作用于血液與造血系統(tǒng)的藥物（藥理學(xué)課件）

抗凝血藥、抗血小板藥及纖維蛋白溶解藥強(qiáng)化敬佑生命、救死扶傷的意識(shí)，實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床有機(jī)融合，初步形成臨床思維。掌握肝素、華法林的藥理作用、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，了解其他抗血栓藥的臨床應(yīng)用。能夠與患者及家屬進(jìn)行有效溝通，為基層血栓栓塞性疾病患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)和健康宣教。學(xué)習(xí)目標(biāo)010203目錄抗凝血藥抗血小板藥纖維蛋白溶解藥王某，女，54歲。反復(fù)心前區(qū)悶痛3年余，近期加重，伴氣促、冷汗。2小時(shí)前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力、胸悶、胸痛、氣急、冷汗，伴惡心、嘔吐。體檢：脈搏92次/min，呼吸24次/min，心音低鈍。輔助檢查：Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，寬而深的Q波，T波倒置；WBC計(jì)數(shù)6.2×109/L，N70%；ESR25mm/h，CK-MB及AST升高。診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性下壁心肌梗死、心功能Ⅳ級(jí)。治療：尿激酶100萬(wàn)～150萬(wàn)IU靜脈滴注溶栓，腸溶阿司匹林片300mg口服，溶栓后配合依諾肝素40mg皮下注射1次/12小時(shí)。三個(gè)問(wèn)題321尿激酶、阿司匹林和依諾肝素分別屬于哪一類(lèi)藥物？依諾肝素與普通肝素有何區(qū)別？為何尿激酶可以溶栓，使用時(shí)應(yīng)注意什么？尿激酶、阿司匹林和依諾肝素分別屬于哪一類(lèi)藥物？1血栓栓塞性疾病血栓致腦中風(fēng)深靜脈血栓致下肢淺靜脈曲張臨床常用于血栓栓塞性疾病的藥物抗凝血藥：肝素、低分子量肝素、華法林等；抗血小板藥：阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定等；纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶、阿替普酶、組織型纖溶酶原激活劑等。依諾肝素與普通肝素有何區(qū)別？2一、抗凝血藥抗凝血藥的生理學(xué)基礎(chǔ)常用抗凝血藥：

—

肝素及LWMH

—

香豆素類(lèi)抗凝藥

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其他：枸櫞酸鈉、硫酸皮膚素組織損傷抗凝血酶Ⅲ蛋白C系統(tǒng)TFPI組織損傷（一）肝素（heparin）來(lái)源：豬、牛、羊腸粘膜或肝、肺中提取。特點(diǎn)：帶大量負(fù)電荷、呈強(qiáng)酸性，制劑分子量平均12kDa。存在部位：廣泛存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中。肝素分子結(jié)構(gòu)示意圖體內(nèi)過(guò)程口服不吸收，肌注局部刺激，靜脈給藥10min起效。不能透過(guò)胸、腹膜和胎盤(pán)，不滲入乳汁。主要在肝臟代謝，大部分經(jīng)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，極少以原形隨尿排出。生物t1/2隨給藥劑量而異，個(gè)體差異較大，肝腎功能不全者顯著延長(zhǎng)。

藥理作用及作用機(jī)制體內(nèi)外強(qiáng)大的抗凝作用

1.與ATⅢ結(jié)合，增強(qiáng)ATⅢ與凝血因子的親和力；

2.高濃度與HCⅡ結(jié)合，加強(qiáng)其抗凝活性；

3.促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA、TFPI。其他作用：降血脂作用、抗血小板聚集、抗炎、抑制血管內(nèi)膜增生等。肝素AT-Ⅲ+肝素-ATⅢ-Ⅱa/Xa復(fù)合物+Ⅱa或Xa滅活I(lǐng)Ia和Xa（也用同樣機(jī)制滅活I(lǐng)Xa,XIa,XIIa,激肽釋放酶等）肝素AT-Ⅲ防治血栓栓塞性疾病：心肌梗死、腦梗死、及外周靜脈術(shù)后血栓形成等。用于彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期。體外抗凝：心導(dǎo)管檢查、心血管手術(shù)、體外循環(huán)及血液透析等。臨床應(yīng)用彌散性血管內(nèi)凝血（disseminatedintravascularcoagulation

