醫(yī)院培訓(xùn)課件：《白血病》

白血病(Leukemia)

第一節(jié)概述定義：白血病是一類(lèi)造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。其克隆中的白血病細(xì)胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生累積，并浸潤(rùn)其他器官和組織，而正常造血受抑制。白血病的分類(lèi)急性白血?。ˋL）慢性白血?。–L）急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）急性髓性白血?。ˋML）慢性粒細(xì)胞白血病（CML）慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）少見(jiàn)類(lèi)型白血病【發(fā)病情況】

發(fā)病率：

⑴2.76/10萬(wàn)（×12億≈33120）

⑵AL＞CL，AML＞ALL＞CML＞CLL

⑶男性＞女性

⑷病種隨年齡呈不均勻分布

⑸與亞洲接近，低于歐美

死亡率：第6位（男性）、第8位（女性）第1位（兒童及35歲以下成人）病因：尚不完全清楚。（一）生物因素：病毒和免疫異常。（二）物理因素：電離輻射X、γ射線(xiàn)等。（三）化學(xué)因素：接觸苯及含苯有機(jī)溶劑。（四）遺傳因素：（五）其它血液病：MDS、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等。第二節(jié)急性白血病

（acuteleukemiaAL）定義：急性白血?。╝cuteleukemia，AL）是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時(shí)骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖并抑制正常造血，廣泛浸潤(rùn)肝、脾、淋巴結(jié)等各種。主要表現(xiàn)為貧血、出血、感染和浸潤(rùn)等征象?！痉诸?lèi)】FAB分類(lèi)法（1985，法、美、英協(xié)作組）MICM分型髓系和淋巴系腫瘤分類(lèi)法（2001，WHO）FAB分類(lèi)法ALANLL（AML）ALLM0（minimallydifferentiatedAML）M1（AMLwithoutmaturation）M2（AMLwithmaturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL）M6（EL）M7（AMeL）L1L2L3M0（急性髓細(xì)胞白血病微分化型）①骨髓原始細(xì)胞＞30％②無(wú)嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯③髓過(guò)氧化物酶(MPO)及蘇丹黑B陽(yáng)性細(xì)胞＜3％④電鏡下MPO陽(yáng)性⑤CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈陽(yáng)性，淋巴系抗原通常為陰性，血小板抗原陰性M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）①原粒細(xì)胞（Ⅰ型＋Ⅱ型，原粒細(xì)胞漿中無(wú)顆粒為Ⅰ型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為Ⅱ型）占骨髓非紅系有核細(xì)胞（NEC，指不包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及所有紅系有核細(xì)胞的骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)）的90％以上②其中至少3％以上的細(xì)胞為MPO陽(yáng)性M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）①原粒細(xì)胞占骨髓NEC的30％～89％②其他粒細(xì)胞＞10％③單核細(xì)胞＜20％（我國(guó)將M2分為M2a和M2b，M2a即M2，M2b特點(diǎn)：骨髓中原始及早幼粒細(xì)胞增多，但以異常的中性中幼粒細(xì)胞為主，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，核仁常見(jiàn)，此類(lèi)細(xì)胞＞30％）M3（急性早幼粒細(xì)胞白血病）骨髓中以顆粒增多的早幼粒細(xì)胞為主，此類(lèi)細(xì)胞在NEC中＞30％M4（急性粒-單核細(xì)胞白血病）①骨髓中原始細(xì)胞占NEC的30％以上②各階段粒細(xì)胞占30％～80％③各階段單核細(xì)胞＞20％M4Eo除上述特點(diǎn)外，嗜酸性粒細(xì)胞在NEC中≥5％M5（急性單核細(xì)胞白血病）①骨髓NEC中原單核、幼單核及單核細(xì)胞≥80％②原單核細(xì)胞≥80％為M5a③原單核細(xì)胞＜80％為M5bM6（紅白血?。俟撬柚杏准t細(xì)胞≥50％②NEC中原始細(xì)胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≥30％M7（急性巨核細(xì)胞白血?。俟撬柚性季藓思?xì)胞≥30％②血小板抗原陽(yáng)性③血小板過(guò)氧化物酶陽(yáng)性L1

