糖皮質(zhì)激素在風濕性疾病中的應用課件

糖皮質(zhì)激素

在風濕性疾病中的應用糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)的藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用2025/1/212糖皮質(zhì)激素是雙刃劍生理作用副作用藥理作用糖皮質(zhì)激素是最強大的抗炎藥和免疫抑制劑；臨床上應用最多的藥物之一正是由于其強大的免疫抑制作用，在改變病理過程的同時也會導致副作用；2025/1/213糖皮質(zhì)激素(GC)的歷史1893年，英國科學家Edward和George給狗測血壓并注射從腎上腺提卻的液體，結(jié)果血壓明顯升高。1948年人工合成1949年，美國醫(yī)學家PhilipShowalterHench和EdwardCalvinKendall首次使用可的松（Cortisone）治療類風濕關節(jié)炎患者，兩人因此獲1950年諾貝爾醫(yī)學獎。2025/1/214

腎上腺皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)及分泌束狀帶：糖皮質(zhì)激素/氫化可的松

球狀帶：鹽皮質(zhì)激素/醛固酮

網(wǎng)狀帶：性激素

2025/1/215糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

GC的分泌通過HPA軸控制。24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿濃度高，到傍晚時該水平只剩1/4。2025/1/216糖皮質(zhì)激素已經(jīng)在臨床上應用了半個多世紀，是臨床應用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉，不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的經(jīng)驗，并形成了各自的激素用藥習慣。然而，臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象卻非常泛濫。而且在激素的用法上，的確還存在一些似是而非的問題。因此，激素的臨床運用，雖然不是一個新穎的問題，卻是一個值得討論的話題。2025/1/217糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)－21碳的四環(huán)甾核，C3的酮基和C17上的二碳側(cè)鏈及C4-5雙鍵是保持生理活性的必須基團HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH32025/1/218HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強的松龍強的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松甲基強的松龍

CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH32025/1/219不同劑型特點和選擇氫化可的松：內(nèi)源性，用于應激和腎上腺皮質(zhì)功能不全時替代治療；乙醇溶液，靜滴不肌注；潑尼松(強的松)、可的松經(jīng)肝臟代謝后有活性；甲潑尼松龍蛋白結(jié)合力最低，效力更高；2025/1/2110藥物名稱抗炎強度水鈉潴留強度等效劑量(mg)短效糖皮質(zhì)激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質(zhì)激素(t1/2=12-36h)潑尼松40.85潑尼松龍40.85甲潑尼龍50.54長效糖皮質(zhì)激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6

糖皮質(zhì)激素藥物動力學2025/1/2111激素名稱血漿半衰期(h)生物半衰期(h)HPA軸抑制時間(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氫化可的松1.68-121.25-1.50中效潑尼松2.6-318-361.25-1.50潑尼松龍2-418-361.25-1.50甲潑尼龍2-318-361.25-1.50長效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25

糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物)

2025/1/2112藥物動力學不溶于水，口服在30min內(nèi)完全吸收；90%氫化可的松與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，合成的糖皮質(zhì)激素僅1/3與白蛋白結(jié)合，與受體親和力高；只有非結(jié)合態(tài)的激素有藥理學活性；血漿白蛋白低易起效易產(chǎn)生副作用。肝臟代謝，腎臟排泄；2025/1/2113糖皮質(zhì)激素作用機制—經(jīng)典的基因組脂溶性，透過胞膜；胞漿內(nèi)受體α(促進)、受體β(抑制)；糖皮質(zhì)激素-受體復合物移入核內(nèi)，與DNA相應位點結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄----轉(zhuǎn)移活化間接機制介導：轉(zhuǎn)移抑制如NF-KB,c-fos;c-jun糖皮質(zhì)激素受體單體/二聚體大劑量沖擊治療幾分鐘內(nèi)通過非基因機制起作用2025/1/2114下丘腦-垂體-腎上腺軸氫化可的松每日基礎分泌量估計是5.7mg/m2/d;ACTH分泌呈短暫且陣發(fā)性釋放，導致氫化可的松水平呈早上醒來時最高，入睡后1h最低；單次口服潑尼松50mg或甲強龍40mg后1.25~1.5天出現(xiàn)軸抑制.地塞米松5mg的抑制時間是潑尼松7.5mg/d維持3周以上可出現(xiàn)腎上腺功能減退；2025/1/2115中效激素：甲強龍

/美卓樂

美卓樂

對HPA軸的抑制作用弱，服藥24小時后即恢復正常2025/1/2116長效激素：地塞米松等效的地塞米松對HPA軸抑制強烈，且作用時間達48小時之久2025/1/2117長期應用激素前要考慮以下問題

ModifedfromThornGW:ClinicalConsiderationsintheUseofCorticosteroids.

