代謝綜合征-20110919李銀萍

代謝綜合征

武漢大學基礎醫(yī)學院病理生理學教研室

李銀萍

（一）概念代謝綜合征（Metabolicsyndrome,MS)是一組由遺傳因素與環(huán)境因素共同決定的，以多種代謝異常發(fā)生在同一個體為特點的征候群。

一、概述糖代謝紊亂脂代謝紊亂肥胖或超重高尿酸血癥高同型半胱氨酸血癥代謝異常高凝血、低纖溶血癥高血壓血管內(nèi)皮功能障礙微量白蛋白尿

協(xié)同作用大于各危險因素單獨作用之和

（二）研究歷史1923，Kylin：高血壓、高血糖、高尿酸1988，Reaven：SyndromeX1989，Kaplan

：死亡四重奏（DeadlyQuartet）1997，Zimmet：代謝綜合征

1991，Defronzo：胰島素抵抗綜合癥

高甘油三酯(>1.7mmol/l)低HDL(<1.03mmol/l,M)(<1.29mmol/l,F)高血壓(130/>85mmHg)空腹血糖>5.6mmol/l2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)核心成分：肥胖強調(diào)腰圍和種族差異加下列二項以上不同人種的腰圍標準（三）診斷標準具備以下的三項以上：腹部肥胖：腰圍男性>90cm，女性>85cm。血TG≥1.70mmoL／L(150mg／dl)。血HDL-C<1.04mmol／L(40mg／dl)。BP≥130／85mmHg。FPG≥6.1mmoL／L(110mg／dl)或2PG≥7.8mmol／L(140mg／dl)或有糖尿病史2007年中華醫(yī)學會糖尿病分會（中國成人血脂異常防治指南）（四）MS的危險因素非酒精性肝臟損傷多囊卵巢綜合癥糖代謝異常凝血機制異常（PA-1↑）微量白蛋白尿冠心病脂代謝異常（血脂異常）嘌呤代謝異常（痛風）高血壓中心性肥胖代謝綜合征的患病率與年齡的關系Prevalence,%Age,yearsMenWomen40%50%adults24%23%0%10%20%30%40–4920–2930–3950–5960–69

708%6%44%44%遺傳因素：45%二、代謝綜合征的發(fā)生機制（一）遺傳因素和環(huán)境因素共同發(fā)揮作用肥胖基因：大約90個基因與肥胖相關INSLEPRPPARγTNFα

LDLRUCP2LEPUCP3攜帶兩個肥胖基因的人患糖尿病的風險增大40%變成胖子的風險增大60%。環(huán)境因素影響基因表型

（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合癥的關鍵因素1.內(nèi)臟脂肪組織體積異常擴張

中心性肥胖（腹型肥胖）蘋果型和梨型肥胖肥胖是指體內(nèi)脂肪細胞增多或體積增大，與其他組織失去正常比例的一種狀態(tài)。脂肪含量超過正常標準的15％即為肥胖。一般來講，體重超過標準20％時全身脂肪含量超過15％。Isthisanadvantage?肥胖的流行病學白色脂肪（內(nèi)臟脂肪）棕色脂肪分布特點主要功能含大量細胞色素C和線粒體，棕色肥胖人<正常人<瘦人產(chǎn)生熱量血管供應少，白色肥胖人>正常人>瘦人儲存能量內(nèi)分泌功能內(nèi)臟頸、肩、腋窩、肩胛皮下肥胖正常中心性肥胖腰圍與腹內(nèi)脂肪密切相關3002001000r=0.806080100120IAAWaistcircumference(cm)IAA(cm2)腰圍的測定方法10測量位點

肋骨下緣致髂跡上緣連線的中點(L2–L3)

(IDF2005)

-臍(L4–L5)-髂跡的高點(AHA2005)站立位呼氣末內(nèi)臟脂肪細胞數(shù)量增加和體積增大游離脂肪酸增加

脂肪細胞分化增加病毒感染

脂肪細胞體積增大攝入過多

消耗減少

adipogenicprecursormatureadipocytecommitssmalladipocyteaccumulatinglipidstoresFateofDietaryCarbohydrateGlucose