原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑≤12μm）為主L2原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑≥12μm）為主L3（Burkitt型）原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。FAB分類(lèi)，是現(xiàn)代白血病分類(lèi)的基礎(chǔ)，以形態(tài)觀察和組化染色方法結(jié)合進(jìn)行分類(lèi)，形態(tài)觀察不同觀察者及同一觀察者在不同時(shí)間觀察的重復(fù)性?xún)H為60％～70％，結(jié)合組化染色其重復(fù)性也只能提高至多89%。因此，尚有相當(dāng)部分白血病細(xì)胞難以區(qū)別或未能分類(lèi)。對(duì)細(xì)胞識(shí)別能力有限，并且主觀性較強(qiáng)。WHO髓系和淋巴腫瘤分類(lèi)法（2001）：將患者臨床特點(diǎn)與形態(tài)學(xué)（morphology）、細(xì)胞化學(xué)、免疫學(xué)（immunology）、細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics）和分子生物學(xué)（molecularbiology）結(jié)合起來(lái)，形成MICM分型。其將骨髓中原始細(xì)胞≥20%作為診斷急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。用單克隆抗體檢測(cè)細(xì)胞表面抗原分化特征的方法稱(chēng)為免疫分型。不同造血細(xì)胞，在不同的分化成熟階段，其免疫學(xué)標(biāo)志有所不同。免疫學(xué)分型大大提高了白血病分類(lèi)的準(zhǔn)確性。細(xì)胞膜表面的分化抗體國(guó)際統(tǒng)一用CD表示髓系單抗：CD33、CD13、CD14、HLA－DRB淋巴單抗：CD19（全B）、CD20、CD10、HLA-DRT淋巴單抗：CD2、CD7、TDT（末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶）【臨床表現(xiàn)】

起病急緩不一，臨床征象：貧血、發(fā)熱、出血（均為正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)）、浸潤(rùn)（白血病細(xì)胞增殖浸潤(rùn)表現(xiàn)）正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)貧血①部分患者因病程短，可無(wú)貧血②半數(shù)患者就診時(shí)已有重度貧血，尤其是繼發(fā)于MDS者貧血原因：紅細(xì)胞生成受抑、出血正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)發(fā)熱①半數(shù)患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)②可出現(xiàn)低熱或高熱，伴有畏寒、出汗③高熱往往提示繼發(fā)感染，口腔炎、牙齦炎、咽峽炎最常見(jiàn)；肺部感染、肛周炎、肛旁膿腫亦常見(jiàn)④最常見(jiàn)的致病菌為革蘭陰性桿菌⑤長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素者可出現(xiàn)真菌感染⑥可發(fā)生病毒感染，偶見(jiàn)卡氏肺孢子蟲(chóng)病發(fā)熱原因：瘤性發(fā)熱、功能性粒細(xì)胞減少（主要為中性粒細(xì)胞減少）正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)出血①以出血為早期表現(xiàn)者近40％②出血部位：以皮膚瘀點(diǎn)、瘀癍、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過(guò)多為多見(jiàn)；眼底出血可致視力障礙；APL呈全身廣泛性出血③多數(shù)AL死于出血，其中多數(shù)為顱內(nèi)出血出血原因：白血病細(xì)胞在血管中淤滯及浸潤(rùn)、血小板減少、凝血異常、感染白血病細(xì)胞增殖浸潤(rùn)的表現(xiàn)淋巴結(jié)、肝、脾腫大淋巴結(jié)腫大以ALL多見(jiàn)，縱隔淋巴結(jié)腫大常見(jiàn)于T細(xì)胞ALL骨骼和關(guān)節(jié)常有胸骨下段壓痛，兒童多見(jiàn)關(guān)節(jié)、骨骼疼痛，骨髓壞死出現(xiàn)骨骼劇痛眼部綠色瘤——粒細(xì)胞白血病口腔和皮膚牙齦增生、腫脹；皮膚藍(lán)灰色斑丘疹——M4和M5中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）常發(fā)生在治療后緩解期，兒童常見(jiàn)白血病髓外復(fù)發(fā)的最常見(jiàn)部位

ALL最常見(jiàn)，其次為M4、M5和M2睪丸白血病髓外復(fù)發(fā)的第二常見(jiàn)部位，多見(jiàn)于ALL其他【實(shí)驗(yàn)室檢查】血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)免疫學(xué)檢查染色體和基因改變血液生化改變血象