，DIC）

激活凝血系統(tǒng)自發(fā)性出血：監(jiān)測(cè)APTT，靜注硫酸魚(yú)精蛋白（1mg中和100U肝素）。短暫性血小板減少癥：多發(fā)生在用藥7-10d。其他：過(guò)敏反應(yīng)、骨質(zhì)疏松和骨折，孕婦致早產(chǎn)和死胎。禁忌癥：出血傾向、嚴(yán)重高血壓及肝腎疾病、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝素過(guò)敏及孕婦等禁用。不良反應(yīng)及禁忌癥分子量低于6.5kDa，普通肝素分離或降解后分離而來(lái)，如依諾肝素(enoxaparin)、弗希肝素等。優(yōu)點(diǎn)：1.選擇性拮抗凝血因子Ⅹ的活性，出血危險(xiǎn)減少，t1/2長(zhǎng)；2.分子量小，較少

引起PF4釋放，不易引起血小板

減少。

【附】低分子量肝素

（lowmolecularweightheparin,LMWH）依諾肝素即維生素K拮抗藥，又稱口服抗凝藥。常用藥物：華法林（warfarin）、雙香豆素（dicoumarol）、醋硝香豆素（acen-coumarol）等。（二）香豆素類(lèi)（coumarins）

體內(nèi)過(guò)程

雙香豆素口服吸收慢且不規(guī)則，華法林吸收快而完全，血漿蛋白結(jié)合率99%，經(jīng)肝藥酶羥基化失活、隨尿排出。醋硝香豆素大部分以原形經(jīng)腎排出。

藥理作用和作用機(jī)制藥理作用：體內(nèi)抗凝。

特點(diǎn)：緩慢而持久，體外無(wú)效。作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性。*注：對(duì)已經(jīng)合成的上述凝血因子無(wú)效，只能待其耗竭后才能發(fā)揮作用，所以12-24h才能起效，1-3d作用達(dá)高峰，停藥后作用尚可維持3-4d。

臨床應(yīng)用

1.防治血栓栓塞性疾病。

2.預(yù)防術(shù)后靜脈血栓形成。

*注：①此類(lèi)藥物作用緩慢，劑量不易控制，一般先與肝素合用，1-3d后再停用肝素。

②此類(lèi)藥物無(wú)體外抗凝活性，不能用于心血管手術(shù)、血液透析等。不良反應(yīng)：

1.自發(fā)性出血：用藥期間應(yīng)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT），出血后立即停藥并給予維生素K

10mg靜脈注射或輸注新鮮血液。

2.其他：華法林誘導(dǎo)的皮膚壞死（用藥后2-7d）；膽汁淤積性肝損害；致畸胎。禁忌癥：同肝素。

不良反應(yīng)及禁忌癥（三）其他抗凝血藥體外抗凝藥：枸櫞酸鈉（sodiumcitrate），可與血漿中的Ca2+形成絡(luò)合物，使血液不易凝固。僅用于體外血液保存。主要依賴肝素輔因子Ⅱ（HCⅡ）的抗凝藥：硫酸皮膚素（dermatansulfate），刺激HCⅡ通路滅活凝血酶，臨床適用于血栓性疾病的治療。

*請(qǐng)思考：

肝素和華法林的作用有何共同點(diǎn)和不同點(diǎn)？附表：肝素與香豆素類(lèi)藥物作用的比較肝素華法林作用部位體內(nèi)外體內(nèi)作用效果靜脈給藥，迅速而強(qiáng)大口服，緩慢而持久抗凝機(jī)制與ATⅢ結(jié)合，增強(qiáng)ATⅢ與凝血酶的親和力，滅活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa等競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性抗凝半衰期與劑量有關(guān)（零級(jí)）與劑量無(wú)關(guān)（一級(jí)）臨床應(yīng)用防治血栓栓塞性疾病；DIC早期；體外抗凝防治血栓栓塞性疾病出血的解救硫酸魚(yú)精蛋白新鮮血液或維生素K藥物分類(lèi)：抑制血小板代謝的藥物阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物凝血酶抑制藥GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥*作用：抑制血小板粘附、聚集和釋放等，用于防治血栓栓塞性疾病等。二、抗血小板藥

