第一章生物藥物概述幻燈片資料

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生物制藥工藝學(xué)2第一章生物藥物概論

IntroductionofBiopharmaceutics

1．藥物

Medicine(remedy)

用于預(yù)防、治療或診斷疾病或調(diào)節(jié)機體生理功能、促進(jìn)機體康復(fù)保健的物質(zhì)，有4大類：預(yù)防藥、治療藥、診斷藥和康復(fù)保健藥。2．藥品

Drug

直接用于臨床的藥物產(chǎn)品，是特殊商品。藥品應(yīng)規(guī)定有適應(yīng)癥、用法與用量和療程，說明毒副反應(yīng)。還要有使用有效期，過期藥品不準(zhǔn)使用。35生物制品(bioproduct)一般指的是用微生物（包括細(xì)菌、噬菌體、立克次體病毒等），微生物代謝產(chǎn)物，動物毒素，人或動物的血液或組織等加工制成的預(yù)防，治療和診斷特定傳染病或其他有關(guān)疾病的免疫制劑，主要指菌苗、疫苗、毒素、血液制品等。我國《新生物制品審批辦法》對生物制品定義如下：生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程，細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。6

生物藥物Biopharmaceutics

是以生物體、生物組織或其成分為原料（包括組織、細(xì)胞、細(xì)胞器、細(xì)胞成分、代謝、排泄物）綜合應(yīng)用生物學(xué)、物理化學(xué)與現(xiàn)代藥學(xué)的原理與方法加工制成的藥物。7生物是奧妙的水蛭（俗稱螞蝗）→水蛭素：抗凝血

蒼蠅→抗菌肽8現(xiàn)代生物藥物分四大類：

（1）重組DNA藥物（又稱基因工程藥物）（2）基因藥物：以遺傳物質(zhì)DNA、RNA為物質(zhì)基礎(chǔ)制造的藥物一般把采用DNA重組技術(shù)或單克隆抗體技術(shù)或其他生物技術(shù)制造的蛋白質(zhì)、抗體或核酸類藥物統(tǒng)稱為生物技術(shù)藥物(biotechdrug)，（3）天然生物藥物（4）生物制品91.重組DNA藥物2.基因藥物生物技術(shù)藥物3.天然生物藥物生化藥物微生物藥物海洋藥物4.生物制品人生長素人胰島素干擾素表皮生長因子抗癌藥物“今又生”(重組人p53腺病毒注射液,深圳賽百諾基因技術(shù)有限公司)肝素尿激酶香菇多糖維生素抗生素10第一節(jié)生物藥物的研究范圍一、生物藥物的發(fā)展簡史1.傳統(tǒng)生物制藥技術(shù)階段（Traditionalbiopharmaceutics）指從生物材料粗加工制成粗制劑階段。（1）公元4世紀(jì)葛洪《肘后良方》

—海藻治癭?。?）公元631～682，孫思邈羊肝治“雀目”（3）3000多年前古人們用長霉的豆腐治療皮膚病112.近代生物制藥發(fā)展階段（RecentBiopharmaceutics）（1）臟器制藥與微生物制藥時期

20世紀(jì)20年代：胰島素、甲狀腺素、EAA、EFA、VitC

20世紀(jì)40年代：青霉素

20世紀(jì)50年代：皮質(zhì)激素、垂體激素

20世紀(jì)60年代：酶制劑、維生素（2）生化制藥工業(yè)時代

60年代后，生物分離工程技術(shù)與設(shè)備廣泛應(yīng)用。生化產(chǎn)品達(dá)

600多種。123.現(xiàn)代生物制藥階段（ModernBiopharmaceutics）

特點是以基因工程為主導(dǎo)，包括細(xì)胞工程、發(fā)酵工程、酶工程和組織工程為技術(shù)基礎(chǔ)。1982.10重組Insulin上市，迄今已有166多種生物技術(shù)藥物投放市場，369種進(jìn)入三期臨床，760多種進(jìn)入I-II期，2600多種處于臨床前研究。13二、《生物制藥工藝學(xué)》的內(nèi)容

生物制藥工藝學(xué)Biopharmaceuticalprocess1．生化制藥與微生物制藥工藝；2．生物技術(shù)藥物與生物制品制造工藝；3．相關(guān)生物醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)工藝。課程含三大部分內(nèi)容：（1）基礎(chǔ)篇：生物制藥工藝技術(shù)基礎(chǔ)(4學(xué)時)；（2）技術(shù)篇：生物分離工程技術(shù)(30學(xué)時)；（3）品種篇：重要生物藥物制造工藝(20學(xué)時)。14

