藥物制劑穩(wěn)定性

第十章：藥物制劑穩(wěn)定性共五十六頁本章主要(zhǔyào)內(nèi)容：一、概述(ɡàishù)二、藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)三、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法四、藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法共五十六頁

第一節(jié)概述藥物制劑的穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度。包括(bāokuò)化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性。共五十六頁

第二節(jié)

藥物的化學(xué)降解途徑

水解反應(yīng)酯類藥物如鹽酸普魯卡因(pǔlǔkǎyīn)

·主要途徑內(nèi)酯如硝酸毛果蕓香堿

酰胺類藥物如氯霉素、青霉素·

氧化反應(yīng)酚類藥物如腎上腺素

稀醇類藥物如維生素C

含碳碳雙鍵的藥物如維生素A,D

此外還有異構(gòu)化,聚合,脫羧等反應(yīng).共五十六頁第四節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素(yīnsù)及穩(wěn)定化方法一、處方因素的影響及解決方法1.pH值的影響pH值對藥物水解的影響藥物受H+或OH-催化稱為專屬酸堿催化共五十六頁pH的調(diào)節(jié)：

pHm是一個重要參數(shù)，調(diào)pHm值要兼顧穩(wěn)定性、溶解度、藥效等幾個方面。盡量不加入其它(qítā)離子，盡量用與藥物同離子的酸、堿。共五十六頁表11-3一些(yīxiē)藥物的最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0共五十六頁2.廣義酸堿催化廣義酸：給出質(zhì)子的物質(zhì)；廣義堿：接受質(zhì)子的物質(zhì)。

常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿?！?/p>

應(yīng)該盡量使用低濃度的緩沖液以降低此種催化作用或用沒有(méiyǒu)催化作用的緩沖系統(tǒng)。共五十六頁3.溶劑

·溶劑極性對藥物水解速度常數(shù)的影響用下式表示：

㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反應(yīng)速度常數(shù)

k∞－溶劑ε趨向于∞時的速度常數(shù)

k’－對給定體系(tǐxì)溫度一定時為常數(shù)

ZA、ZB為離子或藥物所帶電荷

ε－溶劑介電常數(shù).若離子A、B荷電相同：ε降低，則k降低；若離子A、B荷電相反：ε降低，則k升高解決辦法：選擇極性適當(dāng)?shù)娜軇??！す参迨?.離子強度

·速度常數(shù)與離子強度的關(guān)系為：

㏒k=㏒k0+1.02ZAZBμ1/2

k0－溶液(róngyè)無限稀釋（μ=0）時的速度常數(shù)；

μ－離子強度；

ZA、ZB為藥物和離子所帶電荷若離子A、B荷電相同：μ升高，則K升高；若離子A、B荷電相反：μ升高，則K降低解決辦法：控制離子強度。共五十六頁lgk離子(lízǐ)強度對反應(yīng)速度的影響

根據(jù)上式，相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物(yàowù)離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應(yīng)速度增加；如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強度增加，分解反應(yīng)速度低；如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強度增加對分解速度沒有影響。共五十六頁5.表面活性劑

大部分情況下，表面活性劑可使一些容易水解的藥物穩(wěn)定化，但也有例外。需通過實驗，正確(zhèngquè)選用表面活性劑?！す参迨?.處方中基質(zhì)或賦形劑

半固體制劑的基質(zhì)、固體制劑中的輔料（如填充(tiánchōng)劑、潤滑劑、崩解劑等）對藥物穩(wěn)定性影響很大。也是處方設(shè)計時應(yīng)考查的一個方面。應(yīng)根據(jù)具體的問題選擇相應(yīng)的解決辦法。·共五十六頁潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430

C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解(shuǐjiě)的影響共五十六頁

二、外界因素的影響及解決辦法·

1.溫度(wēndù)

·Arrhenius方程：k=Ae－E/RT

是測定藥物穩(wěn)定性、預(yù)測藥物有效期的理論依據(jù)。一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快.

措施：要制訂合理的工藝條件?！ぁぁ?/p>

共五十六頁

2.光線

光可以激發(fā)氧化，加速分解(fēnjiě)。措施：對光敏感藥物（如酚類、含雙鍵藥物）在制備、貯存甚至使用過程中應(yīng)注意避光，采用特殊包裝.

