《免疫學(xué)》第一講：概述課件

LECTURE5

5.1T細(xì)胞和細(xì)胞因子FengZhang

(Ph.D)Office：BiologicalBuilding

Room402Email：《免疫學(xué)》第一講：概述

5.1.1T細(xì)胞受體

T細(xì)胞受體有兩種——αβ和γδ。每一型受體由兩種蛋白組成，即α和β或γ和δ。每一個T細(xì)胞都只包含一個αβ或一個γδ受體，而不會兩者兼?zhèn)?。T細(xì)胞上的所有TCR都應(yīng)該是一樣的，盡管有時這個規(guī)則也會出現(xiàn)例外。Αβ-TCell還表達(dá)一個CD4或CD8共刺激分子。與之相對，絕大多數(shù)γδ型T細(xì)胞不表達(dá)CD4或CD8?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述盡管αβTCR可以認(rèn)為和BCR一樣具有多態(tài)性，然而γδ型受體卻要少一些。γδ型T細(xì)胞站在“前線”守望，它們的受體識別由特定位點(diǎn)入侵的侵略者。αβ型T細(xì)胞在胸腺中受訓(xùn)，被“告知”不要與我們的自身肽段發(fā)生反應(yīng)。αβ型受體識別細(xì)胞表面肽和MHC分子的復(fù)合物?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.2一個T細(xì)胞受體是如何傳遞信號的？

《免疫學(xué)》第一講：概述CD3的蛋白復(fù)合物——給TCR加了鈴和哨由4個不同蛋白質(zhì)組成，γδε和ζ。CD3復(fù)合物組成部分的γ和δ蛋白與組成γδ型T細(xì)胞受體的γ和δ蛋白是不一樣的。與BCR一樣，TCR的信號傳遞包括將這些受體在T細(xì)胞表面的某個區(qū)域簇集在一起。而后，一定數(shù)量的激酶通過CD3蛋白的胞質(zhì)尾部被募集，激活的信號就這樣被傳遞入核?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述TCR——六蛋白復(fù)合物整個復(fù)合物蛋白（αβ、γδ、ε和ζ）是作為一個單元被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。相同的TCR，根據(jù)不同的情況，可以產(chǎn)生死亡信號、導(dǎo)致無反應(yīng)性或?qū)е卤患せ睿寒?dāng)在胸腺中受訓(xùn)時，如果TCR識別的是MHC及自身肽的復(fù)合物，此時T細(xì)胞受體通常就引發(fā)自殺（通過凋亡而死亡）；如果TCR識別的是MHC分子提呈的同源抗原，但T細(xì)胞又沒有接收到所需的共刺激信號，則T細(xì)胞就會變成中性（無反應(yīng)性）而不能行使其功能；如果保證了TCR所需的同源抗原和共刺激分子，則TCR信號途徑就被激活?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.3CD4和CD8共受體

通常CTL表達(dá)CD8，而Th細(xì)胞表達(dá)CD4。這類共受體分子的作用是“鉗”住MHCⅠ類（CD8）或MHCⅡ類（CD4）分子。這些“鉗子”可加強(qiáng)T細(xì)胞和APC之間的附著力。CD4和CD8分子同樣也是信號分子。由于CD4是一個單體蛋白，而CD8則是由兩個不同蛋白所組成，因此，由這兩個共受體分子所傳遞的信號可能完全不同，也就是可以用“輔助”和“殺傷”區(qū)分兩者。一旦TCR識別了由MHC分子提呈的同源抗原，CD4或CD8共受體分子就鉗住TCR-MHC-肽復(fù)合物，并使其間相互作用穩(wěn)定，從而加強(qiáng)了由TCR進(jìn)行的信號傳遞。《免疫學(xué)》第一講：概述《免疫學(xué)》第一講：概述