課程任務(wù)：通過學(xué)習(xí)本門課程應(yīng)掌握：（1）各類生物藥物制造的工藝技術(shù)基礎(chǔ)理論、原理、工藝過程和制劑技術(shù)及其質(zhì)量控制。（2）各類生物藥物的來源、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與臨床用途。15《生物制藥工藝學(xué)》參考書1.吳梧桐：中國藥科大學(xué)《生物制藥工藝學(xué)》第二版《實用生物制藥學(xué)》《現(xiàn)代生化藥學(xué)》162．熊宗貴：沈陽藥科大學(xué)，微生物藥物研究《生物技術(shù)制藥》，高等教育出版社，1999

3．褚志義：上海醫(yī)科大學(xué)，教授，生物合成藥物《生物合成藥物學(xué)》，化學(xué)工業(yè)出版社，2000.174．馬清鈞：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所《生物技術(shù)藥物》，中國醫(yī)藥科技出版社

“人重組白細(xì)胞介素-2”,1994年6月獲得國家一類新藥證書和試生產(chǎn)文號.曾獲得全國科技大會重大成果獎及國家科技進(jìn)步一等獎，并多次獲得軍隊科技進(jìn)步二等獎和三等獎。18生物制藥相關(guān)的中文雜志：1中國抗生素雜志2藥物生物技術(shù)3生物工程學(xué)報4中國生化藥物雜志5中國醫(yī)藥工業(yè)雜志19

第二節(jié)

生物藥物的性質(zhì)與類別一、生物藥物的特性（CharacterizationofBiopharmaceutics）（一）藥理學(xué)(pharmacology)特性：

1、活性強:體內(nèi)存在的天然活性物質(zhì)。

2、治療針對性強,基于生理生化機制。

3、毒副作用一般較少，營養(yǎng)價值高。

4、可能具免疫原性或產(chǎn)生過敏反應(yīng)。20(二)、理化特性：

1.含量低、雜質(zhì)多、工藝復(fù)雜、收率低、技術(shù)要求高；

2.組成結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具嚴(yán)格空間結(jié)構(gòu)，才有生物活性。對多種物理、化學(xué)、生物學(xué)因素不穩(wěn)定。

3.活性高，有效劑量小，對制品的有效性，安全性要嚴(yán)格要求（包括標(biāo)準(zhǔn)品的制訂）。21二、生物藥物的類別（一）天然生物藥物

1．微生物藥物microbialmedicine（1）抗生素（2）酶抑制劑（3）免疫抑制劑222．生化藥物（含海洋藥物）（1）氨基酸類藥物（2）多肽類藥物（3）蛋白質(zhì)類藥物（4）酶類藥物（5）輔酶類藥物（6）核苷酸與核酸類藥物（7）多糖類藥物（8）脂類藥物23

（二）生物技術(shù)藥物（新生物制品）

1.DNA重組藥物（DNArecombinantmedicine）－基因工程與蛋白質(zhì)工程藥物（1）細(xì)胞因子干擾素(IFN)類藥物（2）細(xì)胞因子白介素類和腫瘤壞死因子（3）造血功能藥物（4）生長因子類藥物（5）重組蛋白和多肽類激素（6）心血管病治療劑與酶制劑（7）重組疫苗與治療性抗體基因工程(geneticengineering)

是將不同來源的基因(DNA分子)，按預(yù)先設(shè)計的藍(lán)圖，在體外構(gòu)建雜種DNA分子，然后導(dǎo)入活細(xì)胞，以改變生物原有的遺傳特性、獲得新品種、生產(chǎn)新產(chǎn)品。蛋白質(zhì)工程(proteinengineering)是利用基因工程手段，包括基因的定點突變和基因表達(dá)對蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，以期獲得性質(zhì)和功能更加完善的蛋白質(zhì)分子。242.基因藥物（genemedicine）(1)基因治療(2)反義核酸藥物25第三節(jié)生物藥物的發(fā)展與展望1．生物技術(shù)藥物研究進(jìn)入蛋白質(zhì)工程藥物時代

第一代重組藥物：一級結(jié)構(gòu)與功能和天然活性蛋白質(zhì)完全一樣；第二代重組藥物：對天然產(chǎn)物表達(dá)物進(jìn)行簡單修飾，如PEG化或糖基化；第三代重組藥物時代：蛋白質(zhì)工程藥物，在DNA水平上，合理設(shè)計、改造、創(chuàng)制新型治療蛋白。目的是提高活性；減少或消除毒副作用；提高體內(nèi)外穩(wěn)定性；產(chǎn)生新的功能特性。

