臨床試驗數(shù)據(jù)管理概論

1臨床試驗數(shù)據(jù)管理：概論2來自臨床試驗的需求3臨床試驗在醫(yī)學(xué)上的位置醫(yī)學(xué)科研醫(yī)療實踐臨床試驗4新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品應(yīng)用到醫(yī)療實踐的過程基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究臨床醫(yī)學(xué)研究臨床醫(yī)療應(yīng)用基礎(chǔ)科學(xué)研究5需要通過臨床試驗解決的問題新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品等用于人體的安全性新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品等用于人體的有效性新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品等在人體的一般性特征已有技術(shù)、方法、產(chǎn)品在未知領(lǐng)域或特殊人群中的應(yīng)用……..6臨床試驗的特殊性受試對象是人：健康志愿者、患者受試人群面對風(fēng)險--未知受試人群能否獲益--未知試驗結(jié)果是否具有普遍性并可推廣至日常醫(yī)療實踐--未知……7臨床試驗受多方面約束倫理道德法律法規(guī)科學(xué)技術(shù)醫(yī)療背景

……臨床試驗基本歷程籌備前期研究資料本次研究資料、物資準入監(jiān)管部門批準倫理委員會批準準備中心篩選中心啟動實施知情同意、受試者入組、研究者觀察、藥品及物資保障進度管理、質(zhì)量監(jiān)控、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)監(jiān)測結(jié)束中心關(guān)閉分析總結(jié)研究設(shè)計資料研究者手冊：Sponsor研究方案：Sponsor&PI(個人、小組)，統(tǒng)計師（BS）參與知情同意書：Sponsor&PI數(shù)據(jù)采集媒體（CRF等）：DM主導(dǎo)，研究者、統(tǒng)計師參與9研究實施獲取受試者知情同意執(zhí)行方案、采集數(shù)據(jù)：研究者（實施）、Sponsor（保障）、CRA（監(jiān)督）、CRC（研究者助手）數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)載（紙質(zhì)、EDC）：研究者、研究助理數(shù)據(jù)初查、質(zhì)疑：CRA數(shù)據(jù)入庫、檢查、質(zhì)疑：DM數(shù)據(jù)加工（衍生、編碼等）：DM數(shù)據(jù)輸出：DM、BS數(shù)據(jù)分析：BS研究報告與結(jié)論：PI&BS1011臨床試驗的數(shù)據(jù)臨床試驗的數(shù)據(jù)是怎么產(chǎn)生的？臨床試驗的數(shù)據(jù)有什么特點？臨床試驗的數(shù)據(jù)如何保存？臨床試驗的數(shù)據(jù)如何被使用？臨床試驗數(shù)據(jù)從產(chǎn)生到使用經(jīng)歷了哪些過程？12從數(shù)據(jù)角度看臨床試驗臨床試驗的數(shù)據(jù)本質(zhì)：圍繞著數(shù)據(jù)的構(gòu)想、采集、整理、分析與利用展開臨床試驗的數(shù)據(jù)流貫穿臨床試驗的前、中、后各階段1314法律、法規(guī)、指南1981年《藥品管理法》1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立1999年中國版GCP（伴隨規(guī)范，統(tǒng)稱GXP）2002年《臨床試驗生物統(tǒng)計指導(dǎo)原則》2006年首次要求提交試驗數(shù)據(jù)2012年《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》2013年《規(guī)范藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作的實施方案》15法律、法規(guī)、指南2016年《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》(V2)2016年《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》2016年《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（征求意見稿）2017年《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關(guān)政策》（征求意見稿）2017年《關(guān)于補交“臨床試驗數(shù)據(jù)庫”資料的通知》

