《人工牛黃動物源性原料生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》

T/CBPIA000X-202X附錄H豬去氧膽酸加工操作規(guī)范及質(zhì)量內(nèi)控標準（示例）1范圍本標準適用于從粗豬膽汁酸中提取、加工制成的豬去氧膽酸。2加工操作規(guī)范取粗豬膽汁酸，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至堿性，加熱皂化，用酸調(diào)節(jié)pH值至酸性，過濾后所得粗品經(jīng)乙酸乙酯洗滌、結(jié)晶、過濾、干燥加工制成。3主要成分本品的主要成分為膽酸（分子式C24H40O4，CAS號：83-49-8）。4性狀本品為白色或類白色的粉末。氣微，味微苦。本品的初熔溫度（中國藥典2020年版四部通則0612）不得低于180℃，熔融時同時分解。5檢查5.1醇溶度取本品0.5g，加乙醇50ml，置60℃水浴上溫熱使溶解，于20～25℃靜置1小時，溶液應澄清并不得有明顯沉淀。5.2干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過1.0％（中國藥典2020年版四部通則0831）。5.3熾灼殘渣不得過0.2％（中國藥典2020年版四部通則0841）5.4殘留溶劑照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版四部通則0861第二法）測定。供試品溶液取本品約0.5g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基亞砜5ml，振搖使溶解，密封。對照品溶液取乙酸乙酯適量，精密稱定，加二甲基亞砜制成每1ml中約含6μg的溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，密封。限度乙酸乙酯的殘留量應符合中國藥典2020年版四部通則0861的規(guī)定。6含量測定照高效液相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0512）測定。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈：0.2%甲酸溶液（40：60）流動相；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。理論板數(shù)按豬去氧膽酸峰計算應不低于8000。對照品溶液的制備取豬去氧膽酸對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。供試品溶液的制備取本品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇20ml，超聲處理（功率500W，頻率53kHz）30分鐘，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。測定法分別精密量取對照品溶液5μl、10μl、15μl，注入液相色譜儀，測定，以對照品進樣量的對數(shù)值與相應峰面積對數(shù)值計算線性回歸方程，相關(guān)系數(shù)（r）應不小于0.995；精密量取供試品溶液10μl，同法測定，用線性回歸方程計算供試品溶液中的含量，即得。本品按干燥品計算，含豬去氧膽酸(C24H40O4)不得少于75.0％。7凈含量按JJF1070規(guī)定的方法測定，單件定量包裝商品的凈含量允許短缺量應不得過1.0%，同一批產(chǎn)品所抽樣品的平均凈含量不得低于標簽上標明的凈含量。8檢驗規(guī)則8.1組批以同原料、同班次、同生產(chǎn)條件生產(chǎn)的產(chǎn)品或者經(jīng)混合均一的為一批次。8.2抽樣按GMP要求每批隨機抽取樣品適量，分成兩份，其中一份留樣備查。8.3檢驗分類檢驗分為全項檢驗和部分檢驗。日?，F(xiàn)場檢驗可根據(jù)實際情況并經(jīng)風險評估后進行部分檢驗。有下列情況之一時，應進全項檢驗：8.3.1新投入生產(chǎn)時。8.3.2原輔材料及生產(chǎn)工藝發(fā)生較大變動時。8.3.3停產(chǎn)一年或以上，恢復生產(chǎn)時。8.3.4正常生產(chǎn)時每年全檢不少于一次。8.3.5質(zhì)量監(jiān)督部門或客戶提出全項檢驗要求時。企業(yè)可依據(jù)品種質(zhì)量風險和下游生產(chǎn)商的要求，考慮增加有效性或安全性的檢驗項目。檢驗中所使用的方法應盡可能采用中國藥典或國家批準的方法。在經(jīng)過風險評估和方法驗證后也可采用企標方法或合同規(guī)定的方法。8.4判定規(guī)則檢驗結(jié)果中如有一項或以上指標不符合本標準要求時，應重新加倍抽樣進行復檢，復檢結(jié)果如有一項指標不符合標準要求，則判該批次產(chǎn)品為不合格品。9標志、包裝、運輸和貯存9.1標志產(chǎn)品或包裝物品上應有產(chǎn)品名稱、企業(yè)名稱和地址、批號、執(zhí)行標準、生產(chǎn)日期、凈含量、保質(zhì)期等標志，并附上產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格證明。9.2包裝產(chǎn)品一般采用具遮光功能的包裝袋，包裝材料應符合相應的藥品包裝要求。特殊包裝根據(jù)客戶要求。9.3運輸運輸時嚴禁雨淋、受潮，防止日曬和污染，保持清潔干燥。9.4貯存與保質(zhì)期置陰涼干燥處，遮光、防潮、密封保存。產(chǎn)品保質(zhì)期應按照穩(wěn)定性試驗的結(jié)果執(zhí)行。