WBC：多數(shù)↑，也有正?；颉?/p>

WBC≥10×109/L——白細(xì)胞增多性白血病

WBC＜1.0×109/L——白細(xì)胞不增多性白血病

多數(shù)可見(jiàn)數(shù)量不等的原始和/或幼稚細(xì)胞

RBC：多數(shù)為正常細(xì)胞性貧血，少數(shù)可找到幼紅細(xì)胞

PLT：↓，約50％≤60×109/L，晚期極度減少（＜2×109/L）骨髓象診斷AL的主要依據(jù)和必做檢查參見(jiàn)FAB分類(lèi)法需要特殊注意的幾個(gè)問(wèn)題：

①原始細(xì)胞/全部骨髓有核細(xì)胞（ANC）≥30％為AL的診斷標(biāo)準(zhǔn)

②“裂孔”現(xiàn)象

③低增生性白血病

④Auer小體僅見(jiàn)于AML，有獨(dú)立診斷意義Auer小體急淋白血病急粒白血病急性單核細(xì)胞白血病過(guò)氧化物酶（POX）（－）分化差的原始細(xì)胞（－）～（＋）分化好的原始細(xì)胞（＋）～（＋＋＋）（－）～（＋）糖原染色（PAS）（＋）成塊或顆粒狀（－）或（＋），彌漫性淡紅色（－）或（＋），彌漫性淡紅色或顆粒狀非特異性酯酶（－）（－）或（＋），NaF抑制＜50％（＋），NaF抑制≥50％中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）增加減少或（－）正?；蛟黾蛹?xì)胞化學(xué)AML，POXALL，PASM5，非特異性酯酶M5，非特異性酯酶，NaF抑制免疫學(xué)檢查白血病免疫學(xué)積分系統(tǒng)（EGIL，1998）-------------------------------------------------------------------------------------------分值B系T系髓系-------------------------------------------------------------------------------------------2CD79aCD3CyMPOCyCD22TCR-αβCyIgMTCR-γδ1CD19CD2CD13CD20CD5CD33CD10CD8CDw65CD100.5TdTTdTCD14CD24CD7CD15CD1aCD64CD117-------------------------------------------------------------------------------------------急性淋巴細(xì)胞白血病的亞型和分布免疫表型兒童（％）成人（％）FAB分型B系CD19+,HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1,L2普通B-ALLCD10+6551L1,L2前B-ALLCD10+,CyIg+1510L1成熟B-ALLCD10±,SIg+34L3T系CyCD3+,CD7+1224前T-ALLCD2-,CD1a-,sCD317L1,L2T-ALLCD2+,CD5

±,CD8

±,CD4

±1117L1,L2骨髓流式細(xì)胞學(xué)結(jié)果ALL-B骨髓流式細(xì)胞學(xué)報(bào)告圖ALL-B腦脊液流式細(xì)胞學(xué)ALL-B腦脊液流式細(xì)胞學(xué)AML(M5型）流式細(xì)胞學(xué)AML（M5型）AML（M5型）流式細(xì)胞圖AML（M5型）患者骨髓腫瘤細(xì)胞染色體分析圖染色體和基因改變AML常見(jiàn)的染色體異常和預(yù)后-------------------------------------------------------------------------------------------預(yù)后染色體異常融合基因常見(jiàn)白血病亞型-------------------------------------------------------------------------------------------低危t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARαM3inv(16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(16;16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eodel(16)中危正常核型

t(9;11)(p22;q23)del(9q),del(11q),del(20q)-Y,+8,+11,+13,+21高危復(fù)雜核型

inv(3)(q21;q23)/t(3;3)(q21;q26)t(6;9)(p23;q34),t(6;11)(q27;23)del(5q-),-5,del(7q),-7-------------------------------------------------------------------------------------------染色體和基因改變?nèi)旧w異常受累基因常見(jiàn)白血病類(lèi)型t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARαM3t(11;17)(q23;q21)PLZF-RARαM3inv(16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(16;16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(variable;11q23)MLLM4/M5或其他型t(8;14)(q24;q32)MYC-IgHL3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLCML,ALL,AML白血病常見(jiàn)的染色體異常和受累基因APL患者染色體異常t(15;17)(q22;q21)PML-RARα形成示意圖血液生化改變血清尿酸↑（特別在化療期間）尿酸排泄量↑→尿酸結(jié)晶凝血機(jī)制障礙→DIC血清、尿溶菌酶活性↑——M4、M5腦脊液檢查：壓力↑，WBC↑，Pro↑，