2018年，藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）修訂版（征求意見稿）審評機構(gòu)發(fā)布的各類指南（指導(dǎo)原則）、電子刊物等……目的目標臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量是評價臨床試驗結(jié)果的基礎(chǔ)。為了確保臨床試驗結(jié)果的準確可靠、科學(xué)可信，國際社會和世界各國都紛紛出臺了一系列的法規(guī)、規(guī)定和指導(dǎo)原則，用以規(guī)范臨床試驗數(shù)據(jù)管理的整個流程。----摘自《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》16基本原則真實、準確、完整和可靠是保證臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量的基本原則。數(shù)據(jù)的移動必須有相應(yīng)的機制來保證其不被改變（數(shù)據(jù)的每一次移動都可能發(fā)生改變（人為/非人為））NoSOP,noGCPNotdocumented,notdone管理核心：安全、高效（資源利用）、質(zhì)量可靠17基本理念人員要經(jīng)過培訓(xùn)，并具備相應(yīng)素養(yǎng)強調(diào)數(shù)據(jù)的核心地位強調(diào)系統(tǒng)思維強調(diào)安全可靠強調(diào)數(shù)據(jù)可溯源強調(diào)數(shù)據(jù)管控權(quán)限強調(diào)安全性數(shù)據(jù)----源自《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》18基本要求關(guān)于人員

相關(guān)人員的責(zé)任

（申辦者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、CRO）

相關(guān)人員必須經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)，包括：GCP、相關(guān)法律法規(guī)、相關(guān)標準操作程序（SOP，StandardOperatingProcedure），以及數(shù)據(jù)管理的專業(yè)培訓(xùn)，以確保其具備工作要求的適當?shù)馁Y質(zhì)