26豬胰島素牛胰島素賴脯人胰島素（禮來公司、速效Ins,lispro）

門冬胰島素（諾和諾德公司、速效Ins,aspart）

甘精胰島素

(安萬特公司、長效Ins,glargine)地特胰島素(諾和諾德公司、長效Ins）

人胰島素（Insulin）B30A8;A10;B30

B28;B29B28A21;B31;B32B30去除；B29修飾

273DStructureofInsulin胰島素二聚體（dimer）胰島素六聚體（hexamer

）282.治療性抗體發(fā)展迅猛

FDA已批準(zhǔn)17種治療性抗體，在抗腫瘤、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，防止感染、抗血小板凝集等方面療效突出。如抗TNFα嵌合抗體，TNFα-R-Fc融合蛋白。

29抗體人源化分為（1）嵌合抗體：用人源抗體恒定區(qū)替換鼠源抗體恒定區(qū)，保留抗體可變區(qū)。（2）人源化抗體:可變區(qū)中僅CDR（互補決定區(qū)）為鼠源，其FR(框架區(qū))及恒定區(qū)均來自人源。30313.哺乳動物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)物所占比重快速增加

2000年已批準(zhǔn)創(chuàng)新生物技術(shù)藥物：酵母表達(dá)產(chǎn)品2種，E.coli表達(dá)產(chǎn)品4種，分子量均在3.5KDa~6KDa,表示它表達(dá)多肽有優(yōu)勢，而通過動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)22種（包括抗體、酶、凝血因子）如：

TNKase(組織纖溶酶原激活劑,t-pA突變體）；

EPO（促紅細(xì)胞生成素)

324、RNA干涉（RNAi）RNAinterference

是指在生物體細(xì)胞內(nèi)，dsRNA(雙鏈RNA)引起同源mRNA的特異性降解，因而抑制相應(yīng)基因表達(dá)的過程。一種轉(zhuǎn)錄后水平的基因沉默生物體內(nèi)普遍存在抵御外在感染的重要保護(hù)機制33

siRNA(smallinterferingRNA)：是一種小RNA分子（~21-25核苷酸），由Dicer（RNAaseⅢ家族中對雙鏈RNA具有特異性的酶）加工而成。siRNA是siRISC(RNA-inducedsilencingcomplex,由核酸內(nèi)切酶、核酸外切酶、解旋酶等構(gòu)成，作用是對靶mRNA進(jìn)行識別和切割）的主要成員，激發(fā)與之互補的目標(biāo)mRNA的沉默。34RNAi引發(fā)的基因沉默機制RNAi引發(fā)的基因沉默機制GiselaStorz,Science,296(5571):1263-1265,2002.ssRNA:單鏈RNAdsRNA:雙鏈RNARdRP:依賴RNA的RNA聚合酶Dicer:RNAaseⅢ家族中對雙鏈RNA具有特異性的酶）RISC:RNA-inducedsilencingcomplexRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體355、基因治療劑：

DNA疫苗與基因藥物發(fā)展迅速，將功能基因與表達(dá)載體重組，導(dǎo)入人體細(xì)胞，使其在體內(nèi)表達(dá)活性蛋白，產(chǎn)生免疫或治療作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能對病毒性腫瘤均可獲得成功），還有黑色瘤基因治療也取得突破（使病人晚期腫瘤消失），將病人的T-cell分離出來，用腫瘤抗原受體基因改造T-cell，再注入人體，可以對黑色素瘤產(chǎn)生有效清除作用。36基因疫苗基因疫苗（geneticvaccine）又稱核酸疫苗(nucleicacidvaccine)或DNA疫苗，是指將編碼外源性抗原的基因插入到含真核表達(dá)系統(tǒng)的載體上，然后直接導(dǎo)入人或動物體內(nèi)，讓其在宿主細(xì)胞中表達(dá)抗原蛋白，該抗原蛋白可直接誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。37生物制藥的發(fā)展歷程：天然生物材料的提取制藥發(fā)酵工程制藥酶工程制藥細(xì)胞工程制藥基因工程制藥38394041生物制藥的分類：（一）按照藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特性分類1、氨基酸類藥物及其衍生物2、多肽和蛋白類藥物3、酶類藥物4、核酸及其降解物和衍生物5、糖類藥物6、細(xì)胞因子類7、細(xì)胞制品類42（二）按原料來源分