Glu↓，涂片可找到白血病細(xì)胞

——CNSL【診斷】1、臨床表現(xiàn)：貧血、感染、出血、浸潤(rùn)2、血象：WBC高低不一，以高為主，涂片可有原始或幼稚細(xì)胞；Hb↓；PLT↓3、骨髓象：骨髓增生明顯或極度活躍，原始細(xì)胞≥30%；具體參考FAB分類(lèi)法4、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查【鑒別診斷】一、MDS主要鑒別點(diǎn)：骨髓象原始細(xì)胞＜20％，病態(tài)造血；二、某些感染引起的白細(xì)胞異常主要鑒別點(diǎn)：骨髓象中原始細(xì)胞、幼稚細(xì)胞均不增多三、巨幼細(xì)胞貧血主要鑒別點(diǎn)：骨髓象中原始細(xì)胞不增多，幼紅細(xì)胞PAS反應(yīng)陰性四、急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期主要鑒別點(diǎn)：多有明確病因；血象血小板正常；骨髓中原、幼粒細(xì)胞中無(wú)Auer小體及染色體異常；短期內(nèi)骨髓成熟粒細(xì)胞恢復(fù)正常【治療】患者知情患方同意治療患方不同意治療經(jīng)濟(jì)條件、疾病特點(diǎn)設(shè)計(jì)最佳、完整、系統(tǒng)的方案治療（方案?jìng)€(gè)體化）留置深靜脈導(dǎo)管適合HSCT者抽血做HLA配型目的：降低腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存期，改進(jìn)生存質(zhì)量一般治療（一）緊急處理高白細(xì)胞血癥WBC＞200×109/L癥狀：呼吸困難，甚至呼吸窘迫、低氧血癥，反應(yīng)遲鈍，言語(yǔ)不清，顱內(nèi)出血，陰莖異常勃起病理：白血病血栓梗死與出血并存增加早期死亡率，增加髓外白血病的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率WBC＞100×109/L白細(xì)胞單采化療藥物水化預(yù)防高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等并發(fā)癥按診斷分類(lèi)實(shí)施相應(yīng)方案化療前短期預(yù)處理ALL——地塞米松，10mg/m2，ivAML——羥基脲，1.5～2.5g/6h，po約36h（二）防治感染①入住層流病房或消毒隔離病房②應(yīng)用G-CSF或GM-CSF適用：ALL；老年、強(qiáng)化療或伴感染的AML③微生物培養(yǎng)，迅速進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)型抗生素治療（三）成分輸血支持①?lài)?yán)重貧血→吸氧、輸濃縮紅細(xì)胞→Hb＞80g/L注意：白細(xì)胞淤滯時(shí)，不宜馬上輸紅細(xì)胞②PLT↓→輸注單采血小板懸液出血→直至止血預(yù)防嚴(yán)重出血→PLT≥10×109/L合并感染→PLT＞

20×109/L③去除白細(xì)胞；滅活淋巴細(xì)胞（四）防治尿酸性腎?、俣囡嬎?4h持續(xù)靜脈補(bǔ)液→每小時(shí)尿量＞150ml/m2②堿化尿液，保持堿性尿③別嘌醇，100mg，tid，po④少尿和無(wú)尿→按急性腎衰竭處理（五）維持營(yíng)養(yǎng)①維持水、電解質(zhì)平衡②高蛋白、高熱量、易消化食物③必要時(shí)靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)抗白血病治療（一）治療策略1、誘導(dǎo)緩解治療目標(biāo)：迅速獲得CR方法：化學(xué)治療（化療）