NEnglJMed.1966，274:755-81

1.

疾病的嚴重度2.

需要應用的時間3.

給藥方式4.

激素劑量5.

選用何種劑型6.

有無其他輔助治療2025/1/2118歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）

2007年，召集來自13個國家的20名風濕病學專家組成專家研究小組，最終從150余條建議中篩選出10條并進行循證分析，發(fā)表了以循證醫(yī)學為基礎的《全身糖皮質(zhì)激素治療風濕病建議》AnnRheumDis2007,66:1560-15672025/1/2119EULAR糖皮質(zhì)激素治療風濕病專家建議在開始GC治療前，應充分了解患者的病情，并對患者進行有關治療不良反應的健康教育。在使用GC治療過程中，應注意患者疾病活動性對治療的影響，包括對GC使用劑量、療程及安排服藥時間的影響。在治療前，應篩查和處理GC不良反應的相關危險因素及治療期間可能惡化的伴發(fā)病。如果可能使用小劑量長期GC治療，且注意減量和停用。在GC治療期間，應對已知的不良反應進行必要的監(jiān)測2025/1/2120EULAR糖皮質(zhì)激素治療風濕病專家建議2025/1/2121考慮有無禁忌或可能引起/

加重的副反應糖尿病骨質(zhì)疏松消化道潰瘍結(jié)核或其他慢性感染高血壓和心血管疾病精神問題2025/1/2122

治療原則：

個體化

目標：

以最小劑量獲得最大治療效果沖擊治療長期大劑量治療長期中小劑量治療短期治療2025/1/2123GC應用基本要求劑量越大，作用越強，副作用越大。晨起頓服（或隔日）符合生理規(guī)律。生理劑量

強的松2.5mg治療中不得任意停藥2025/1/2124GC撤藥方案潑尼松≥40mg/d,每1-2周減5-10mg潑尼松20-40mg/d，每1-2周減5mg潑尼松﹤20mg/d，每2-4周減2.5mg潑尼松﹤10mg/d,每月減1-2.5mg2025/1/2125一、沖擊治療（I）

適應癥:限用于狼瘡性腦病，急進性狼瘡性腎炎，狼瘡性肺炎，結(jié)節(jié)性多動脈炎，原發(fā)性急進性腎小球腎炎，Goodpasture綜合癥，急性移植物排斥反應，血小板減少，嚴重溶血性貧血等情況。2025/1/2126沖擊治療（II）方法：甲基強的松龍500—1000mg，溶于5%葡萄糖250-500ml，靜滴，連續(xù)3天，甲強龍沖擊治療未影響HPA軸可突然停藥。有研究證明，甲強沖擊治療臨床癥狀的改善是抑制炎癥而不是抑制免疫的結(jié)果（1978）。2025/1/2127沖擊治療（II）注意事項：給藥速度應加以控制，在一小時以上，以免發(fā)生體液中鉀的大幅度變化，導致心臟意外。2025/1/2128

二、長期療法

基本原則:以最小有效劑量控制病情對有嚴重內(nèi)臟病變者，首劑1mg/Kg/d一般病情首劑0.5mg/Kg/d有些疾病5-15mg/d開始2025/1/2129

1.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（I）

一般病人：小、中等劑量

≤0.5mg/Kg/d有內(nèi)臟損害：1mg/Kg/d。用足療程4-8周后，根據(jù)病情開始減量。開始每周或10天減5mg(或每周減10%)，到0.5mg/Kg/d時維持2-3月或更長，以后減量更緩慢，每月減5mg，根據(jù)實際情況，5-10mg終身維持。

2025/1/21301.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（II）有病情反復時，可在原用量基礎上加5-10mg。對

