口服抗栓藥物相關(guān)消化道損傷防治專家共識(shí)(2021)解讀

2021-9-18《口服抗栓藥物相關(guān)消化道損傷防治專家共識(shí)》解讀(2021)目錄：●常用口服抗栓藥物●口服抗栓藥物相關(guān)消化道損傷及機(jī)制●消化道損傷和出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防●消化道損傷的治療●消化道出血停止后抗栓治療的重啟策略●小結(jié)常用口服抗栓藥物包括抗血小板藥物和抗凝藥物?！诜寡“逅幬镏饕ǎ海?）環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑：主要為阿司匹林；（2）P2Y12受體拮抗劑：主要為氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷等。▲口服抗凝藥物包括：（1）維生素K拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA）：主要為華法林；（2）直接口服抗凝藥（directoralanticoagulants，DOACs）：包括Ⅹa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班）和Ⅱa因子抑制劑（即直接凝血酶抑制劑，如達(dá)比加群）2類藥物。常用口服抗栓藥物：口服抗栓藥物可導(dǎo)致消化道損傷并出現(xiàn)消化道癥狀。胃腸道黏膜和黏膜下組織血管豐富，服用抗栓藥物時(shí)，在胃酸、多種消化酶以及幽門螺旋桿菌（Helicobacterpylori，Hp）的作用下更容易出血。抗栓藥物可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致消化道損傷和出血，主要包括全身抗栓作用、藥物局部刺激以及抗栓作用之外的局部生物學(xué)效應(yīng)（如抑制黏膜修復(fù)）。口服抗栓藥物相關(guān)消化道損傷及機(jī)制：口服抗栓藥物相關(guān)消化道損傷及機(jī)制：一、抗血小板藥物阿司匹林主要通過(guò)抑制COX-1介導(dǎo)的前列腺素合成以及局部刺激作用導(dǎo)致胃腸黏膜損傷；服用的前3個(gè)月發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)最高，所導(dǎo)致的消化道損傷常與劑量相關(guān)。P2Y12受體拮抗劑作用于血小板P2Y12受體，通過(guò)抑制二磷酸腺苷（adenosinediphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集發(fā)揮抗血小板作用；可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子和血小板源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放，阻礙新生血管生成，延緩黏膜修復(fù)并可加重胃腸道黏膜損傷?？诜顾ㄋ幬锵嚓P(guān)消化道損傷及機(jī)制：二、抗凝藥物▲華法林相關(guān)的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)與抑制維生素K依賴性凝血因子產(chǎn)生的抗凝作用相關(guān)?！鳧OACs引起的消化道損傷與小腸黏膜通透性糖蛋白（P-gp）的調(diào)節(jié)相關(guān)。P-gp調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)DOACs的濃度，聯(lián)合應(yīng)用影響P-gp的藥物時(shí)可增加出血風(fēng)險(xiǎn)。▲達(dá)比加群在胃腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中激活，可引起消化道出血，尤其是下消化道出血?！⑦呱嘲嘁鸬南莱鲅L(fēng)險(xiǎn)低于其他Ⅹa因子抑制劑，可能與藥物的劑量、峰濃度和清除等差異相關(guān)?？诜顾ㄋ幬锵嚓P(guān)消化道損傷及機(jī)制：消化道損傷和出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防：一、消化道損傷高風(fēng)險(xiǎn)人群的特點(diǎn)▲服用抗栓藥物發(fā)生消化道損傷和出血的危險(xiǎn)因素包括：老年（>65歲），既往有消化道疾病，尤其是消化道潰瘍或出血病史，胃食管反流，Hp感染，服用類固醇皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥，聯(lián)用其他抗栓藥，煙酒過(guò)量，藥物濫用，以及情緒應(yīng)激等?！鼓幬锶A法林的藥物基因型或聯(lián)用經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P（CYP）450酶代謝的藥物可影響華法林的血藥濃度。腎功能受損和肝疾病，均可能影響DOACs的療效和出血風(fēng)險(xiǎn)。