CR：白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×

109/L，血小板≥100×109/L，白細(xì)胞分類(lèi)中無(wú)白血病細(xì)胞；骨髓中原粒細(xì)胞＋早幼粒細(xì)胞（原單＋幼單核細(xì)胞或原淋＋幼淋巴細(xì)胞）≤5％，M3型除了原粒＋早幼粒細(xì)胞≤5％，還應(yīng)無(wú)Auer小體，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列正常，無(wú)髓外白血病。理想的CR：白血病的免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常標(biāo)志均應(yīng)消失。2、緩解后治療目標(biāo)：爭(zhēng)取無(wú)病生存（DFS）和痊愈方法：化療和HSCT細(xì)胞周期（二）ALL的治療初治ALL預(yù)后較差的年輕患者預(yù)后較佳的患者或高齡患者強(qiáng)烈的多藥聯(lián)合方案進(jìn)行誘導(dǎo)緩解在傳統(tǒng)方案中加入非常規(guī)的藥物CR后早期進(jìn)行異基因HSCT減少聯(lián)合化療的藥物劑量⒈誘導(dǎo)緩解治療方案藥物組成用量用法不良反應(yīng)備注VP長(zhǎng)春新堿潑尼松VCR2mg，iv，qw；Pred1mg/kg，po，qd；連續(xù)應(yīng)用2～3周VCR→末梢神經(jīng)炎、便秘基本方案能使50％的成人ALL獲CR，但易復(fù)發(fā)，CR期為3～8個(gè)月DVPVP＋柔紅霉素DVLPDVP＋左旋門(mén)冬酰胺酶DNR30mg/m2，ivdrip，qd，d1～3，15～17；VCR2mg，iv，d1，8，15，22；L-ASP10000u，ivdrip，qd，d19～28；Pred1mg/kg，po，qd，d1～28蒽環(huán)類(lèi)藥物→心臟毒性作用，且具有累積性；L-ASP→肝功能損害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成減少、過(guò)敏反應(yīng)推薦的ALL誘導(dǎo)方案CR率提高至75～92％DVLP+CTX或＋Ara-C環(huán)磷酰胺阿糖胞苷CTX→出血性膀胱炎、脫發(fā)，偶有心肌損害可提高T-ALL的CR率和DFSHD-MTX+HD-CHOPL3型ALL的CR率可達(dá)70～80％，DFS為50％；化療前用小劑量CVP方案預(yù)處理；預(yù)防CNSL⒉緩解后治療ALL獲得CR化療異基因HSCTHD-Ara-C和HD-MTX6-MP+MTX預(yù)防CNSL適應(yīng)征：①?gòu)?fù)發(fā)難治性ALL；②CR2的ALL；③CR1的高危ALL：如染色體為t（9；22）、t（4；11）、+8者；WBC＞30×109/L的前B-ALL和＞100×109/L的T-ALL；獲CR時(shí)間＞4～6周；CR后MRD偏高，在鞏固維持期持續(xù)存在或不斷增加；復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)：CR后在身體任何部位出現(xiàn)可檢出的白血病細(xì)胞時(shí)間：多在CR后2年內(nèi)部位：骨髓復(fù)發(fā)最常見(jiàn)治療：①原方案誘導(dǎo)；

②HDAra-c聯(lián)合米托蒽醌/氟達(dá)拉賓治療效果：2次緩解期短，長(zhǎng)生存率低。髓外復(fù)發(fā)多見(jiàn)于CNS、睪丸，常有骨髓MRD治療：局部治療+全身化療

CNSL未接受過(guò)放療者HDMTX/Ara-c聯(lián)合CNS照射/鞘內(nèi)給藥，接受放療者鞘內(nèi)給藥效果差。（三）AML的治療初治AML標(biāo)準(zhǔn)DA方案，適用全部AML可用NVT替代DNR，可用IDA替代DNR，IDA+Ara-C＋VP-16HA（國(guó)內(nèi)）ATRA治療，適用APL或合并化療2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程仍未獲CR，提示原發(fā)耐藥，需換方案或異基因HSCT高白細(xì)胞者，可應(yīng)用砷劑⒈誘導(dǎo)緩解治療維甲酸綜合征

多見(jiàn)于APL單用維甲酸誘導(dǎo)過(guò)程中，3%-30%發(fā)生率。易患因素：初診時(shí)白細(xì)胞高及治療后迅速上升者表現(xiàn)：發(fā)熱，體重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤(rùn)、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰甚至死亡。機(jī)制：細(xì)胞因子大量釋放（IL-1，TNFα、IL-6）粘附分子表達(dá)增多治療：停用、吸氧、利尿、激素、單采、化療AML與ALL不同點(diǎn)：①AMLCNSL發(fā)生率低2%