T細(xì)胞是怎樣“決定”在它成熟以后，表達(dá)CD4還是CD8呢？

當(dāng)T細(xì)胞在胸腺中開始成熟時，在它們的細(xì)胞表面均表達(dá)兩種類型的共受體分子，免疫學(xué)家稱它們?yōu)镃D4+CD8+細(xì)胞。有觀點(diǎn)認(rèn)為T細(xì)胞下調(diào)其中一型共受體分子的表達(dá)只是一個隨機(jī)過程，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，如果TCR恰好結(jié)合至胸腺細(xì)胞表面的MHCⅠ類分子，就會傳遞出下調(diào)CD4表達(dá)的信號（指令模型）?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.4共刺激

在激活前，除了原初T細(xì)胞的受體應(yīng)與MHC-肽結(jié)合外，還必須接收到共刺激信號。共刺激就好像一個“擴(kuò)增器”，可以用來放大由TCR發(fā)出的“我參戰(zhàn)了”的信號，從而降低必須與MHC-肽復(fù)合物交聯(lián)的TCR閾值。細(xì)胞膜的組成成分并不是完全均一的，一些特定的蛋白和特定類型的脂質(zhì)分子形成了一個可稱為“橡皮船（rafts）”的聚集體。一旦T細(xì)胞受體結(jié)合其同源抗原，TCR就與橡皮船聯(lián)系起來，這使得TCR與下游信號分子緊密相連，從而可以完成向核內(nèi)的信號傳遞。如果原初T細(xì)胞的受體結(jié)合其同源抗原，并且由APC提供適當(dāng)?shù)墓泊碳?，?xì)胞內(nèi)部儲藏的脂質(zhì)橡皮船就會涌至細(xì)胞表面?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

有經(jīng)驗(yàn)T細(xì)胞對共刺激的需求較低。

有經(jīng)驗(yàn)的T細(xì)胞較原初T細(xì)胞在細(xì)胞表面有更多的“橡皮船”。因此可以預(yù)測，因?yàn)橛薪?jīng)驗(yàn)的T細(xì)胞的“橡皮船”已經(jīng)位于細(xì)胞表面，隨時等待運(yùn)載信號，故其重新激活并不需要像初始激活原初T細(xì)胞那樣強(qiáng)烈的共刺激?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

T細(xì)胞共刺激分子

表達(dá)于APC表面的B7蛋白（B7-1和B7-2）B7蛋白可以通過插入T細(xì)胞表面的受體而對T細(xì)胞提供共刺激迄今為止已分離出了這類受體中的兩種——CD28和CTLA-4大部分T細(xì)胞表達(dá)CD28蛋白，而CTLA-4分子只在激活的T細(xì)胞中表達(dá)APC上的B7蛋白通過與原初T細(xì)胞的CD28受體結(jié)合，而提供激活所必需的共刺激信號一旦細(xì)胞被激活，B7蛋白與CTLA-4受體結(jié)合就可促使關(guān)掉或“去活化”T細(xì)胞?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.5輔助T細(xì)胞激活的縮時影像

原初輔助T細(xì)胞的激活需要數(shù)小時：首先，樹突狀細(xì)胞表面的黏附分子結(jié)合到其在T細(xì)胞上的粘附伴侶上，從而將兩個細(xì)胞連在一起。如果輔助T細(xì)胞的TCR找到了與之相匹配的分子，T細(xì)胞表面的CD4共受體分子就會鉗住樹突狀細(xì)胞上的MHCⅡ類分子，從而加強(qiáng)了兩個細(xì)胞間的相互作用。TCR的參與上調(diào)了Th細(xì)胞表面的黏附分子表達(dá)，因此會有更多的黏附分子參與連接，從而加強(qiáng)了APC和T細(xì)胞之間的黏合。《免疫學(xué)》第一講：概述原初T細(xì)胞可以分泌一些IL-2，但在其表面沒有IL-2受體，所以它們自身不能與這種細(xì)胞因子反應(yīng)。然而，當(dāng)Th細(xì)胞被激活后，其表面就會出現(xiàn)生長因子受體，這些細(xì)胞開始分泌更多的IL-2。結(jié)果，新激活的輔助T細(xì)胞可以刺激自身的增殖，大概每6小時就可使自身群體的數(shù)量倍增。對于克隆選擇來說，這種伴隨生長因子受體上調(diào)的激活是必需的：被選擇激活的Th細(xì)胞（由其TCR識別入侵者）上調(diào)其細(xì)胞因子受體，并增殖形成克隆?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.6Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子