消化道損傷和出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防：二、不同抗栓藥物的消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)▲出血風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷（75mg/d）≈小劑量阿司匹林（100mg/d）＜大劑量阿司匹林（325mg/d）氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用時(shí)消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加?！鴮?duì)于消化道潰瘍出血的患者，出血停止后出血風(fēng)險(xiǎn)：阿司匹林+PPI＜氯吡格雷。▲薈萃分析顯示，替格瑞洛和普拉格雷出血風(fēng)險(xiǎn)＞氯吡格雷?！L(zhǎng)期服用華法林的患者消化道出血發(fā)生率為5%~15%。▲達(dá)比加群和利伐沙班出血的＞華法林▲阿哌沙班出血＜華法林。▲艾多沙班出血風(fēng)險(xiǎn)與劑量有關(guān)，60mg/d劑量＞華法林，而30mg/d劑量＜華法林。消化道損傷和出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防：三、消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防▲建議對(duì)于有消化性潰瘍病史、消化不良及胃食管反流癥狀的患者進(jìn)行Hp篩查，根除Hp可降低潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。▲老年人各臟器功能減退，胃腸道黏膜防御能力下降，使用抗栓藥物時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)。如有條件可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)評(píng)估抗栓藥物的療效，必要時(shí)加用PPI或H2受體拮抗劑（H2RA）等進(jìn)行胃腸道保護(hù)。不同抗栓治療方案預(yù)防性使用PPI的指征如右圖所示。消化道損傷的治療：一、抗栓藥物的調(diào)整▲評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后調(diào)整抗栓方案，并給予消化道藥物及/或內(nèi)鏡診治、排查消化道腫瘤。發(fā)生消化道癥狀或微小出血，應(yīng)嚴(yán)密觀察，可繼續(xù)服用抗栓藥物，并予PPI保護(hù)藥物治療?！褂萌?lián)抗栓出現(xiàn)少量出血的患者，降級(jí)雙聯(lián)治療并聯(lián)用PPI。▲服用雙聯(lián)抗血小板治療或抗凝聯(lián)合抗血小板藥物雙聯(lián)治療的患者，考慮抗栓藥物減量或換用療效較弱的P2Y12受體拮抗劑（如將替格瑞洛替換為氯吡格雷）并聯(lián)用PPI。▲HB下降>20g/L和/或需住院治療的患者，若無(wú)異常，服用三聯(lián)抗栓藥物治療的患者，改為單聯(lián)抗血小板和/或抗凝治療；消化道損傷的治療：▲服用DAPT改為抗血小板單藥治療，抗血小板單藥治療者可繼續(xù)服用或減少劑量?！每鼓幬锏幕颊撸L(fēng)險(xiǎn)較高者（如植入機(jī)械瓣膜或心臟輔助裝置等），應(yīng)減少劑量或停用抗凝藥物。當(dāng)存在血流動(dòng)力學(xué)異常或經(jīng)積極治療后仍持續(xù)出血時(shí)，停用所有抗栓藥物?！鼓幬飳?dǎo)致威脅生命的出血時(shí)應(yīng)給予拮抗劑。▲出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，建議使用小劑量阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合PPI治療。不能耐受常用口服抗血小板藥物的患者，可考慮選用胃腸反應(yīng)較少且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，如吲哚布芬及西洛他唑。消化道損傷的治療系統(tǒng)流程圖：消化道損傷的治療：二、消化道損傷的治療方案（一）常用胃腸道保護(hù)藥物1.常用抑酸藥：PPI是防治上消化道損傷的首選藥物。病情穩(wěn)定后間斷服用PPI或改為H2RA。PPI不能減少下消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，尚無(wú)有效預(yù)防下消化道出血的藥物。▲奧美拉唑和艾司奧美拉唑是CYP2C19的強(qiáng)效抑制劑，可抑制氯吡格雷抗血小板作用。雷貝拉唑和泮托拉唑?qū)YP2C19的抑制較弱，較少影響氯吡格雷的代謝。2.常用黏膜保護(hù)藥：替普瑞酮為胃黏膜保護(hù)藥，具有改善潰瘍和胃黏膜病變的作用，可減少胃腸道癥狀和胃黏膜損傷。瑞巴派特可增加胃黏膜血流量、前列腺素E2合成和胃黏液分泌，有改善急性胃黏膜病變、預(yù)防潰瘍發(fā)生和促進(jìn)潰瘍愈合的作用。消化道損傷的治療：（二）消化道出血的治療▲對(duì)于大出血患者，應(yīng)積極進(jìn)行容量復(fù)蘇。HB<70g/L應(yīng)輸注懸浮紅細(xì)胞至70~90g/L，心血管疾病患者HB<80g/L應(yīng)輸注懸浮紅細(xì)胞至80~100g/L，必要時(shí)輸注血小板。▲抗凝藥物導(dǎo)致的威脅生命的消化道大出血應(yīng)給予拮抗劑。