藥物不良反應(yīng)課件

8.藥物不良反應(yīng)1藥物不良反應(yīng)8.藥物不良反應(yīng)2一、藥物不良反應(yīng)的

基本概念8.藥物不良反應(yīng)3

●藥物不良反應(yīng)（adversedrugreactionsADRs)：在疾病的預(yù)防、診斷或人體的機(jī)能恢復(fù)期，藥物在正常用法和用量時(shí)，出現(xiàn)有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)（WHO，1968）。●幾乎所有藥物都可引起不良反應(yīng)，只是反應(yīng)的程度和頻率有所不同。藥物不良反應(yīng)的定義8.藥物不良反應(yīng)4副作用（sideeffect）：不適的反應(yīng)，程度較輕毒性作用（toxiceffect）：反應(yīng)較重，危害較大后遺效性（aftereffect）:藥物從機(jī)體消除后所留效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）：藥物在體內(nèi)產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，其發(fā)生與藥物劑量無關(guān)繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：藥物治療作用所引起的不良后果藥物不良反應(yīng)的種類與臨床表現(xiàn)8.藥物不良反應(yīng)5●特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）：個(gè)別人對(duì)某種或某類藥物產(chǎn)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的、無法預(yù)測的、不取決于劑量的反應(yīng)，如瞌睡、欣快、臉紅，甚至痙攣或呼吸暫停等，系個(gè)體異常遺傳因素所致。

藥物依賴性（drugdependence）精神依賴性（psychicdependence）身體依賴性（physicaldependence）

“三致”

致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis)致突變作用（mutagenesis）8.藥物不良反應(yīng)6A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）：由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致。B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）：與正常藥理作用無關(guān)的一種異常反應(yīng)。C型藥物不良反應(yīng)：一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測。藥物不良反應(yīng)的分型8.藥物不良反應(yīng)7項(xiàng)目A型ADRB型ADR與劑量關(guān)系相關(guān)無關(guān)可預(yù)見性可不可發(fā)生率高低死亡率低高肝或腎障礙毒性增加不影響預(yù)防調(diào)整劑量避免用藥治療調(diào)整劑量停止用藥A、B型不良反應(yīng)特點(diǎn)的比較8.藥物不良反應(yīng)8背景發(fā)生率高（5

20%）非特異性（指藥物）沒有明確的時(shí)間關(guān)系潛伏期較長不可重現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)8.藥物不良反應(yīng)9藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（≥10%）常見（≥1%，<10%）偶見（≥0.1%，<1%）罕見（≥0.01%，<0.1%）十分罕見（<0.01%）8.藥物不良反應(yīng)10藥物不良反應(yīng)的程度分級(jí)輕度：患者可忍受、不影響治療、不需非特殊處理，不影響康復(fù)；中度：患者不能忍受，需停藥或作特殊處理，影響患者康復(fù)；重度：危及患者生命、致殘或至死，需立即停藥，并進(jìn)行緊急處理。8.藥物不良反應(yīng)111)藥理作用2)藥物雜質(zhì)3)藥物的污染4)藥物的質(zhì)量5)劑型的影響藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因1.藥物方面1）種族差異2）性別3）年齡4）個(gè)體差異5）病理狀態(tài)6）營養(yǎng)狀態(tài)2.機(jī)體方面的原因3.給藥方法的影響1）誤用、濫用2）用藥途徑3）用藥持續(xù)時(shí)間4）藥物相互作用5）首次給藥和停藥8.藥物不良反應(yīng)12A型藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制1、藥代動(dòng)力學(xué)方面①藥物的吸收：非脂溶性藥物，如胍乙啶②藥物的分布：取決于局部血流和藥物穿透過細(xì)胞膜的難易，如心力衰竭，利多卡因消除↓③與血漿蛋白的結(jié)合：PPBR↓→游離濃度↑，如華法令④與組織結(jié)合：如四環(huán)素和新形成的骨螯合藥物不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理8.藥物不良反應(yīng)13⑤腎臟排泄：嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，腎小球?yàn)V過率↓，經(jīng)腎消除的藥物或代謝物排泄↓，t1/2↑⑥藥物的生物轉(zhuǎn)化：如苯妥因鈉300mg，血藥濃度4～40μg/ml，＞20μg/ml時(shí)，產(chǎn)生A型ADR。2、由于靶器官敏感性增強(qiáng)個(gè)體間受體的敏感可受其他藥物影響，如乙諾酮+華法令→后者抗凝作用↑8.藥物不良反應(yīng)14B型藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制（1）藥物的異常性：藥物有效成分的分解，藥物添加劑、增溶劑、賦形劑和化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)（2）機(jī)體的異常性：與患者的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)；過敏、致癌及致畸等反應(yīng)也屬B型如：葡萄糖6磷酸脫氫酶（G－6－PD）缺乏的患者服用氧化劑（如奎寧，伯安奎寧，阿司匹林，氯霉素等)會(huì)出現(xiàn)出血8.藥物不良反應(yīng)15C型藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制有些與癌癥、畸胎的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，有些機(jī)理不清，尚在探討之中。8.藥物不良反應(yīng)16二、藥物不良反應(yīng)的發(fā)生現(xiàn)狀及危害8.藥物不良反應(yīng)171、國際情況：（WHO報(bào)告）

藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)5

20%；

住院病人中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10

15%；

世界死亡人群中有近1/3死于藥源性疾病。8.藥物不良反應(yīng)182、根據(jù)發(fā)展中國家的調(diào)查資料

住院患者住院期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率10%-20%

以ADR為入院病因的住院患者占5%；

全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身，而系不合理用藥。8.藥物不良反應(yīng)19

3、美國ADR發(fā)生情況

住院患者中28%發(fā)生藥品不良反應(yīng)（AmJHospPharm，1973;30:584）

兒童住院患者，17%發(fā)生與藥品相關(guān)的不良事件（AmJEpid，1979;110:196）

美國每年>200萬患者因ADR導(dǎo)致病情惡化其中10.6萬患者因ADR致死（美國150家醫(yī)院39項(xiàng)報(bào)告綜合結(jié)論，1998）

1995年，美國報(bào)道，全美一年用于不良反應(yīng)花費(fèi)，高達(dá)766億美元8.藥物不良反應(yīng)20

4、我國ADR發(fā)生情況的估計(jì)

我國1996年統(tǒng)計(jì)，全國醫(yī)院診療人數(shù)達(dá)22億人次以上，住院人數(shù)5023萬。其中5%產(chǎn)生不良反應(yīng)，0.26%因不良反應(yīng)死亡

1996年住院患者人數(shù)5023萬因ADR住院人數(shù)250萬住院病人中發(fā)生ADR者500萬。（根據(jù)WHO對(duì)發(fā)展中國家ADR發(fā)生率的估算）

聽力殘疾者2670萬，其中60%-80%系氨基甙類抗生素所致

根據(jù)145份ADR病例報(bào)告，ADR平均延長住院6.6天，每日住藥費(fèi)45.3元，500萬病人因ADR和DID，所耗醫(yī)藥費(fèi)715億元8.藥物不良反應(yīng)21年代藥物毒性表現(xiàn)受害人數(shù)53非那西丁腎損害、溶血2000人，死亡500人56三苯乙醇白內(nèi)障、陽痿、1000人，死亡占%56反應(yīng)停海豹樣畸胎>1萬人，死亡5千人67氨苯唑啉肺動(dòng)脈高壓70%用藥者60異丙腎氣霧劑心律失常、心衰死亡3500人63氯碘喹啉脊髓變性、失明>7856人，死5%33已烯雌酚下代陰道腺癌>300人68心得寧角膜、心包、腹膜損害>2257人5、近半個(gè)世紀(jì)國外發(fā)生的重大要害事件8.藥物不良反應(yīng)22乙雙嗎啉—白血病壯骨關(guān)節(jié)炎—肝損害清開靈注射液—過敏反應(yīng)雙黃連注射液—過敏反應(yīng)苯甲醇—兒童臂攣縮癥