1.環(huán)氧化酶抑制藥：阿司匹林（aspirin）

2.TXA2合成酶及TXA2受體阻斷藥:利多格雷（ridogrel）

3.磷酸二酯酶抑制藥:雙嘧達(dá)莫（dipyridamde，潘生丁）

4.前列腺素類(lèi)藥物：依前列醇（PGI2，epopprostanol）*注：雙嘧達(dá)莫可以引起“冠脈竊流”，冠心病患者慎用（一）抑制血小板代謝的藥物（二）阻礙ADP介導(dǎo)血小板活化的藥物噻氯匹定（ticlopidine）：

抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌及血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物與纖溶酶原結(jié)合位點(diǎn)的暴露,提高血小板內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性。氯吡格雷（dopidogrel）:作用同噻氯匹定，不良反應(yīng)輕。應(yīng)用：預(yù)防腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病復(fù)發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林。（三）凝血酶抑制藥阿加曲班（argatroban）水蛭素（hirudin）和基因重組水蛭素（lepirudin）

作用機(jī)制：抑制凝血酶的水解，阻礙纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。（四）血小板GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥ADP、凝血酶和TXA2都通過(guò)暴露GPⅡb/Ⅲa受體致血小板粘附與聚集。阿昔單抗（abciximab,阿伯西馬）：是較早的GPⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體，抑制血小板作用明顯，對(duì)血栓形成、血管再閉塞有明顯的治療作用。此類(lèi)藥物還有拉米非班、替羅非班等。為何尿激酶可以溶栓，使用時(shí)應(yīng)注意什么？3

作用機(jī)制：促纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，降解纖維蛋白和纖維蛋白原，又稱溶栓藥。常用藥物：第一代：尿激酶（UK，urokinase）、鏈激酶等第二代：組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、阿尼普酶（APSCA）、西替普酶等第三代：雷特普酶（reteplase）、重組葡激酶等三、纖維蛋白溶解藥鏈激酶（streptokinase

）天然第一代溶栓藥，β溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取。與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶→迅速水解血栓中纖維蛋白→血栓溶解臨床應(yīng)用：主要用于治療血栓栓塞性疾病，需要在血栓形成6h內(nèi)應(yīng)用。不良反應(yīng)：出血（用氨甲苯酸對(duì)抗）、過(guò)敏反應(yīng)。尿激酶(urokinase)是人尿或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提取的第一代天然溶栓藥。藥理作用和應(yīng)用同鏈激酶。無(wú)抗原性，不引起過(guò)敏反應(yīng)，