原初輔助T細(xì)胞首先被激活后，它們分泌的主要細(xì)胞因子是IL-2。一旦Th細(xì)胞增殖，形成由同樣的細(xì)胞聚集成的克隆，它們必須被APC重新激活，分泌其他細(xì)胞因子如IFN-γIL-4、IL-5、IL-10和TNF。Th細(xì)胞更趨向于分泌可能的細(xì)胞因子亞型，這些細(xì)胞因子亞型可以歸為兩類：Th1亞型，包括IL-2、IFN-γ和TNF；Th2亞型，包括IL-4、IL-5δ和IL-10。《免疫學(xué)》第一講：概述《免疫學(xué)》第一講：概述Th1型細(xì)胞因子IFN-γ是一種可以致敏巨噬細(xì)胞、并在可以類別轉(zhuǎn)換時影響B(tài)細(xì)胞分泌IgG3抗體的細(xì)胞因子，而IgG3對于調(diào)理病毒和細(xì)菌及固定補(bǔ)體分泌極為有益。TNF可以激活致敏巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，IL-2則是刺激CTL和NK細(xì)胞增生的細(xì)胞因子。Th1型細(xì)胞因子因其可以引導(dǎo)先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對抗病毒和細(xì)菌特別有效的細(xì)胞和抗體，故可以作為血液和組織中抵抗病毒和細(xì)菌感染一組完美的成分?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

Th2型細(xì)胞因子

IL-4是B細(xì)胞生長因子，同樣也可影響B(tài)細(xì)胞的抗體類別轉(zhuǎn)換，從而誘導(dǎo)其分泌IgE抗體。IL-5可以促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgA抗體。Th2型細(xì)胞因子可作為一種許可證，在機(jī)體需要它們是可以促使產(chǎn)生大量的抗體抵抗寄生蟲（所產(chǎn)生的抗體為IgE）或黏膜感染（所產(chǎn)生的抗體為IgA）?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.7樹突狀細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)球隊(duì)的“教練”

不只是激活輔助T細(xì)胞和殺傷細(xì)胞，它們實(shí)際的功能是作為免疫系統(tǒng)的“大腦”，加工處理所有關(guān)于入侵的信息，并制定一個作戰(zhàn)計(jì)劃。第一類型的輸入是通過直接或間接識別各種入侵者的特有的分子模式，由樹突狀細(xì)胞表面受體教授的。其中目前研究最仔細(xì)的是Toll樣受體（Toll-likereceptor,TLR）《免疫學(xué)》第一講：概述TLR例如TLR4對LPS的提呈敏感，（LPS是革蘭氏陰性菌的胞壁組分），TLR4還可以識別一些病毒蛋白。TLR2同樣也可識別某些特定的LPS，但該受體更擅長于識別那些作為革蘭氏陰性菌“標(biāo)記”的蛋白。TLR3識別在大多數(shù)病毒感染過程中產(chǎn)生的雙鏈RNA。TLR9則識別細(xì)菌DNA所特有的非甲基化DNA二核苷酸——CpG?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述第二類型的輸入在感染發(fā)生時，不同的病原體誘生不同的細(xì)胞因子，故樹突狀細(xì)胞可通過不同的細(xì)胞因子環(huán)境了解入侵者。身體的不同部位（如皮膚和黏膜）在抵抗入侵者時，也會產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子混合物，這有助于樹突狀細(xì)胞分清是機(jī)體的哪一部位遭受了侵襲。樹突狀細(xì)胞“傾聽”的第二類型的輸入是通過表面受體對不同細(xì)胞因子應(yīng)答而收集的?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.8激活后輔助T細(xì)胞的生命周期