……6、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)8.藥物不良反應(yīng)23藥名類別上市年代撤出時(shí)間芬氟拉明（fenfluramine）減肥藥19931997.6.17右芬氟拉明（dexfenfluramine）減肥藥97.9.151998.4.29特非那定（terfenadine）抗組胺藥19851998.2.27米貝拉地爾（mibefradil）鈣拮抗藥97.6.201998.6.8西沙必利（cisapride）胃動(dòng)力藥00.2.292000.77、近期從美國市場上撤出的處方藥（1）8.藥物不良反應(yīng)24藥名類別上市年代撤出時(shí)間曲格列酮（troglitazone）胰島素增敏藥1997.1.292000.3.2阿洛司瓊（alosetron）5-HT拮抗藥2000.2.92000.11.28格帕沙星（grepafexacn）抗菌藥1997.11.61999.11.1溴芬酸鈉（bromfenacsodium）鎮(zhèn)痛藥1997.7.151998.6.22西立伐他停（cerivastatin）降脂藥1999.12.122001.8.8近期從美國市場上撤出的處方藥（2）8.藥物不良反應(yīng)25三、新藥安全性研究的

重要性和局限性8.藥物不良反應(yīng)26新藥安全性研究新藥臨床前毒理學(xué)研究（申報(bào)臨床研究要求）1.一般藥理研究的試驗(yàn)2.急性毒性試驗(yàn)3.長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。4.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究5.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)6.致突變?cè)囼?yàn)7.生殖毒性試驗(yàn)8.致癌試驗(yàn)9.依賴性試驗(yàn)10.動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)8.藥物不良反應(yīng)27新藥臨床毒理學(xué)研究（申報(bào)生產(chǎn)要求）類別研究內(nèi)容受試者試驗(yàn)例數(shù)與要求Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)健康自愿者10~30例分組進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究健康自愿者6~10例Ⅱ期臨床試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)病人樣品與對(duì)照各100例擴(kuò)大臨床試驗(yàn)病人樣品開放試驗(yàn)200例Ⅲ期臨床試驗(yàn)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)病人特殊臨床試驗(yàn)特殊對(duì)象補(bǔ)充臨床試驗(yàn)病人根據(jù)評(píng)審結(jié)論要求不良反應(yīng)觀察病人流行病學(xué)調(diào)查臨床驗(yàn)證隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)病人樣品與對(duì)照各100例8.藥物不良反應(yīng)281.臨床前毒理學(xué)研究的意義

藥品臨床前毒理學(xué)研究的重要性

通過受試藥的毒理學(xué)試驗(yàn)，確定受試藥的劑量與毒性作用的相關(guān)性以及藥物的安全劑量范圍；

認(rèn)識(shí)藥物毒性作用的靶器官和靶組織，以確定藥物毒性作用的選擇性；

觀察藥物毒性作用的發(fā)生、臨床特征及發(fā)展過程是否可逆，以判斷藥物毒性的性質(zhì)。這些研究結(jié)果是預(yù)測藥品臨床應(yīng)用安全性的重要依據(jù)。

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例:50年代中期，法國上市外用藥二碘二乙基錫，因動(dòng)物毒性研究不充分，缺乏初期臨床安全性評(píng)價(jià)，藥品倉促上市應(yīng)用造成207例中毒，110人死亡，再次提醒人們認(rèn)識(shí)新藥研究中臨床前毒理學(xué)研究的重要性。8.藥物不良反應(yīng)30人體臨床用藥的不良反應(yīng)和藥品動(dòng)物毒性研究的相關(guān)率不及25%。實(shí)施GLP是提高藥品毒理學(xué)研究質(zhì)量的重要保證。2、藥品臨床前毒理學(xué)研究的局限性8.藥物不良反應(yīng)31

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺乏人所具有的對(duì)藥物毒性作用的主覺反應(yīng)；

毒理試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限，發(fā)生率低的毒性反應(yīng)，難以經(jīng)小樣本實(shí)驗(yàn)得以發(fā)現(xiàn)；

所用動(dòng)物均系實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)品系，且多為健康動(dòng)物，對(duì)藥物的反應(yīng)性多較單一。