出血較鏈激酶輕。游離狀態(tài)的t-PA與纖溶酶原親和力低，只有在t-PA與纖溶酶原、纖維蛋白三者形成復(fù)合體后才能有效使纖溶酶原裂解為纖溶酶，故較少引起出血傾向。不引起過(guò)敏反應(yīng)，溶栓速度快，是目前較理想的溶栓藥。組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）用基因重組技術(shù)改良天然溶栓藥的結(jié)構(gòu)，多為t-PA的突變體。提高溶栓療效，延長(zhǎng)t1/2，減少劑量和不良反應(yīng)。雷特普酶（reteplase，瑞替普酶）：1996年由德國(guó)保靈曼公司研制，溶栓療效高（血栓溶解快，防止血栓再形成，提高血流量），耐受性好，成本低，給藥方法簡(jiǎn)單，不需按體重調(diào)整。用于急性心梗，常見(jiàn)不良反應(yīng)為出血。其他：重組葡激酶（SAK）、蘭諾普酶（n-PA）等。第三代溶栓藥肝素的主要抗凝機(jī)制及臨床應(yīng)用有哪些？過(guò)量后如何處理？簡(jiǎn)述香豆素類(lèi)的抗凝機(jī)制、臨床應(yīng)用及過(guò)量的處理。總結(jié)與思考促凝血藥強(qiáng)化敬佑生命、救死扶傷的意識(shí)，實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床有機(jī)融合，初步形成臨床思維。掌握維生素K的藥理作用和臨床應(yīng)用，了解其他促凝血藥的臨床應(yīng)用。能夠與患者及家屬進(jìn)行有效溝通，為基層出血性疾病患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)和健康宣教。學(xué)習(xí)目標(biāo)01040203目錄促凝血物質(zhì)生成藥抗纖維蛋白溶解藥增強(qiáng)血小板功能藥作用于血管的抗凝血藥維生素K(vitaminK)基本特點(diǎn)：基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌，K1和K2為脂溶性，K3和K4水溶性高。來(lái)源：K1來(lái)自綠葉植物或谷物，K2來(lái)自腸道細(xì)菌的合成，K3和K4由人工合成。一、促凝血物質(zhì)生成藥藥理作用：作為γ-羧化酶的輔酶，參與肝合成并激活因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，促進(jìn)血液凝固。

臨床應(yīng)用：

1.維生素K缺乏引起的出血：梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)或新生兒及長(zhǎng)期用廣譜抗生素等引起的出血。

2.凝血酶原過(guò)低導(dǎo)致的出血：如長(zhǎng)期用香豆素類(lèi)、水楊酸類(lèi)藥物。

3.其他：K1、K3肌肉注射可緩解膽絞痛；大劑量用于抗凝血藥類(lèi)滅鼠藥中毒搶救。不良反應(yīng)：

1.口服引起胃腸道反應(yīng)；

2.大劑量致新生兒及早產(chǎn)兒溶血性貧血、高膽紅素血癥及黃疸；

3.G-6-PD缺乏者可誘發(fā)急性溶血性貧血；

4.維生素K1注射過(guò)快可引起面部潮紅、呼吸困難、虛脫等。氨甲苯酸（PAMBA，對(duì)羧基芐胺）競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子，抑制纖溶酶原結(jié)合轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而抑制纖維蛋白溶解。用于治療纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)引起的各種出血（如外傷或術(shù)后出血等）。二、抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸（AMCHA，凝血酸）作用與臨床應(yīng)用同氨甲苯酸，但效果和不良反應(yīng)都較強(qiáng)。凝血酶（thrombin）豬、牛血中提取，使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而發(fā)揮止血作用，用于結(jié)扎止血困難小血管及實(shí)質(zhì)臟器出血等。酚磺乙胺（etamsylate，止血敏）能增強(qiáng)血小板粘附和聚集性，促進(jìn)釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時(shí)間。作用迅速，維持時(shí)間長(zhǎng)，毒性低。適用于手術(shù)前后出血過(guò)多、各種內(nèi)臟出血和皮膚出血、血小板減少性紫癜及過(guò)敏性紫癜等。三、增強(qiáng)血小板功能藥垂體后葉素（pituitrin）由加壓素和縮宮素組成。加壓素可以促進(jìn)小血管收縮，起到止血作用。適用于肺咯血及門(mén)脈高壓引起的上消化道出血。靜脈注射過(guò)快可引起面色蒼白、血壓升高、心悸等。四、作用于血管的促凝血藥抗貧血藥、促白細(xì)胞生成藥與血容量擴(kuò)充藥強(qiáng)化敬佑生命、救死扶傷的意識(shí)，實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床有機(jī)融合，初步形成臨床思維。熟悉抗貧血藥的藥理作用和臨床應(yīng)用，了解促白細(xì)胞生成藥、血容量擴(kuò)充藥的臨床應(yīng)用。能夠與患者及家屬進(jìn)行有效溝通，為基層貧血病患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)和健康宣教。學(xué)習(xí)目標(biāo)010203目錄抗貧血藥促白細(xì)胞生成藥血容量擴(kuò)充藥一、抗貧血藥貧血病缺鐵性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血溶血性貧血再生障礙性性貧血（一）鐵制劑鐵元素生理作用：鐵（iron）是血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素系統(tǒng)、電子傳遞鏈、過(guò)氧化物酶及過(guò)氧化氫酶的重要組成部分，缺乏時(shí)可導(dǎo)致貧血。體內(nèi)鐵來(lái)源：①食物：動(dòng)物肉，血，肝臟，木耳，紫菜，香菇；②內(nèi)源性鐵：來(lái)自衰老和破壞的紅細(xì)胞內(nèi)鐵的再利用。（素食者易發(fā)生貧血。）體內(nèi)過(guò)程：藥理作用：是合成紅細(xì)胞血紅蛋白必不可少的物質(zhì)，在有核紅細(xì)胞線粒體內(nèi)，與原卟啉結(jié)合為血紅素、再與珠蛋白結(jié)生成血紅蛋白。常用藥物：硫酸亞鐵（ferrorssulfate）、富馬酸亞鐵（ferrousfumarate）等。常用鐵制劑特點(diǎn)：硫酸亞鐵和富馬酸亞鐵吸收良好，胃腸刺激小，鐵利用率高；枸櫞酸鐵銨為三價(jià)鐵，吸收差，但作用溫和，易溶于水，可制成糖漿；右旋糖酐鐵供注射應(yīng)用，毒性較大，僅限于少數(shù)貧血又不能口服鐵劑的患者。臨床應(yīng)用：治療缺鐵性貧血，其中包括

