藥理學(xué)（第5版） 課件 10- 抗帕金森病藥和治療阿爾茲海默病藥

第十章

抗帕金森病藥和治療阿爾茲海默病藥目錄

一二三抗帕金森病藥治療阿爾茲海默病藥用藥護(hù)理掌握左旋多巴的藥理作用、臨床用途、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。熟悉金剛烷胺、羅匹尼羅、普拉克索、吡貝地爾的作用特點(diǎn)了解中樞抗膽堿藥及治療阿爾茨海默病藥的作用特點(diǎn)。學(xué)會(huì)觀察常用治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥物的療效和不良反應(yīng)，做好用藥護(hù)理。樹(shù)立以患者為中心、關(guān)愛(ài)老年患者和熱情周到的服務(wù)理念。學(xué)習(xí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)能力目標(biāo)素質(zhì)目標(biāo)第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹（paralysisagitants）是慢性、進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢(shì)。原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。帕金森病主要癥狀：靜止性震顫肌緊張強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙（呈特殊面容、姿勢(shì)與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起。病因?qū)W說(shuō)：多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)氧自由基學(xué)說(shuō)線粒體功能障礙學(xué)說(shuō)帕金森病歷史1817年，首次報(bào)道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。特點(diǎn)

慢性退行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病.老年人多發(fā)病。目前藥物治療只是對(duì)癥治療。帕金森病病理

黑質(zhì)和紋狀體內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元處于平衡之中，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能。帕金森病是因黑質(zhì)內(nèi)DA能神經(jīng)元發(fā)生退行性病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)含量降低，黑質(zhì)—紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能（起抑制作用）減弱，而膽堿能神經(jīng)功能（起興奮作用）相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，從而產(chǎn)生帕金森病的肌張力增高癥狀。一、擬多巴胺類藥擬多巴胺藥多巴脫羧酶抑制藥多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥多巴胺受體激動(dòng)藥單胺氧化酶B抑制藥左旋多巴

（Levodopa，L-DOPA）體內(nèi)過(guò)程口服吸收容易，但99％經(jīng)消化道、

肝臟、心、腎、腸中多巴脫羧酶代謝為多巴胺，在外周產(chǎn)生不良反應(yīng)。僅1%通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用。一、擬多巴胺類藥藥理作用及臨床用途治療PD?。浩鸩〕跗诏熜Ц@著。起效慢，用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個(gè)月獲得最大療效。對(duì)輕癥和年輕患者療效較好，對(duì)重癥和老年患者療效較差。對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效好，對(duì)肌震顫療效差，對(duì)吞咽困難及認(rèn)知減退無(wú)效。治療肝昏迷：使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，不能根治。左旋多?/p>

（Levodopa，L-DOPA）一、擬多巴胺類藥不良反應(yīng)因外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪挛改c道反應(yīng):DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R。D2R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。AADC抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。心血管反應(yīng):30％在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥：異常動(dòng)作，手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療；一、擬多巴胺類藥左旋多巴

（Levodopa，L-DOPA）不良反應(yīng)“開(kāi)－關(guān)反應(yīng)”癥狀波動(dòng)：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動(dòng)。精神障礙：10－15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，夢(mèng)幻、幻覺(jué)、幻視或抑郁癥。一、擬多巴胺類藥左旋多巴

（Levodopa，L-DOPA）藥物相互作用

維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。左旋多巴

（Levodopa，L-DOPA）一、擬多巴胺類藥多巴脫羧酶抑制藥卡比多巴（-甲基多巴肼，洛得信，carbidopa

）藥理作用：是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶（ADCC)抑制劑。不通過(guò)BBB，抑制多巴在外周轉(zhuǎn)化為多巴胺。與L-DOPA

合用，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度，最適有效量比單獨(dú)用時(shí)減少

L-DOPA的用量（75％）。減輕其外周的副作用。單用基本無(wú)藥理作用。

卡比多巴多與L-DOPA復(fù)方合用。

同類藥物尚有芐絲肼(benserazide)一、擬多巴胺類藥促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）作用機(jī)理促使殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺抑制多巴胺的再攝取直接激動(dòng)多巴胺受體弱抗膽堿作用一、擬多巴胺類藥金剛烷胺（amantadine）

對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，對(duì)改善異動(dòng)癥有效。作用強(qiáng)度弱于L-DOPA

，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。與L-DOPA

合用可增強(qiáng)療效，降低L-DOPA

的不良反應(yīng)。起效快、維持時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。一、擬多巴胺類藥非麥角類多巴胺受體激動(dòng)藥羅匹尼羅