初診時(shí)血中白血病細(xì)胞高、伴髓外病變、M4/M5、CD7+和CD56+應(yīng)預(yù)防性鞘內(nèi)給藥國(guó)內(nèi)多數(shù)單位在CR后常規(guī)預(yù)防性鞘內(nèi)給藥，次數(shù)少于ALL②AML比ALL治療時(shí)間明顯縮短⒉緩解后治療⒊復(fù)發(fā)和難治性AML治療①HDAra-C聯(lián)合化療②新藥聯(lián)合化療：如氟達(dá)拉賓+IDA+G-CSF③年齡大或繼發(fā)性：預(yù)激方案④HSCT：HLA相合、部分相合、半相合⑤免疫治療：NST（非清髓性干細(xì)胞移植）、DLI（供體淋巴細(xì)胞輸注）、髓系單抗（四）老年AL的治療疾病特點(diǎn)：由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)、繼發(fā)于某些理化因素、耐藥、重要器官功能不全、不良核型者多見(jiàn)。治療特點(diǎn)：強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，多數(shù)需減量化療對(duì)于少數(shù)體質(zhì)好、支持條件好的患者，可采用中年患者的方案治療，有HLA相合同胞供體者可行NST急性白血病平均生存期3個(gè)月不經(jīng)特殊治療ALL，1～9歲，WBC＜50×109/L50～70％長(zhǎng)期生存至治愈（最好）CR，鞏固與維持治療女性ALL預(yù)后好于男性APL預(yù)后良好多可治愈年齡較大白細(xì)胞高預(yù)后不良染色體改變繼發(fā)于放、化療或MDS，復(fù)發(fā)，多藥耐藥，較長(zhǎng)時(shí)間化療達(dá)到緩解，髓外白血病預(yù)后差A(yù)NLL，伴-5、-7和復(fù)雜染色體異常預(yù)后差A(yù)NLL，伴t(8;21)、t(15;17)、inv（16）預(yù)后好ALL，伴t(9;22)、WBC＞25×109/L預(yù)后差第三節(jié)慢性粒細(xì)胞白血病

CML是一種發(fā)生在早期多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增生性疾病（獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾?。?。病程發(fā)展較緩慢，主要涉及髓系，外周血粒細(xì)胞顯著增多并有不成熟性，脾大。在受累的細(xì)胞系中，可找到Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因。中位生存期為39～47個(gè)月，5年生存率25～35%，8年生存率8～17%，個(gè)別可生存10～20年。分為慢性期（CP）、加速期（AP）、最終急性變期（BP/BC）。概述中年多見(jiàn)，男>女；起病緩慢慢性期（1-4年）無(wú)癥狀：偶爾發(fā)現(xiàn)血象異常、脾大代謝亢進(jìn)癥狀：低熱、多汗、盜汗、乏力、體重

腹脹、巨脾→脾梗死白細(xì)胞淤滯癥胸骨壓痛陽(yáng)性【臨床表現(xiàn)和病程演變】加速期（數(shù)月-數(shù)年）發(fā)熱、體重進(jìn)行性下降、骨痛、貧血、出血加重及脾臟進(jìn)行性腫大、原有治療藥物無(wú)效?？删S持幾個(gè)月到數(shù)年，外周血或骨髓原始細(xì)胞≥10%，PLT進(jìn)行性減少或增加。除Ph-染色體外、又出現(xiàn)其他染色體異常等。急性變期（數(shù)月）臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，少數(shù)急淋變、急單變，預(yù)后極差。

CML病程演變的可能分子機(jī)制p53丟失RAS改變MYC異常p190BCR-ABL出現(xiàn)BCR-ABL位點(diǎn)DNA甲基化IL-1β（一）血象:1、WBC：計(jì)數(shù)顯著升高，常超過(guò)20

109

L，早期常在50

109

L以下，晚期可達(dá)100

109

L以上分類(lèi)：中性粒細(xì)胞為主，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細(xì)胞增多為主；原始細(xì)胞

10％；嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞增多2、血小板計(jì)數(shù)，早期正?；?/p>