·

共五十六頁3.空氣中的氧

大氣中的氧是引起藥物制劑氧化(yǎnghuà)的重要因素·

措施：固體可采取真空包裝，溶液中或容器中通惰性氣體（如CO2、N2）及加抗氧劑等措施延緩降解。共五十六頁3.空氣中的氧常用(chánɡyònɡ)抗氧劑：

水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（偏酸）；亞硫酸鈉（偏堿）;硫代硫酸鈉（堿性）；氨基酸抗氧劑（近年來新穎的抗氧劑）；Vc等；

油溶性抗氧劑:

叔丁基對羥基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、維生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧劑）等；

抗氧輔助劑(協(xié)同劑):顯著增加抗氧效果。如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。共五十六頁4.金屬離子微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用?！?/p>

措施：應(yīng)該選用純度高的原料與輔料(fǔliào)、在制備過程中避免使用金屬容器用具、同時可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸等附加劑。共五十六頁5.濕氣和水分

·濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要，水是化學(xué)反應(yīng)的媒介。·

藥物是否易吸濕，取決于其臨界相對濕度(CRH)的大小，CRH越高藥物越不易吸濕。措施：對于易吸濕的藥物制劑可采取控制環(huán)境空氣的相對濕度、物料干燥的程度和防潮包裝(bāozhuāng)提高產(chǎn)品包裝的密封性、加入吸濕劑等措施。共五十六頁6.包裝材料

·在制劑制備過程中要進(jìn)行“裝樣試驗(shìyàn)”，認(rèn)真選擇包裝材料。玻璃（釋放堿性物質(zhì)，脫落不溶性玻璃碎片）、塑料（透氣性、透濕性、吸附性）、橡膠（吸附性）、金屬（催化反應(yīng)）。共五十六頁材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高共五十六頁聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低共五十六頁三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法1.制成固體制劑·2.制成微囊或包合物·3.采用粉末直接壓片或包衣工藝(gōngyì)·4.制成難溶性鹽·5.制成復(fù)合物·6.制成前體藥物·共五十六頁

第五節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性1.固體藥物制劑的穩(wěn)定性一般特點：1)降解(jiànɡjiě)速度緩慢；2)系統(tǒng)不均勻性，表里變化不一致，重現(xiàn)性差；3)復(fù)雜性。共五十六頁2.固體藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：·

不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點(róngdiǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異?！ぁす参迨?.固體(gùtǐ)藥物之間的相互作用：圖11-4.復(fù)方(fùfāng)乙酰水楊酸片37

C加速實驗

.乙酰水楊酸+非那西丁+可待因;.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂×.乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;共五十六頁4.固體(gùtǐ)藥物分解中的平衡現(xiàn)象：在固體藥物分解中溫度對反應(yīng)速度的影響仍可用Arrhenius方程k=Ae-E/RT表示；但固體分解出現(xiàn)平衡現(xiàn)象時用Van’tHoff方程處理：

㏑K=-ΔH/RT+αΔH—反應(yīng)熱變化

α—常數(shù)

K—反應(yīng)平衡常數(shù)·共五十六頁5.固體藥物劑型(jìxíng)的化學(xué)降解動力學(xué)：動力學(xué)原理：1）成核作用理論

2）液層理論

3）局部化學(xué)反應(yīng)原理共五十六頁

第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法·穩(wěn)定性試驗的目的：

1.考察原料藥和藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律；

2.為藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)；

3.確定藥品有效期。共五十六頁

第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法穩(wěn)定性試驗包括：

影響因素試驗（適用原料藥考察(kǎochá)，用一批原料藥）、加速試驗和長期試驗（適用于原料藥與藥物制劑的考察，用三批供試品）.共五十六頁一、原料藥（一）影響因素試驗(shìyàn)(強化試驗，stresstesting)

條件：在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。

目的：探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素、降解途徑、降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。

試驗方法：供試品（一批原料藥）置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成

5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層，進(jìn)行以下實驗：1.高溫試驗；2.高濕試驗；3.強光照射試驗共五十六頁一、原料藥（二）加速試驗(acceleratedtesting)

條件：在超常條件下進(jìn)行；

目的：預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。

試驗方法：供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40

2

C，相對濕度75

5%的條件下放置6個月。第1個月、第2個月、第3個月、第6個月末(yuèmò)取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。共五十六頁一、原料藥（三）長期試驗(long-termtesting)

條件：在接近藥品的實際貯存條件下進(jìn)行；

目的(mùdì)：為制定藥物的有效期提供依據(jù)；

試驗方法：供試品三批，市售包裝，在溫度25

2

C，相對濕度60

10%的條件下放置。分別于0、3、6、9、12、18、24、36個月取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。·共五十六頁二、藥物制劑（一）加速試驗(acceleratedtesting)

目的：探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝(bāozhuāng)改進(jìn)、運輸、貯存提供必要的資料。