關(guān)于系統(tǒng)（體系）

可靠、數(shù)據(jù)可溯源、權(quán)限管理關(guān)于質(zhì)量

質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、質(zhì)量評價19數(shù)據(jù)管理模式-PDC數(shù)據(jù)管理模式-EDCPDC與EDC時間比較EDC鎖庫入選FPFVLPLVPDC鎖庫PDCEDC時間差工作量研究過程EDC數(shù)據(jù)管理流程示意方案eCRFDVPDMP離線核查在線核查EDC&UAT數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫安全數(shù)據(jù)醫(yī)學(xué)編碼疑問管理進度管理外部數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫關(guān)閉盲態(tài)審核數(shù)據(jù)鎖定統(tǒng)計部門數(shù)據(jù)審核電子簽名隨機分配DMR存檔24數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容----源自《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》25制定數(shù)據(jù)管理計劃CRF的設(shè)計與填寫數(shù)據(jù)庫的設(shè)計數(shù)據(jù)接收與錄入數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)質(zhì)疑的管理數(shù)據(jù)更改的記錄醫(yī)學(xué)編碼26試驗方案修改時的CRF變更實驗室及其他外部數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)盲態(tài)審核數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)數(shù)據(jù)保存數(shù)據(jù)保密及受試者的個人隱私保護制定數(shù)據(jù)管理計劃在進行臨床試驗數(shù)據(jù)管理之前必須由數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)項目實際情況制定數(shù)據(jù)管理計劃（DataManagementPlan，DMP）。數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)包括以下內(nèi)容和數(shù)據(jù)管理的一些時間點并明確相關(guān)人員職責(zé)。數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)由數(shù)據(jù)管理部門和申辦方共同簽署執(zhí)行?！端幬锱R床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》（20160727）27（一）CRF的設(shè)計與填寫1.CRF的設(shè)計2.CRF填寫指南3.注釋CRF4.CRF的填寫后續(xù)安排專門課程28（二）數(shù)據(jù)庫的設(shè)計臨床試驗方案設(shè)計具有多樣性，每個研究項目的數(shù)據(jù)收集依賴于臨床試驗方案。臨床試驗數(shù)據(jù)庫應(yīng)保證完整性，并盡量依從標準數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)與設(shè)置,包括變量的名稱與定義。就特定的研究項目來說，數(shù)據(jù)庫的建立應(yīng)當以該項目的CRF為依據(jù)，數(shù)據(jù)集名稱、變量名稱、變量類型和變量規(guī)則等都應(yīng)反映在注釋CRF上。數(shù)據(jù)庫建立完成后，應(yīng)進行數(shù)據(jù)庫測試，并由數(shù)據(jù)管理負責(zé)人簽署確認。后續(xù)安排專門課程（實操）29（三）數(shù)據(jù)接收與錄入數(shù)據(jù)可以通過多種方式進行接收，如傳真、郵寄、可追蹤有保密措施的快遞、監(jiān)查員親手傳遞、網(wǎng)絡(luò)錄入或其他電子方式。數(shù)據(jù)接收過程應(yīng)有相應(yīng)文件記錄，以確認數(shù)據(jù)來源和是否接收。提交數(shù)據(jù)中心時應(yīng)有程序保證受試者識別信息的保密。數(shù)據(jù)錄入流程必須明確該試驗的數(shù)據(jù)錄入要求。一般使用的數(shù)據(jù)錄入流程包括：雙人雙份錄入,帶手工復(fù)查的單人錄入，和直接采用EDC方式。30（四）數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)核查的目的是確保數(shù)據(jù)的完整性、有效性和正確性。在進行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)列出詳細的數(shù)據(jù)核查計劃31（四）數(shù)據(jù)核查確定原始數(shù)據(jù)被正確、完整地錄入到數(shù)據(jù)庫中隨機化核查違背方案核查時間窗核查，邏輯核查，范圍核查，一致性核查主要和次要有效性指標、關(guān)鍵的安全性指標進行充分的核查數(shù)據(jù)核查應(yīng)該是在未知試驗分組情況下進行數(shù)據(jù)核查可通過手動檢查和電腦程序核查來實現(xiàn)。數(shù)據(jù)核查程序應(yīng)當是多元的，每個臨床研究人員有責(zé)任采用不同的工具從不同的角度參與數(shù)據(jù)庫的疑問清理工作。后續(xù)安排專門課程（實操）32（五）數(shù)據(jù)質(zhì)疑的管理數(shù)據(jù)核查后產(chǎn)生的質(zhì)疑以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給臨床監(jiān)查員或研究者。研究者對質(zhì)疑做出回答后，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)返回質(zhì)疑答復(fù)對數(shù)據(jù)進行修改。（PDC）如質(zhì)疑未被解決則將以新的質(zhì)疑再次發(fā)出，直至數(shù)據(jù)疑問被清理干凈。33（六）數(shù)據(jù)更改的記錄錯誤的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)清理過程中會被糾正，但必須通過質(zhì)疑/答復(fù)的方式完成，即使在電話會議中認可的數(shù)據(jù)更改。數(shù)據(jù)管理過程中應(yīng)保存質(zhì)疑過程的完整記錄。34（七）醫(yī)學(xué)編碼臨床試驗中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用標準的字典進行編碼。廣泛使用的標準字典有MedDRA、WHODrug、WHOART。數(shù)據(jù)管理部門應(yīng)制定SOP，適時更新字典并保證醫(yī)學(xué)和藥物編碼在不同版本字典之間的一致性。臨床研究使用的字典名稱及版本信息應(yīng)在數(shù)據(jù)管理計劃中描述說明。35（八）試驗方案修改時的CRF變更藥物臨床試驗中有時會發(fā)生試驗方案修改的情況，但不是所有的試驗方案修改都需要變更CRF，需要制定相應(yīng)的流程處理此種情況。須注意CRF的重要變更應(yīng)在方案的修訂獲得機構(gòu)/倫理審查委員會（IRB/IEC）批準后才生效。36（九）實驗室及其他外部數(shù)據(jù)外部數(shù)據(jù)類型比如：生物樣本分析數(shù)據(jù)：實驗室數(shù)據(jù)、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)、生物標記物的檢測數(shù)據(jù)等；外部儀器檢測數(shù)據(jù)（如血生化、心電圖、血流儀、生命體征監(jiān)測、影像學(xué)檢查等）；受試者的記錄。本地實驗室數(shù)據(jù)一般通過人工錄入方式收集，需關(guān)注不同實驗室檢測單位及其正常值范圍之間的差別，重視對缺失數(shù)據(jù)、異常數(shù)據(jù)，以及重復(fù)數(shù)據(jù)等的檢查。中心實驗室數(shù)據(jù)的收集主要通過電子化的文件形式傳輸。在研究開始之前，數(shù)據(jù)管理員要為中心實驗室制定一份詳細的數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，對外部數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)、內(nèi)容、傳輸方式、傳輸時間以及工作流程等作具體的技術(shù)要求。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)及時對外部數(shù)據(jù)進行核查，如應(yīng)用邏輯檢驗程序，進行相應(yīng)的關(guān)聯(lián)檢查和醫(yī)學(xué)審查等，并對發(fā)現(xiàn)的問題啟動質(zhì)疑。37（十）數(shù)據(jù)盲態(tài)審核無論臨床試驗過程是開放或盲法操作，在臨床試驗數(shù)據(jù)庫鎖定前，應(yīng)由申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析師在盲態(tài)下共同最終審核數(shù)據(jù)中未解決的問題，并按照臨床試驗方案進行統(tǒng)計分析人群劃分、核查嚴重不良事件報告與處理情況記錄等。如雙盲臨床試驗還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗總盲底是否密封完好，如有緊急揭盲情況發(fā)生，需有緊急揭盲理由及處理報告。38（十一）數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)庫鎖定是臨床研究過程中的一個重要里程碑它是為防止對數(shù)據(jù)庫文檔進行無意或未授權(quán)的更改，而取消的數(shù)據(jù)庫編輯權(quán)限數(shù)據(jù)庫鎖定過程和時間應(yīng)有明確的文檔記錄對于盲法臨床試驗，數(shù)據(jù)庫鎖定后才可以揭盲39（十一）數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)庫鎖定清單：