，晚期

3、RBC計(jì)數(shù)，早期正常，晚期

【實(shí)驗(yàn)室檢查】一、慢性期（二）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）

活性減低或陰性，治療有效時(shí)活性恢復(fù)，復(fù)發(fā)時(shí)下降（三）骨髓增生明顯至極度活躍，以粒系為主，粒/紅比例明顯增高，中性中、晚幼及桿狀粒細(xì)胞明顯增多，原粒

10％嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多紅系相對(duì)減少巨核細(xì)胞正常或增多，晚期減少

CML骨髓象（四）細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查

90％以上病人有Ph染色體：ｔ(9;22)(q34；q11)9號(hào)染色體長(zhǎng)臂C-ABL原癌基因易位至22號(hào)染色體長(zhǎng)臂斷裂點(diǎn)簇集區(qū)BCR，形成BCR-ABL融合基因，編碼p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CML。

Ph染色體見(jiàn)于粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。

5％病人BCRABL融合基因陽(yáng)性，Ph染色體陰性。（五）血液生化尿酸

LDH

Ph染色體形成示意圖①血或骨髓原粒細(xì)胞≥10%②外周血嗜堿性粒細(xì)胞>20%③不明原因的血小板進(jìn)行性減少或增加④除Ph染色體以外又出現(xiàn)其他染色體異常⑤粒-單系祖細(xì)胞（CFU-GM）培養(yǎng)，集簇增加，集落減少⑥骨髓活檢示膠原纖維顯著增生二、加速期①骨髓中原粒細(xì)胞或原淋+幼淋細(xì)胞或原單+幼單細(xì)胞>20%②外周血原粒+早幼粒細(xì)胞>30%③骨髓中原粒+早幼粒細(xì)胞>50%④出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)三、急性變1、不明原因的持續(xù)性白細(xì)胞數(shù)增高2、脾大3、血液學(xué)改變4、骨髓象改變5、Ph染色體6、BCR-ABL融合基因【診斷】一、Ph染色體陽(yáng)性疾病2%AML、5%兒童ALL、25％成人ALL鑒別點(diǎn)：骨髓象二、其它原因引起的脾大血吸蟲(chóng)病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾亢鑒別點(diǎn)：原發(fā)病特點(diǎn)、血象、骨髓象、Ph染色體【鑒別診斷】

類(lèi)白慢粒原發(fā)病感染、惡性腫瘤等無(wú)脾不大或輕度腫大明顯（巨脾）WBC很少＞50

109/L可＞100

109/L中毒顆粒常有常無(wú)嗜酸嗜堿細(xì)胞正常增多NAP強(qiáng)陽(yáng)性活性↓Ph（-）（+）治療隨原發(fā)病治愈而消失需特殊治療而緩解三、類(lèi)白血病反應(yīng)相似處：脾大、血象中WBC

，出現(xiàn)幼粒細(xì)胞鑒別點(diǎn)：多數(shù)WBC＜30

109/LNAP陽(yáng)性外周血中見(jiàn)幼紅，淚滴樣紅細(xì)胞易見(jiàn)

骨髓穿刺干抽

Ph染色體（-）骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽(yáng)性四、骨髓纖維化一、白細(xì)胞淤滯癥的緊急處理①白細(xì)胞單采②羥基脲化療③水化④堿化尿液【治療】二、化學(xué)治療