被激活的原初輔助T細(xì)胞在幾天內(nèi)即快速增殖至足夠多，就會成熟為被免疫學(xué)家稱作“效應(yīng)器”的細(xì)胞。效應(yīng)器輔助T細(xì)胞有兩個主要職責(zé)：首先，它們存在于血液和淋巴循環(huán)中，并可在淋巴結(jié)之間遷移，為B細(xì)胞和CTL提供幫助。其次，在發(fā)生“戰(zhàn)場”的部位離開血管，為先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)的“士兵們”提供幫助。《免疫學(xué)》第一講：概述《免疫學(xué)》第一講：概述

5.1.9延遲型超敏反應(yīng)

19世紀(jì)后期RobertKoch在研究結(jié)核病復(fù)發(fā)時首次觀察到的。Koch從引起結(jié)核病的細(xì)菌中純化出結(jié)核菌素這一蛋白，并應(yīng)用這一蛋白發(fā)明了著名的“結(jié)核菌素皮試”方法。當(dāng)你皮膚下的樹突狀細(xì)胞（稱為朗罕氏細(xì)胞）攝入了結(jié)核菌素，它們就將之降解為片段，并利用MHCⅡ類分子提呈這些蛋白片段。組織中的樹突狀細(xì)胞表達(dá)足夠的MHC和B7分子來重新刺激記憶細(xì)胞（有經(jīng)驗(yàn)的）T細(xì)胞，但卻沒有足夠這些分子激活原初T細(xì)胞?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述Th細(xì)胞開始分泌IFN-γ和TNF，這些Th1型細(xì)胞因子激活了臨近注射位點(diǎn)的組織巨噬細(xì)胞，從而顯著募集中性粒細(xì)胞和其他巨噬細(xì)胞至該區(qū)域，結(jié)果導(dǎo)致了以發(fā)紅腫脹為表現(xiàn)形式的局部炎癥反應(yīng)，這樣，你的結(jié)核桿菌檢測就是陽性的。你需要觀察幾天才能得到結(jié)果的原因是記憶輔助T細(xì)胞需要被再次激活、增殖并產(chǎn)生這些絕對重要的細(xì)胞因子，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。另一方面，如果你從來沒有接觸過結(jié)核桿菌，你就不會有記憶性輔助T細(xì)胞被再次激活，沒有這些活化的Th細(xì)胞提供細(xì)胞因子，就不會有針對結(jié)核菌素蛋白的炎癥反應(yīng)，這樣你的皮膚測試就是陰性的?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述5.1.10CTL如何被激活《免疫學(xué)》第一講：概述5.1.11CTL被激活以后的生命周期《免疫學(xué)》第一講：概述5.1.12記憶T細(xì)胞大多數(shù)T細(xì)胞在被激活并完成自己的使命后，就通過凋亡而進(jìn)入程序化死亡，免疫學(xué)家稱之為激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這一點(diǎn)非常有意義，因?yàn)闄C(jī)體不需要免疫系統(tǒng)四處遍布已被激活只能抗擊“已故”侵襲者的輔助T細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞。另一方面，體內(nèi)也有一些老隊(duì)員存在，防止同樣入侵者的再次侵襲。幸運(yùn)的是，每次我們遇襲時，免疫系統(tǒng)都留下一些激活的T細(xì)胞作為“記憶細(xì)胞”。這些細(xì)胞處于極其興奮的狀態(tài)，使得激活信號可以非常有效地從細(xì)胞膜傳遞入核?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述5.3總結(jié)圖《免疫學(xué)》第一講：概述《免疫學(xué)》第一講：概述思考題1，一般說來，先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)“球隊(duì)”的所有隊(duì)員在賽前必須被激活，請給出始于含