附錄I膽酸加工操作規(guī)范及質(zhì)量內(nèi)控標準（示例）1范圍本標準適用于從牛（羊）膽膏中提取、加工制成的膽酸。2加工操作規(guī)范取牛（羊）膽膏，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至堿性，加熱皂化，用硫酸調(diào)節(jié)pH值至酸性，過濾后所得粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶、過濾、干燥加工制成。3主要成分本品的主要成分為膽酸（分子式C24H40O5，CAS號：81-25-4）。4性狀本品為白色或類白色的粉末。氣微，味苦。5檢查5.1醇溶度取本品0.5g，加乙醇50ml，于60℃加熱并超聲處理使充分溶解，于20～25℃靜置1小時，溶液應澄清并不得有明顯沉淀。5.2干燥失重取本品，在105℃干燥2小時，減失重量不得過1.0％（中國藥典2020年版四部通則0831）。5.3熾灼殘渣不得過0.3％（中國藥典2020年版四部通則0841）5.4殘留溶劑照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版四部通則0861第二法）測定。供試品溶液取本品約0.5g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基亞砜5ml，振搖使溶解，密封。對照品溶液取乙酸乙酯適量，精密稱定，加二甲基亞砜制成每1ml中約含6μg的溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，密封。限度乙酸乙酯的殘留量應符合中國藥典2020年版四部通則0861的規(guī)定。6含量測定照高效液相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0512）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈：0.2%甲酸（40：60）為流動相；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。理論板數(shù)按膽酸峰計算應不低于8000。對照品溶液的制備取膽酸對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，即得。供試品溶液的制備取本品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇20ml，超聲處理（功率500W，頻率53kHz）30分鐘，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。測定法分別精密量取對照品溶液5μl、10μl、15μl，注入液相色譜儀，測定，以對照品進樣量的對數(shù)值與相應峰面積對數(shù)值計算線性回歸方程，相關(guān)系數(shù)（r）應不小于0.99；精密量取供試品溶液10μl，同法測定，用線性回歸方程計算供試品溶液中的含量，即得。本品按干燥品計算，含膽酸(C24H40O5)不得少于75.0％。7凈含量按JJF1070規(guī)定的方法測定，單件定量包裝商品的凈含量允許短缺量應不得過1.0%，同一批產(chǎn)品所抽樣品的平均凈含量不得低于標簽上標明的凈含量。8檢驗規(guī)則8.1組批以同原料、同班次、同生產(chǎn)條件生產(chǎn)的產(chǎn)品或者經(jīng)混合均一的為一批次。8.2抽樣按GMP要求每批隨機抽取樣品適量，分成兩份，其中一份留樣備查。8.3檢驗分類檢驗分為全項檢驗和部分檢驗。日?，F(xiàn)場檢驗可根據(jù)實際情況并經(jīng)風險評估后進行部分檢驗。有下列情況之一時，應進全項檢驗：8.3.1新投入生產(chǎn)時。8.3.2原輔材料及生產(chǎn)工藝發(fā)生較大變動時。8.3.3停產(chǎn)一年或以上，恢復生產(chǎn)時。8.3.4正常生產(chǎn)時每年全檢不少于一次。8.3.5質(zhì)量監(jiān)督部門或客戶提出全項檢驗要求時。企業(yè)可依據(jù)品種質(zhì)量風險和下游生產(chǎn)商的要求，考慮增加有效性或安全性的檢驗項目。檢驗中所使用的方法應盡可能采用中國藥典或國家批準的方法。在經(jīng)過風險評估和方法驗證后也可采用企標方法或合同規(guī)定的方法。8.4判定規(guī)則檢驗結(jié)果中如有一項或以上指標不符合本標準要求時，應重新加倍抽樣進行復檢，復檢結(jié)果如有一項指標不符合標準要求，則判該批次產(chǎn)品為不合格品。9標志、包裝、運輸和貯存9.1標志產(chǎn)品或包裝物品上應有產(chǎn)品名稱、企業(yè)名稱和地址、批號、執(zhí)行標準、生產(chǎn)日期、凈含量、保質(zhì)期等標志，并附上產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格證明。9.2包裝產(chǎn)品一般采用具遮光功能的包裝袋，包裝材料應符合相應的藥品包裝要求。特殊包裝根據(jù)客戶要求。9.3運輸運輸時嚴禁雨淋、受潮，防止日曬和污染，保持清潔干燥。9.4貯存與保質(zhì)期置陰涼干燥處，遮光、防潮、密封保存。產(chǎn)品保質(zhì)期應按照穩(wěn)定性試驗的結(jié)果執(zhí)行。