只能達(dá)到血液學(xué)緩解，不改變生存期化療同時(shí)水化、堿化尿液，口服別嘌醇，防止尿酸性腎病（一）羥基脲：首選化療藥

DNA合成抑制劑，作用于晚階段及成熟粒細(xì)胞起效快，持續(xù)時(shí)間短，需小劑量維持。（二）白消安（馬利蘭）：作用于早期祖細(xì)胞

2－3周后細(xì)胞開(kāi)始下降，停藥后仍繼續(xù)下降2-4周在WBC20

109

L時(shí)宜停藥，穩(wěn)定后小量維持或停藥副作用：皮膚色素沉著、肺纖維化、骨髓抑制（三）其他Ara-C、HHT、靛玉紅、CTX等機(jī)制：①抑制DNA多聚酶活性和干擾素調(diào)節(jié)因子的基因表達(dá)，從而影響自殺因子(Fas)介導(dǎo)的凋亡②增加Ph陽(yáng)性細(xì)胞HLA分子的表達(dá)量，有利于抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞識(shí)別用法：300-500萬(wàn)U/(m2·d)，IH或IM，每周3-7次，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年三、α-干擾素（IFN-α）常與羥基脲、小劑量Ara-C合用療效：50-70%血液學(xué)完全緩解（HCR）10-26%顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCR，骨髓Ph陽(yáng)性細(xì)胞<35%），但BCR-ABL融合基因仍陽(yáng)性副作用：發(fā)熱、流感樣癥狀撲熱息痛、苯海拉明減輕癥狀，部分病人仍需減量或停藥與Ara-C合用提高有效率機(jī)制：①為2-苯胺嘧啶衍生物，特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞的增殖②也能抑制另外兩種酪氨酸激酶c-kit和血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF-R）的活性適用癥：

CP、AP、BP/BC

α-干擾素治療失敗或不能耐受副作用：惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、骨髓抑制四、伊馬替尼根治性標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)機(jī)：慢性期，血液學(xué)緩解后盡早進(jìn)行條件：HLA相合同胞或無(wú)關(guān)供者，45歲以下非清髓性造血干細(xì)胞移植——年齡較大，不適和常規(guī)移植自體移植——少數(shù)獲得短暫細(xì)胞學(xué)緩解，存在白血病殘留，需體外凈化五、異基因造血干細(xì)胞移植（AllOSCT）（一）加速期：①AllOSCT②伊馬替尼③干擾素聯(lián)合化療（二）急變期①化療②伊馬替尼療效短暫③AllOSCT復(fù)發(fā)率高六、CML晚期的治療第四節(jié)慢性淋巴細(xì)胞白血病概述慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是由于單克隆性小淋巴細(xì)胞凋亡受阻、存活時(shí)間延長(zhǎng)而大量積聚在骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭的低度惡性疾病。這類(lèi)細(xì)胞形態(tài)上類(lèi)似成熟淋巴細(xì)胞，但是一種免疫學(xué)不成熟的、功能不全的細(xì)胞。

CLL絕大多數(shù)起源于B細(xì)胞，T細(xì)胞者較少。歐美各國(guó)常見(jiàn)，我國(guó)、日本及東南亞國(guó)家較少見(jiàn)?！九R床表現(xiàn)】老年多見(jiàn)，男性＞女性起病緩慢早期癥狀有乏力、疲倦；后期出現(xiàn)食欲減退、消瘦、低熱、盜汗、貧血淋巴結(jié)腫大：以頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝為主；無(wú)壓痛，質(zhì)地中等，可移動(dòng)；CT掃描可見(jiàn)肺門(mén)、腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大輕度至中度脾大，輕度肝大胸骨壓痛少見(jiàn)晚期出現(xiàn)貧血、血小板減少癥狀T細(xì)胞CLL：皮膚增厚、結(jié)節(jié)、全身紅皮病可合并自身免疫性溶貧一、血象①持續(xù)淋巴細(xì)胞增多，以小淋巴細(xì)胞為主②白細(xì)胞＞10×109/L，淋巴細(xì)胞占50％以上，絕對(duì)值≥5×109/L（持續(xù)4周以上）③可見(jiàn)少數(shù)幼淋巴細(xì)胞或不典型淋巴細(xì)胞，破碎細(xì)胞易見(jiàn)④中性粒細(xì)胞百分率降低⑤后期RBC、PLT減少二、骨髓象①有核細(xì)胞增生活躍②淋巴細(xì)胞≥40％，以成熟淋巴細(xì)胞為主③紅系、粒系、巨核系細(xì)胞均減少④伴溶血時(shí)幼紅細(xì)胞代償性增生【實(shí)驗(yàn)室檢查】CLL骨髓象免疫分型1、淋巴細(xì)胞具有單克隆性。2、95%以上源于B細(xì)胞，其輕鏈只有κ/λ鏈中的一種。SIg弱陽(yáng)性、CD5+、CD19+、CD20+、CD21+，CD10-、CD22-。3、2%-5%源于T細(xì)胞，CD2+、CD3+、CD8+（或CD4+)。臨床表現(xiàn)外周血骨髓象免疫分型【診斷】【臨床分期】

CLL的Rai和Binet分期----------------------------------------------------------------------------------------------------分期標(biāo)準(zhǔn)中位