SLE復發(fā)伴明顯內(nèi)臟損害者，需重新治療。激素是否能阻止腎小球硬化尚無統(tǒng)一認識，但腎功能不全時，激素可促進蛋白質(zhì)分解代謝，加重氮質(zhì)血癥，故不宜應用。此原則同樣適合于其他原發(fā)病。

MokinoH.etal:TransitionofMorphologicFeaturesinLupusNephritis.DoseSteroidTherapyAccelerateGlomerulosclerosis？InternMed1995;Oct;34(10):982-72025/1/2131

2.類風濕性關節(jié)炎（I）

經(jīng)歷了濫用，禁用，合理應用三個過程?，F(xiàn)已確定，GC用于RA治療起“橋梁作用”1995年英國多家(15家)風濕病中心聯(lián)合發(fā)表了小劑量激素（7.5mg/d，2年）聯(lián)合其他藥物治療RA的雙盲臨床對照試驗，證明對早期，活動性病變有改善放射學進展的有益作用。KirwanJRandtheArthritisandRheumatismCouncil,Low-doseGlucocorticoidStudyGroup.TheEffectofGlucocorticoidsonJointDestructioninRheumatoidArthritis:NEngJMed1995;333:142-62025/1/21322.類風濕性關節(jié)炎（II）用法：7.5-10mg/d的強的松對非甾體類抗炎藥反應不理想的病人，能使臨床癥狀明顯改善。緩慢減量，每月減1mg的強的松，力爭以非甾體類抗炎藥替代激素。2025/1/21332025/1/2134Figure1.Effectsofconventionalimmediate-releaseprednisoneversusmodified-releaseprednisoneoninterleukin-6(IL-6)levelsandclinicalsymptomsinpatientswithrheumatoidarthritis.A,Administrationofglucocorticoidsbetween6:00AMand8:00AMmaynotbeoptimal,becausetheovernightriseinthelevelofIL-6hasalreadytriggeredirritationandswellingofthesynovia,leadingtojointpain,jointstiffness,fatigue,andimmobilitythatispronouncedinthemorning.B,Useofmodified-releaseprednisoneinordertopreventthelevelofIL-6fromincreasingatnightwasrecentlyshowntobeclinicallyandsignificantlybetterthanuseoftheconventionalimmediatereleasepreparationwithrespecttoreducingmorningjointstiffness.MMPmatrixmetalloproteinase;VEGFvascularendothelialgrowthfactor.Colorfigurecanbeviewedintheonlineissue,whichisavailableat/journal/10.1002(ISSN)1529-01312025/1/21352.類風濕性關節(jié)炎（III）一年少于3次的類固醇激素關節(jié)內(nèi)注射并發(fā)嚴重血管炎及內(nèi)臟損害者，或其他治療均失敗的病例，不排除大劑量激素甚至甲基強的松龍沖擊治療（250-500mg/d）。2025/1/21363.多發(fā)性肌炎皮肌炎治療原則同SLE。首量足，療程長，減量緩。1-2mg/Kg/d開始治療，1-2月后緩慢減量?？偗煶淘?.5-2年。50-75%完全緩解，90%至少部分改善。2025/1/21374、系統(tǒng)性血管炎ANCA相關性壞死性血管炎：韋格那肉芽腫；顯微鏡下多血管炎(MPA)變應性肉芽腫性血管炎(Chung-StraussSyndrome，CSS)結(jié)節(jié)性多動脈炎；大動脈炎；巨細胞動脈炎(顳動脈炎)；2025/1/21385、結(jié)節(jié)性多動脈炎結(jié)節(jié)性多動脈炎發(fā)病與肝炎病毒有關時，激素應用要慎重。有報道，乙肝病毒攜帶者使用免疫抑制劑后，有高達50％的患者出現(xiàn)乙肝活動，對于所有HBsAg陽性的患者在接受以上藥物前均應行預防性抗病毒治療。目前，一般選擇服用賀普?。ɡ追蚨ǎ?片，1/日口服，長期服用（一旦停藥易復發(fā)），小三陽患者至少服用2年以上，2025/1/21396、顳動脈炎易合并風濕性多肌痛大于60歲老人出現(xiàn)炎癥性肌痛而無肌酶改變時，要考慮風濕性多肌痛的診斷。小劑量激素（小于15mg/d的潑尼松）常起到戲劇性效果，也反過來證明診斷的正確性。風濕性多肌痛易合并顳動脈炎，需用大劑量激素（1mg/Kg/d），以防失明等嚴重并發(fā)癥