附錄J膽紅素加工操作規(guī)范及質(zhì)量內(nèi)控標準（示例）1范圍本標準適用于從豬膽中提取、加工制成（三氯甲烷萃取工藝）的膽紅素。2加工操作規(guī)范取豬膽，破膽后取豬膽汁，過濾（200目以上），加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至堿性，加熱水解，用酸調(diào)節(jié)pH值至酸性，三氯甲烷萃取，回收三氯甲烷、結(jié)晶，精制后加工制成。3主要成分本品的主要成分為膽紅素（分子式C33H36N4O6，CAS號：635-65-4）。4性狀本品為橙色至紅棕色結(jié)晶性粉末。5鑒別（1）取〔含量測定〕項下溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2020年版四部通則0401)，在400～500nm波長處，測定吸收曲線，并與膽紅素對照品圖譜比較，應一致；其最大吸收波長為453nm。（2）取本品，照〔含量測定〕項下的方法試驗，供試品色譜中應呈現(xiàn)與膽紅素對照品色譜峰保留時間相對應的色譜峰。6檢查6.1干燥失重取本品約0.5g，在五氧化二磷60℃減壓干燥4小時，減失重量不得過2.0％（中國藥典2020年版四部通則0831）。6.2熾灼殘渣不得過0.2％（中國藥典2020年版四部通則0841）6.3殘留溶劑照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版四部通則0861第二法）測定。供試品溶液取本品約0.5g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基亞砜5ml，振搖使溶解，密封。對照品溶液取三氯甲烷適量，精密稱定，加二甲基亞砜制成每1ml中約含6μg的溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，密封。限度三氯甲烷的殘留量不得過0.7%。6.4重金屬及有害元素照鉛、鎘、砷、汞、銅測定法（中國藥典2020年版四部通則2321原子吸收分光光度法或電感耦合等離子體質(zhì)譜法）測定，鉛不得過5mg/kg；鎘不得過lmg/kg；砷不得過2mg/kg；汞不得過0.2mg/kg；銅不得過20mg/kg。7含量測定照高效液相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0512）測定（避光操作）。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-1%冰醋酸溶液（95：5）為流動相；檢測波長為450nm。理論板數(shù)按膽紅素峰計算應不低于5000。對照品溶液的制備取膽紅素對照品適量，精密稱定，加二氯甲烷制成每1ml含12μg的溶液，即得。供試品溶液的制備取本品適量，研細，取約10mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加二氯甲烷適量，超聲處理（功率500W，頻率53kHz，水溫25～35℃）30分鐘，放冷，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，用0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。測定法分別精密量取對照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測定，即得。本品按干燥品計算，含膽紅素(C33H36N4O6)不得少于90.0％。8凈含量按JJF1070規(guī)定的方法測定，單件定量包裝商品的凈含量允許短缺量應不得過1.0%，同一批產(chǎn)品所抽樣品的平均凈含量不得低于標簽上標明的凈含量。9檢驗規(guī)則9.1組批以同原料、同班次、同生產(chǎn)條件生產(chǎn)的產(chǎn)品或者經(jīng)混合均一的為一批次。9.2抽樣按GMP要求每批隨機抽取樣品適量，分成兩份，其中一份留樣備查。9.3檢驗分類檢驗分為全項檢驗和部分檢驗。日?，F(xiàn)場檢驗可根據(jù)實際情況并經(jīng)風險評估后進行部分檢驗。有下列情況之一時，應進全項檢驗：9.3.1新投入生產(chǎn)時。9.3.2原輔材料及生產(chǎn)工藝發(fā)生較大變動時。9.3.3停產(chǎn)一年或以上，恢復生產(chǎn)時。9.3.4正常生產(chǎn)時每年全檢不少于一次。9.3.5質(zhì)量監(jiān)督部門或客戶提出全項檢驗要求時。企業(yè)可依據(jù)品種質(zhì)量風險和下游生產(chǎn)商的要求，考慮增加有效性或安全性的檢驗項目。檢驗中所使用的方法應盡可能采用中國藥典或國家批準的方法。在經(jīng)過風險評估和方法驗證后也可采用企標方法或合同規(guī)定的方法。9.4判定規(guī)則檢驗結(jié)果中如有一項或以上指標