藥物制劑生產(chǎn)（高級(jí)）課件 17-17 注射用無菌粉末生產(chǎn)

項(xiàng)目17注射劑生產(chǎn)項(xiàng)目17注射劑生產(chǎn)——注射用無菌粉末生產(chǎn)【任務(wù)描述】學(xué)習(xí)注射用無菌粉末的定義、特點(diǎn)、分類、處方組成和制備方法，按照注射用無菌粉末的生產(chǎn)工藝流程，完成注射用無菌粉末制備。一、基礎(chǔ)知識(shí)1.概念與分類注射用無菌粉末是指原料藥物與適宜輔料制成的供臨用前用無菌溶液配制成注射液的無菌粉末或無菌塊狀物。根據(jù)生產(chǎn)工藝條件和藥物性質(zhì)不同，注射用無菌粉末分為兩種：注射用冷凍干燥制品（簡稱凍干粉針）：用冷凍干燥工藝制得；注射用無菌分裝制品：用適宜方法制得的粉末無菌分裝制得?！局R(shí)準(zhǔn)備】一、基礎(chǔ)知識(shí)2.適用范圍在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，特別是一些對(duì)濕熱十分敏感的抗生素類藥物及酶或血漿等生物制品，如青霉素的鉀鹽和鈉鹽、頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等），用一般藥劑學(xué)穩(wěn)定化技術(shù)尚難得到滿意的注射劑產(chǎn)品時(shí)，可制成固體形態(tài)的注射劑。3.質(zhì)量要求粉針劑為非最終滅菌藥品，其生產(chǎn)必須采用高潔凈度控制技術(shù)工藝。注射用無菌粉末的質(zhì)量應(yīng)按照《中國藥典》2020年版四部通則的規(guī)定，進(jìn)行裝量差異、不溶性微粒、無菌、含量均勻度等項(xiàng)目檢查，并符合規(guī)定?！局R(shí)準(zhǔn)備】二、工藝流程【知識(shí)準(zhǔn)備】注射用無菌分裝制品工藝流程圖二、工藝流程【知識(shí)準(zhǔn)備】注射用冷凍干燥制品工藝流程圖一、物料準(zhǔn)備1.原料藥用無菌結(jié)晶法、噴霧干燥法精制或發(fā)酵法制備而成，必要時(shí)在無菌條件下進(jìn)行粉碎，過篩等操作。2.安瓿、玻璃瓶、膠塞按注射液要求進(jìn)行洗滌，并需進(jìn)行滅菌處理。二、分裝無菌生產(chǎn)工藝操作。進(jìn)瓶、分裝、壓塞或封口在局部A級(jí)層流裝置下進(jìn)行；分裝后應(yīng)立即加塞、軋鋁蓋密封?！救蝿?wù)實(shí)施】

注射用無菌分裝制品三、滅菌和異物檢查對(duì)于能耐熱的品種，可補(bǔ)充滅菌，如青霉素。對(duì)于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格高潔凈度控制技術(shù)工藝操作。異物檢查用目檢視。四、印字，貼簽與包裝印字或貼印有藥物名稱、規(guī)格、批號(hào)、用法等的標(biāo)簽?！救蝿?wù)實(shí)施】

注射用無菌分裝制品五、無菌分裝產(chǎn)品可能存在的問題及處理方法1.裝量差異問題原因：物料的流動(dòng)性。影響因素：藥粉的物理性質(zhì)如吸潮性、晶型、粒度、粉末松密度及機(jī)械設(shè)備性能等。措施：控制分裝環(huán)境的相對(duì)濕度。2.不溶性微粒問題3.無菌問題4.吸潮變質(zhì)問題原因：橡膠塞的透氣性；鋁蓋軋封不嚴(yán)。措施：對(duì)所有橡膠塞進(jìn)行密封防潮性能測(cè)定；鋁蓋壓緊后瓶口燙蠟。【任務(wù)實(shí)施】

注射用無菌分裝制品無菌水溶液→冷凍干燥→凍干制品1.優(yōu)點(diǎn)：生物活性不變，對(duì)熱敏感的藥物可避免高溫而分解變質(zhì)，如蛋白質(zhì)及酶制劑；制品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)原有特性；含水量低，同時(shí)由于干燥在真空中進(jìn)行，藥物不易氧化；產(chǎn)品所含微粒較其他生產(chǎn)方法產(chǎn)生的少；外觀色澤均勻、形態(tài)飽滿。2.原理將藥液凍結(jié)至冰點(diǎn)以下的固體，在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接從固體中升華而干燥。【任務(wù)實(shí)施】

注射用冷凍干燥制品一、測(cè)定產(chǎn)品低共熔點(diǎn)1.新產(chǎn)品凍干時(shí)，應(yīng)先預(yù)測(cè)其低共溶點(diǎn)，然后控制冷凍溫度在低共溶點(diǎn)以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。二、配液、濾過和分裝注射用冷凍干燥制品在凍干之前的操作與溶液型注射劑基本相同，需經(jīng)過配液、過濾、分裝，其制備應(yīng)在A/B級(jí)潔凈條件下操作?！救蝿?wù)實(shí)施】

注射用冷凍干燥制品三、預(yù)凍（恒壓降溫過程——速凍法和慢凍法，低于共熔點(diǎn)10～20℃）。速凍法：產(chǎn)品疏松易溶，對(duì)生物活性物質(zhì)破壞小,可能出現(xiàn)凍結(jié)不實(shí)；慢凍法：凍結(jié)較實(shí)，但形成的結(jié)晶較粗。四、升華干燥反復(fù)預(yù)凍升華法——結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、黏度大及熔點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等?！救蝿?wù)實(shí)施】

注射用冷凍干燥制品五、再干燥再干燥可保證凍干制品的含水量<1%。六、加塞、封口現(xiàn)在生產(chǎn)中普遍使用分叉膠塞?！救蝿?wù)實(shí)施】

注射用冷凍干燥制品七、質(zhì)量檢查【裝量差異】【不溶性微?！俊緹o菌】【細(xì)菌內(nèi)毒素】或【熱原】【任務(wù)實(shí)施】

注射用冷凍干燥制品八、冷凍干燥中存在的問題及處理方法（1）噴瓶原因：預(yù)凍不完全，或在升華干燥階段中供熱太快，受熱不均勻?，F(xiàn)象：升華過程中制品部分液化，在真空減壓條件下產(chǎn)生噴瓶。措施：必須控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下10～20℃，加熱升華時(shí)，溫度不宜超過共熔點(diǎn)。（2）含水量偏高（3）產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮原因：在凍干過程中一些黏稠藥液的結(jié)構(gòu)過于致密內(nèi)部水蒸氣逸出不完全。措施：處方中加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，并采取反復(fù)預(yù)凍法，已改善制品的通氣性，產(chǎn)品外觀即可得到改善?！救蝿?wù)實(shí)施】

注射用冷凍干燥制品1.注射用無菌粉末適用凡是在水中不穩(wěn)定的藥物，如對(duì)濕熱十分敏感的抗生素類(青霉素)、一些醫(yī)用酶制劑及