（1）服用華法林的患者，應(yīng)使用維生素K、4因子凝血酶原復(fù)合體濃縮物（4F-PCC）逆轉(zhuǎn)。如沒(méi)有4F-PCC，可使用新鮮冷凍血漿。如需行內(nèi)鏡診治，應(yīng)將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)糾正到<2.5。（2）服用達(dá)比加群的患者，靜脈注射達(dá)比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗。（3）服用Ⅹa因子抑制劑的患者，可靜脈注射Ⅹa競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑Andexanet-alpha（重構(gòu)無(wú)活性凝血因子Ⅹa）。消化道損傷的治療：▲推薦根據(jù)年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查和合并癥進(jìn)行消化道出血ABC評(píng)分（見(jiàn)下表），▲早期識(shí)別高死亡風(fēng)險(xiǎn)(≥8分)的患者，密切監(jiān)測(cè)并進(jìn)行針對(duì)性處理。經(jīng)積極治療仍有活動(dòng)性出血時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，緊急或24h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查明確出血部位、性質(zhì)并進(jìn)行止血治療?！舷涝俪鲅L(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)盡早靜脈使用大劑量PPI（如奧美拉唑、泮托拉唑、艾司奧美拉唑），之后根據(jù)內(nèi)鏡下分型和療效調(diào)整。必要時(shí)，行介入或外科止血治療。注：ABC評(píng)分指標(biāo)包括年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查和合并癥；ASA，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)；ABC評(píng)分低(≤3分)、中(4~7分)和高(≥8分)者，上消化道出血30d死亡率分別為1.0%、7.0%和25.0%，下消化道出血患者的住院死亡率分別為0.6%、6.3%和18.0%消化道出血停止后抗栓治療的重啟策略：▲抗栓治療中斷時(shí)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，消化道出血停止后盡快重啟抗栓治療可改善預(yù)后?！难懿「呶；颊呖顾ㄖ委煱l(fā)生上消化道出血時(shí)，應(yīng)積極使用PPI，并進(jìn)行內(nèi)鏡檢查及治療，出血停止后應(yīng)盡早恢復(fù)抗栓治療。如內(nèi)鏡檢查顯示再出血風(fēng)險(xiǎn)較低（Forrest分級(jí)Ⅱc和Ⅲ），觀察24h無(wú)再出血，可恢復(fù)服用低劑量阿司匹林（50~100mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）并聯(lián)用PPI?！鴮?duì)于DAPT患者，若急性冠狀動(dòng)脈綜合征90d內(nèi)、冠狀動(dòng)脈介入治療30d內(nèi)或血栓風(fēng)險(xiǎn)高，可恢復(fù)低劑量阿司匹林或氯吡格雷單藥治療并盡快調(diào)整為DAPT。▲對(duì)于再出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者（Forrest分級(jí)為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb），建議在出血停止后3~7d恢復(fù)服用低劑量阿司匹林或氯吡格雷，風(fēng)險(xiǎn)決定是否要恢復(fù)第二種抗血小板藥物。消化道出血停止后抗栓治療的重啟策略：消化道出血停止后抗栓治療的重啟策略：▲口服抗凝藥物導(dǎo)致的消化道出血停止后是否需要重啟抗凝治療，需評(píng)估患者的血栓和再出血風(fēng)險(xiǎn)。以下情況不需重啟抗凝治療：（1）非瓣膜性心房顫動(dòng)患者CHA2DS2-VASc評(píng)分男性<2分或女性<3分；（2）3個(gè)月前首次出現(xiàn)靜脈血栓栓塞（有明確可逆病因）；（3）3個(gè)月前行生物人工瓣膜置換術(shù)但無(wú)心房顫動(dòng)發(fā)作；（4）暫時(shí)性服用抗凝藥（術(shù)后預(yù)防性用藥、無(wú)左心室血栓形成的急性前壁心肌梗死后用藥、左心耳封堵術(shù)后用藥）?！哐L(fēng)險(xiǎn)患者出血停止后應(yīng)盡快恢復(fù)口服抗凝藥物，密切監(jiān)測(cè)再出血風(fēng)險(xiǎn)并采取個(gè)體化策略?！莱鲅?d內(nèi)恢復(fù)華法林治療再出血風(fēng)險(xiǎn)增加，肝素或低分子肝素橋接不降低再出血或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，建議消化道出血停止后7d優(yōu)先選用DOACs，恢復(fù)原用DOACs的低劑量，或試用阿哌沙班2.5mg，2次/d，或艾多沙班15~30mg，1次/