90gGlycogen20gAdipose

TissueTriglyceride2gCO215-20gMuscleGlycogen25gATP20g20-45gCaninedistempervirus(CVD)動物RousAssociatedvirus7(RAV-7)動物Scrapieagent(ME7)動物SMAM-1動物和人Bornadiseases(BDV)動物和人（人30%脂肪細胞有抗體）Humanadnovirus(Ad-36)動物和人Humanadnovirus(Ad-37)動物和人7個病毒可感染脂肪細胞腺病毒（Ad-36）可增加體內(nèi)的脂肪細胞數(shù)量和這些細胞中的脂肪含量

肥胖疫苗

Adipose

tissue

↑IL-6

AdiponectinLeptin↑TNFαAdipsin

(ComplementD)Plasminogen

activatorinhibitor-1

(PAI-1)ResistinFFAAgiotensinogenLipoproteinlipaseLactate2.內(nèi)臟脂肪組織分泌功能異常

（1）脂肪細胞的內(nèi)分泌功能

（2）脂肪組織分泌功能異常主要表現(xiàn)

脂聯(lián)素（Adiponectin）分泌↓脂聯(lián)素的作用：胰島素抵抗2型糖尿病冠脈病變-LilyDong,APPL1肌細胞脂肪酸攝取和氧化↑肝脂肪酸合成↓肝糖異生↓抗炎胰島素增敏運動,減輕體重瘦素↑、瘦素抵抗(leptinresistance)

分子量:16‘000在血漿與蛋白聯(lián)結(jié)受體位于下丘腦與體重負相關瘦素（leptin）肥胖基因產(chǎn)物豚鼠相關蛋白（agouti-relatedprotein，AGRP）神經(jīng)元（促進食欲，瘦素抑制其活性）阿片促黑素皮質(zhì)（POMC）神經(jīng)元（抑制食欲，瘦素促進其活性）受體表達抑制食欲：進食↓，體重和體脂↓增加能量消耗：↑交感神經(jīng)活性，↑能量轉(zhuǎn)變成熱能釋放對脂肪合成的影響：↓脂肪合成，↑其分解對內(nèi)分泌的影響：胰島素可促進瘦素的分泌，瘦素負反饋調(diào)節(jié)胰島素的合成、分泌。瘦素作用下丘腦弓狀核脂肪組織產(chǎn)生(皮下>內(nèi)臟)

與脂肪細胞大小有關代謝攝食leptin

胰島素

糖皮質(zhì)激素

進食體重↑17

雌激素+

體重↓3-激動劑

禁食-POMCAgRPleptin

foodintake

metabolism

physicalactivity

energyexpenditure

adiposetissueweightgainPOMCAgRP

XX瘦素抵抗

受體異常

受體后信號轉(zhuǎn)導異常神經(jīng)性貪食癥

leptin

foodintake

metabolism

physicalactivity

energyexpenditureweightlossadiposetissuePOMCAgRPXX神經(jīng)性厭食癥↓胰島素敏感性

↑胰島素抵抗抵抗素（resistin)↑脂肪組織特異性的分泌因子(ADSF)鏈接肥胖和胰島素抵抗游離脂肪酸（FFA）溢出增加肝糖輸出，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導，導致高血糖

抑制胰島β細胞的胰島素分泌功能

降低肝臟對胰島素的清除能力

促進氧化應激和炎癥反應

促進尿酸合成，導致高尿酸血癥

FFA的脂毒性（3）脂肪細胞分泌功能異常的機制缺氧

分泌趨化因子

氧化應激和炎性反應

肥胖脂肪細胞體積↑分泌異常游離脂肪酸外流PAI-1↑瘦素↑脂聯(lián)素↓TNFα↑抵抗素↑血管緊張素↑游離脂肪酸異位聚集于心、肝、血管等處環(huán)境因素環(huán)境因素NF-κB↑心血管效應：動脈粥樣硬化、高血壓內(nèi)分泌效應：高胰島素血癥、胰島素抵抗代謝效益：血脂異常，糖耐量↓血液流變學效益：凝血活性↑、纖溶↓交感興奮性↑代謝綜合癥肥胖導致代謝綜合癥的機制1.胰島素生理功能促進脂肪、蛋白質(zhì)合成促進肌肉、脂肪組織細胞膜對糖攝取，膜通透性↑肝葡萄糖激酶活性↑，糖氧化分解↑肝糖原合成↑糖轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)↑抑制糖異生對糖代謝影響（三）胰島素抵抗是導致代謝綜合癥的重要環(huán)節(jié)對脂肪、蛋白質(zhì)代謝影響表現(xiàn)