1.慢性失血：月經(jīng)過(guò)多、鉤蟲(chóng)病、消化性潰瘍、子宮肌瘤等；

2.鐵需求或供給不足：營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠及哺乳期婦女、兒童發(fā)育期等。

3.鐵吸收障礙：萎縮性胃炎、慢性腹瀉等。

*注：治療缺鐵性貧血，一般4-5d改善癥狀，7-10d網(wǎng)織紅細(xì)胞達(dá)到高峰，4-10w血紅蛋白恢復(fù)正常。不良反應(yīng)：胃腸道刺激、與腸道硫化氫結(jié)合致便秘、過(guò)量時(shí)急性中毒【用碳酸鹽或磷酸鹽洗胃后，用解毒劑去鐵胺(deferoxamine)解救】。（二）葉酸（folicacid）

葉酸來(lái)源：水溶性B族維生素，廣泛存在于動(dòng)植物食品中，綠色蔬菜中含量最多，但食物烹調(diào)后可損失50%以上。動(dòng)物細(xì)胞自身不能合成葉酸，只能從食物中攝取（每日需50ug～100ug）。食物或藥物中的葉酸葉酸藥理作用示意圖

藥理作用：臨床應(yīng)用：各種巨幼紅細(xì)胞貧血，包括1.營(yíng)養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞貧血：營(yíng)養(yǎng)不良、嬰兒期、妊娠期對(duì)葉酸需要增加所致（與維生素B12合用效果更好）。2.藥物性巨幼紅細(xì)胞貧血：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等抑制葉酸代謝的藥物所致（用亞葉酸鈣治療）。3.其他：惡性貧血輔助治療；孕期補(bǔ)充預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷。（三）維生素B12（vitaminB12

）含鈷的維生素，廣泛存在于動(dòng)物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。人體本身不能合成，完全依賴于從食物攝取。代謝特點(diǎn)：必須與胃黏膜細(xì)胞分泌的“內(nèi)因子”（缺乏可引起惡性貧血）結(jié)合才能吸收。藥理作用：參與體內(nèi)多種代謝過(guò)程，是細(xì)胞發(fā)育成熟和維持神經(jīng)髓鞘完整性的必需物質(zhì)。臨床應(yīng)用：

1.治療惡性貧血和巨幼紅細(xì)胞性貧血。

（注：治療惡性貧血時(shí)葉酸必須與之合用）

2.用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病