人體的疾病因素，可能影響人體對(duì)藥物的反應(yīng)性，以致產(chǎn)生在臨床前毒性試驗(yàn)中難以觀察到的毒性現(xiàn)象。

人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的差異，亦會(huì)造成人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)藥物毒性反應(yīng)的差異。（1）藥品臨床前毒理學(xué)研究局限性的原因：8.藥物不良反應(yīng)32

反應(yīng)停（沙利度胺）：五十年恩怨例:60年代初，德國鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）作為控制母親妊娠早期反應(yīng)的治療藥物，造成胎兒短肢畸形（phocomelia）在歐洲的流行，社會(huì)為之震驚。8.藥物不良反應(yīng)33馬丁·施奈德斯是荷蘭第一個(gè)“反應(yīng)停兒童”。在年紀(jì)很小的時(shí)候，他就已學(xué)著以殘疾之身生活下去，并逐漸掌握了一系列技能，包括彈奏電風(fēng)琴。美國的一個(gè)反應(yīng)停受害女孩，已經(jīng)學(xué)會(huì)用她僅有的一只手繪畫。8.藥物不良反應(yīng)34◆調(diào)查顯示，孕婦懷孕時(shí)末次月經(jīng)后第34到50天是反應(yīng)停作用的敏感期，在此時(shí)間段以外服用反應(yīng)停，一般不會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷。

◆

在大鼠、兔子和狗身上的實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實(shí)這些動(dòng)物服藥的時(shí)間并不是反應(yīng)停作用的敏感期）。1957年10月1日聯(lián)邦德國一家制藥公司將反應(yīng)停正式推向了市場。

治療癲癇→抗過敏→妊娠嘔吐（鎮(zhèn)靜安眠）8.藥物不良反應(yīng)351960年，歐洲地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。1961年，澳大利亞3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應(yīng)停有關(guān)。1961年11月底將反應(yīng)停從聯(lián)邦德國市場上召回。

但此舉為時(shí)已晚，反應(yīng)停已經(jīng)被銷往全球46個(gè)國家！此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了1萬到1·2萬名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致出生缺陷的嬰兒！其中有將近4000名患兒活了不到一歲就夭折了。令人恐怖的不良反應(yīng)8.藥物不良反應(yīng)36

1970年4月10日，案件的控辯雙方于法庭外達(dá)成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付總額1·1億德國馬克的賠償金。

1971年12月17日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用賠償?shù)目铐?xiàng)專門為反應(yīng)停受害者設(shè)立了一項(xiàng)基金，并邀請(qǐng)?zhí)m茲博士作為此項(xiàng)基金的監(jiān)管人之一。此后數(shù)年間，在蘭茲博士的努力下，聯(lián)邦德國有2866名反應(yīng)停受害者得到了應(yīng)有的賠償。支付巨額賠償金8.藥物不良反應(yīng)37

美國以此為據(jù)，對(duì)1962年頒布的食品、藥品和化妝品管理法規(guī)，提出Harris-Kefauver修正案，強(qiáng)調(diào)藥品在進(jìn)行人體試驗(yàn)前，務(wù)必進(jìn)行充分的實(shí)驗(yàn)藥理和毒理學(xué)研究。8.藥物不良反應(yīng)382.上市前藥品臨床安全性評(píng)價(jià)存在局限性的原因2)

上市前臨床試驗(yàn)療程一般較短，觀察期亦較短。一些需經(jīng)較長時(shí)間應(yīng)用才能發(fā)生的反應(yīng)，或停藥后的滯后不良反應(yīng)，難以在臨床試驗(yàn)期間被觀察到；1)

上市前藥品臨床試驗(yàn)病例數(shù)相對(duì)較少，一些低頻度不良反應(yīng)，很難在此期間被發(fā)現(xiàn)；8.藥物不良反應(yīng)393)

II期和III期臨床試驗(yàn)，受入選條件的限制（入選病例年齡、合并癥均有限制），不可能觀察到受試藥品對(duì)特殊人群的毒性作用4)

對(duì)照性臨床試驗(yàn)的觀測指標(biāo)只限于實(shí)