2.胰島素抵抗概念機體對胰島素的生物反應性降低胰島素刺激的肌肉和肝臟糖攝取↓

脂肪分解產(chǎn)生游離脂肪酸↑

肝臟糖原合成↓胰島素信號傳導途徑

胰島素與受體結(jié)合后，不能使通道打開葡萄糖很難進入細胞胰腺不得不分泌過多的胰島素，久之，β細胞功能衰竭胰島素抵抗胰島素抵抗的機制受體前異常受體數(shù)量

或活性

受體后缺陷如胰島素結(jié)構異常、抗體及拮抗性激素存在受體后信號分子表達異常或酶活性異常高脂高糖飲食、肥胖、受體抗體存在IRS一1酪氨酸磷酸化↓IRS蛋白絲氨酸磷酸化↑骨骼肌GLUT4轉(zhuǎn)位↓，葡萄糖轉(zhuǎn)運↓磷酸果糖激酶的活性↓，葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖↑，細胞攝取葡萄糖↓糖原合成↓代償性β細胞的體積增大↓和β細胞有絲分裂↓游離脂肪酸升高對糖代謝的影響Glucose肌肉胰腺受體/受體后缺陷糖產(chǎn)生增加胰島素分泌↓胰島素抵抗脂肪組織:adiponectin↓FFA↑leptin↑resistin↑TNF-a↑肥胖和胰島素抵抗營養(yǎng)↑＋活動↓胰島素抵抗的后果胰島素抵抗肥胖脂肪肝惡性腫瘤骨質(zhì)疏松膽囊炎高尿酸血癥動脈粥樣硬化胰島細胞功能異常糖尿病高血壓血脂紊亂冠心病、腦中風胰島素抵抗和冠心病高胰島素血癥糖耐量受損高甘油三酯低HDL高血壓內(nèi)皮細胞功能紊亂Small,dense

LDL冠心病PAI-1增高胰島素抵抗（四）炎癥因子促進代謝綜合征的發(fā)展

ICAM,VCAMselectins內(nèi)皮細胞活化PAI-1

t-PA

EndothelialCells細胞因子IL-6IL-1TNF

CRPLiver活化脂肪細胞、

T-淋巴細胞、巨噬細胞粥樣斑塊受損1.炎性因子的來源和作用EndothelialCells2.炎性因子的作用促進胰島素抵抗促進心血管疾病發(fā)生發(fā)展胰島素抵抗炎性反應肥胖代謝綜合癥三、代謝綜合征相關疾病代謝綜合征與多器官系統(tǒng)損害血液高凝狀態(tài)血栓形成脂肪肝痛風腦卒中動脈狹窄高血壓冠心病糖尿病THEMETABOLICSYNDROME

Componentsatdiagnosisoftype2diabetesDiabetes 100%Hypertension 79%Dyslipidaemia 50%Obesity 80%Microalbuminuria 30%Coronarheartdisease 15%Stroke 5%Peripheralarterialdisease 15%（一）糖尿病1.流行病學全球糖尿?。?994年約

1.20億，1997年約

1.35億，2000年約

1.75億中國2008年城鎮(zhèn)人口4100萬

21世紀在中國、印度、非洲某些發(fā)展中國家流行。發(fā)達國家和地區(qū)高于發(fā)展中國家和地區(qū)發(fā)展中國家和地區(qū)高于落后國家和地區(qū)現(xiàn)在高于過去經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)高于經(jīng)濟落后的地區(qū)城市高于農(nóng)村2.糖尿病患病率糖尿病已成為發(fā)達國家中繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大非傳染病，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題！3.糖尿病的高危因素4.糖尿病的發(fā)病機制與進程2型糖尿病最重要的慢性并發(fā)癥是累及血管和神經(jīng)微血管病變（糖尿病特異性）視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)病變大血管病變冠心病腦血管病周圍血管病并發(fā)癥的危險與糖尿病病程與血糖升高程度有關5.糖尿病慢性并發(fā)癥2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)展5100-5-102型糖尿病糖尿病前期代謝綜合征餐后血糖受損發(fā)作診斷診斷年糖尿病大血管病變

糖尿病微血管病變大血管病變：造成死亡的首要原因！糖尿病治療費用80%用于大血管并發(fā)癥！微血管病變（糖尿病特異性）視網(wǎng)膜病變腎臟病變糖尿病足腎臟病變勃