羅匹尼羅（ropinirole）為第一個(gè)用于臨床的非麥角生物堿類D2受體與D3受體激動(dòng)藥，對(duì)早期帕金森病單獨(dú)應(yīng)用即可產(chǎn)生滿意效果；與左旋多巴合用，可減少左旋多巴用量，延長(zhǎng)癥狀波動(dòng)患者“開(kāi)”的時(shí)間，減少其動(dòng)作困難，使左旋多巴療效平穩(wěn)。不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、低血壓、外周水腫、幻覺(jué)、意識(shí)模糊、沖動(dòng)控制障礙等，服藥期間禁止從事駕駛和高警覺(jué)性工作。目前有羅匹尼羅緩釋片和貼片。一、擬多巴胺類藥非麥角衍生物類選擇性D2受體激動(dòng)藥普拉克索

普拉克索（pramipexole）對(duì)D3受體的親和力明顯地高于D2與D4受體；對(duì)于D1受體家族幾乎無(wú)效。普拉克索還可能通過(guò)抗氧化和保護(hù)線粒體，對(duì)帕金森病患者發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，尚可改善抑郁癥狀。不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)與羅匹尼羅相似，應(yīng)避免突然撤藥，與抗精神病藥物合用易引起帕金森綜合征一、擬多巴胺類藥非麥角類多巴胺受體激動(dòng)藥吡貝地爾

直接興奮黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元的D2受體和中腦皮層、中腦-邊緣系統(tǒng)的D3受體。吡貝地爾單用或與左旋多巴合用可改善帕金森病的癥狀，對(duì)震顫的改善較為明顯，對(duì)部分患者的抑郁癥狀也有改善作用，這可能與其D3受體激動(dòng)作用有關(guān)。不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)與羅匹尼羅相似。一、擬多巴胺類藥二、中樞抗膽堿藥作用弱于阿托品、L-DOPA

及金剛烷胺。主要適用于有震顫的患者，對(duì)無(wú)震顫的患者不推薦應(yīng)用對(duì)60歲以上的患者盡可能不用或少用，若必須用應(yīng)控制劑量。與L-DOPA

聯(lián)合使用，可使50%患者癥狀進(jìn)一步改善。長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。苯海索第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥一、膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊第二代可逆性中樞AChE抑制藥。提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是大腦皮質(zhì)神經(jīng)突觸中的ACh的濃度，從而改善認(rèn)知功能。本藥對(duì)β-淀粉樣蛋白及腦缺血再灌注等多種原因?qū)е碌拇竽X皮質(zhì)及海馬神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用，可減少神經(jīng)元的損傷。目前，多奈哌齊是唯一可以用于AD各階段的治療藥物。其中，對(duì)輕度AD作用最佳，能顯著改善AD病人的認(rèn)知功能障礙。不良反可見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、睡眠障礙、較嚴(yán)重為心動(dòng)過(guò)緩，定期復(fù)查心電圖。第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥一、膽堿酯酶抑制藥卡巴拉汀第二代AChE抑制藥。口服吸收迅速，易透過(guò)血腦屏障，可緩解因膽堿能神經(jīng)功能缺陷所致的認(rèn)知功能障礙，改善日常生活能力，減輕精神行為癥狀。用于輕、中度AD病人嚴(yán)重肝、腎損害病人及哺乳期婦女禁用。病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、哮喘、消化性潰瘍、尿路梗阻、癲癇病人慎用。第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥一、膽堿酯酶抑制藥石杉?jí)A甲對(duì)AChE有高度選擇性，而且具有抗氧化應(yīng)激和抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。本藥口服吸收迅速，生物利用度為96.9%，易透過(guò)血腦屏障。主要用于良性記憶障礙和輕、中度AD病人。少數(shù)病人用藥后會(huì)出現(xiàn)惡心、出汗、腹痛、肌肉震顫、視力模糊和瞳孔縮小等不良反應(yīng)。癲癇、心絞痛、心動(dòng)過(guò)緩和支氣管哮喘禁用。第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥一、膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏為競(jìng)爭(zhēng)性AChE抑制藥。口服吸收快，生物利用度高。腦內(nèi)藥物濃度是血漿的3倍。用于治療輕、中度AD。超量使用可見(jiàn)流涎、心動(dòng)過(guò)緩、頭暈、腹痛、腹瀉、惡心、胃痙攣以及出汗等。禁忌證同石杉?jí)A甲。第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥二、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥美金剛是第一個(gè)在治療阿爾茨海默癡呆和血管性癡呆方面有顯著療效的NMDA）受體拮抗藥。用于中、重度AD和帕金森病所致的癡呆。本藥能有效改善AD病人的認(rèn)知功能及日常生活能力，與AChE抑制藥或尼莫地平聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單獨(dú)使用，且安全性較高