試驗方法：基本試驗方案與原料藥相同；對結(jié)果不合格、乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰制劑在溫度30

2

C，相對濕度65

5%的條件下放置6個月。半透性包裝的制劑在溫度40

2

C，相對濕度20

5%的條件下進(jìn)行。共五十六頁二、藥物制劑（三）長期試驗(long-termtesting)

條件：在接近藥品的實際貯存條件下進(jìn)行；

目的：為制定藥品的有效期提供依據(jù)(yījù)；

試驗方法：供試品三批，市售包裝，具體實驗方案完全與原料藥相同共五十六頁三、穩(wěn)定性重點考察(kǎochá)項目：

劑型

穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。共五十六頁滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀睢⒑?、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。共五十六頁酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。共五十六頁五、經(jīng)典恒溫法

溫度對反應(yīng)速度的影響可用Arrhenius方程表示(biǎoshì)：

k=Ae－E/RT

A－頻率因子；E－活化能；R－氣體常數(shù)。取對數(shù)：㏒k=－E/2.303RT+㏒A

·

根據(jù)Arrhenius方程可預(yù)測藥物的有效期——經(jīng)典恒溫法·。此外還有線性變溫法、Q10法、活化能估算法。共五十六頁藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫(héngwēn)法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。共五十六頁

實驗時，首先設(shè)計實驗溫度與取樣時間。計劃好后，將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化(biànhuà)。以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

共五十六頁

要想得到預(yù)期的結(jié)果，除了精心設(shè)計實驗外，很重要的問題是對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理。化學(xué)動力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級數(shù)、k

、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學(xué)方法，后一種方法比較準(zhǔn)確、合理，故近來在穩(wěn)定性的研究(yánjiū)中廣泛應(yīng)用。下面介紹線性回歸法。例如某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進(jìn)行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見下表：共五十六頁表11-1動力學(xué)數(shù)據(jù)表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248共五十六頁將上述數(shù)據(jù)(shùjù)（lgk對1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.314=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的klgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1t0.9=年共五十六頁六、固體制劑(zhìjì)穩(wěn)定性實驗的特殊要求和特殊方法（一）固體劑型(jìxíng)穩(wěn)定性實驗的特殊要求特殊要求有：①由于水分對固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個樣品必須測定水分，加速實驗過程中也要測定。②樣品必須密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時進(jìn)行，以便比較。③測定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。共五十六頁

④固體劑型要使樣品含量盡量均勻，以避免測定結(jié)果的分散性。⑤藥物顆粒的大小，對結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號過篩，并測定其粒度，固體的表面是微粉的重要性質(zhì)(xìngzhì)，必要時可用BET方法測定。⑥實驗溫度不宜過高，以60

C以下為宜。⑦判斷賦形劑是否影響藥物穩(wěn)定性。共五十六頁（二）熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)為常用(chánɡyònɡ)。

DTA是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)。

DSC是指在過程控制溫度下測量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法。共五十六頁DTA:試樣發(fā)生某些物理或化學(xué)變化時，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時升高或降低，故在DTA曲線上產(chǎn)生放熱峰或吸熱峰，兩組分混合后，其混合后的DTA曲線與單個組分的DTA曲線進(jìn)行比較，就能判斷是否有相互作用發(fā)生，如有相互作用，則混合物的DTA曲線與藥物、賦形劑本身原來的DTA曲線不同，可能出現(xiàn)一個或幾個吸熱峰或放熱峰或藥物原來的峰形消失、改變、位移。通常放熱峰說明發(fā)生了分解、離解(líjiě)、氧化等化學(xué)反應(yīng)。熔解、升華、蒸發(fā)、失去結(jié)晶水等相變過程出現(xiàn)吸熱峰。共五十六頁

圖11-6各物質(zhì)DTA曲線

圖11-7各混合物DTA曲線A.(C+N);B.(C+T)D.(C+P);E.(C+S)共五十六頁DSC與DTA的原理基本相似。DSC是指在過程控制溫度下測量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法。它比DTA反應(yīng)靈敏、重現(xiàn)性好、分辨率高而較準(zhǔn)確。苯唑青霉素鈉口服有效，可制成膠囊劑。用DSC研究了苯唑青霉素鈉與一些常用賦形劑的配伍變化，實驗(shíyàn)表明本品不能與硬脂酸和硬脂酸鎂配伍，玉米淀粉、滑石粉等可以與其配合使用。用熱重分析法(Thermogravimetry,TG)、導(dǎo)數(shù)熱重分析法(Derivativethermogravimetry,DTG)、DSC、DTA，還可求出固體