2025/1/21402025/1/2141妊娠和哺乳妊娠期婦女潑尼松治療對母嬰無額外的不良反應對母體而言，妊娠相關副作用如高血壓、糖尿病及骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險性增加但目前尚無循征醫(yī)學證據(jù)。地塞米松可通過胎盤故對胎兒有影響；服用GC后4小時哺乳進一步增加安全性2025/1/21422025/1/2143GCs副作用嚴重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導致感染Cushing綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼2025/1/2144糖皮質(zhì)激素劑量與不良反應的相關模式

AnnRheumDis2008Aug6對常規(guī)治療的RA共1066例，接受激素治療6月以上，目前劑量＜5，5~7.5，＞7.5mg的患者，分別與至少12個月未接受激素治療組進行比較。激素副作用呈2種模式：線性增加模式，包括庫興癥、出血斑、腿部水腫、霉菌病、皮革樣皮膚、呼吸短促以及睡眠障礙。閾值增加模式：劑量大于7.5mg時，某些反應增加：青光眼、抑制/情緒低落以及血壓升高。5mg/d或以上劑量副作用包括鼻衄以及體重增加出現(xiàn)白內(nèi)障劑量閾值＜5mg。

2025/1/2145抑制成骨細胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導成骨細胞凋亡增加破骨細胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機理(1)—骨骼改變抑制鈣吸收，促進鈣排泄抑制性激素分泌2025/1/2146骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折骨質(zhì)疏松與糖皮質(zhì)激素積蓄用量及使用時間有關。潑尼松劑量≥7.5mg/D且持續(xù)超過3個月，應補充鈣和維生素D。若存在GIOP危險因素如骨密度降低、女性、高齡、絕經(jīng)后以及低體重，應加用雙磷酸鹽；2025/1/2147無菌性骨壞死接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，骨壞死是由軟骨下毛細血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成。骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。但不作為常規(guī)檢查。但如果激素治療者有髖關節(jié)不適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療。有學者認為地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死。

2025/1/2148GCs主要副作用的發(fā)生機理(2)—消化道出血GCs抑制細胞因子和膠原合成，使原有潰瘍不愈、加重;GCs促進胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血2025/1/2149誘發(fā)和加重潰瘍消化性潰瘍是激素常見的與劑量有關不良反應之一；同時，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低。但每日2片激素的胃腸道副作用遠低于各種常用的非甾體抗炎藥。避免GC與NSAIDs同時應用；2025/1/2150GCs主要副作用的發(fā)生機理(3)—免疫抑制抑制中心粒細胞和單核細胞向炎癥部位的移行、抗原提呈、細胞計劃和分化；對為成熟T淋巴細胞、已激活的T效應細胞、自然殺傷細胞、為成熟的B細胞有明顯抑制對已成熟能產(chǎn)生抗體的B細胞抑制輕微；2025/1/2151誘發(fā)和加重感染長期應用糖皮質(zhì)激素使機體防御機能降低，易誘發(fā)感染和使?jié)撛诘牟≡顢U散。臨床表現(xiàn)不典型；一般來說，小劑量激素（潑尼松10≤mg/d）主要起抗炎作用，不損傷機體抗感染的免疫功能；當潑尼松＞15mg/d時，可能出現(xiàn)結(jié)核菌素皮試假陰性，提示其可損傷機體抗感染的免疫功能。激素劑量愈大，療程愈長，誘發(fā)和加重感染的危險性愈高。2025/1/2152GCs主要副作用的發(fā)生機理(4)—心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺反應增加高血壓2025/1/2153GCs主要副作用的發(fā)生機理(5)—糖尿病促進肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高抑制外周攝取利用類固醇糖尿病在停藥后是可逆的2025/1/2154GCs主要副作用(6)—血脂和脂肪重分布向心性肥胖庫欣氏綜合癥高膽固醇高甘油三酯2025/1/2155眼的副作用（7）白內(nèi)障：與劑量和療程有關；雙側(cè)發(fā)病進展緩慢；青光眼