎清除率超過125ml/min，表示有腎小管分泌，低于125ml/min，表示有腎小管重吸收。有些藥物同時有兩種情況存在，對腎清除率的解釋應慎重。第二章藥代動力學七、治療藥物濃度監(jiān)測與給藥方案個體化

治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoring，TDM）是在藥動學原理指導下，應用現(xiàn)代化先進分析技術，測定血液或其它體液中的藥物濃度，用于藥物治療的指導與評價。第二章藥代動力學

【拓展提高】哪些情況需要血藥濃度監(jiān)測？治療指數(shù)窄、毒性反應強的藥物。如：地高辛。具有非線性動力學藥物的特點：如乙酰水楊酸，此類藥物的血藥濃度與劑量不成正比，藥物消除半衰期隨血藥濃度的增加而延長，故在治療范圍內(nèi)，劑量的微小變化都會引起血藥濃度大幅度改變。第二章藥代動力學同一劑量給藥，個體間血藥濃度差異很大的藥物。如：苯妥英鈉、三環(huán)類抗抑郁藥。肝、腎功