1.所有的數(shù)據(jù)已經(jīng)收到并正確錄入數(shù)據(jù)庫；

2.所有的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表已經(jīng)解答并進入數(shù)據(jù)庫；

3.所有的病例報告表已經(jīng)得到主要研究者簽字批準；

4.非病例報告表數(shù)據(jù)（例如，中心實驗室電子數(shù)據(jù)）已經(jīng)合并到試驗數(shù)據(jù)庫中，并完成了與試驗數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)一致性核查；

5.已完成醫(yī)學(xué)編碼；

6.已完成最終的數(shù)據(jù)的邏輯性和一致性驗證結(jié)果審查；

7.已完成最終的明顯錯誤或異常的審查；

8.已完成最終的醫(yī)學(xué)核查；

9.已完成數(shù)據(jù)質(zhì)量審核，并將質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)的錯誤發(fā)生率記錄在文檔中；

10.根據(jù)SOP更新并保存了所有試驗相關(guān)文檔。40（十一）數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)庫鎖定：

一旦完成上面所述步驟，就應(yīng)書面批準數(shù)據(jù)庫鎖定，并由試驗相關(guān)人員簽名及簽署日期，試驗相關(guān)人員有：數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計師、臨床監(jiān)查員代表、研究者代表等。

一旦獲得數(shù)據(jù)庫鎖定的書面批準文件，就應(yīng)收回數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限，并將收回數(shù)據(jù)編輯權(quán)限的日期記錄在文檔中。41（十一）數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)庫鎖定后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯誤

如果數(shù)據(jù)庫鎖定后發(fā)現(xiàn)有數(shù)據(jù)錯誤，應(yīng)仔細的考慮處理并記錄這些錯誤數(shù)據(jù)。最重要的是，應(yīng)評估這些數(shù)據(jù)錯誤對安全性分析和有效性分析的潛在影響。然而，并非所有發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤都必須更正數(shù)據(jù)庫本身。數(shù)據(jù)錯誤也可以記錄在統(tǒng)計分析報告和臨床報告文檔中。

如果一個數(shù)據(jù)庫鎖定后又重新開鎖，這個過程必須謹慎控制，仔細記錄。重新開鎖數(shù)據(jù)庫的流程應(yīng)包括通知項目團隊，清晰地定義將更改哪些數(shù)據(jù)錯誤，更改原因以及更改日期，并且由主要研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析師等人員共同簽署。

數(shù)據(jù)庫的再次鎖定應(yīng)遵循和數(shù)據(jù)庫首次鎖定一樣的通知/批準過程。42（十二）數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)在整個研究的數(shù)據(jù)管理過程中，應(yīng)及時備份數(shù)據(jù)庫。通常是在另外一臺獨立的計算機上進行備份，并根據(jù)工作進度每周對備份文件進行同步更新。最終數(shù)據(jù)集將以只讀光盤形式備份，必要時，未鎖定數(shù)據(jù)集也可進行光盤備份。當數(shù)據(jù)庫發(fā)生不可修復(fù)的損壞時，應(yīng)使用最近一次備份的數(shù)據(jù)庫進行恢復(fù)，并補充錄入相應(yīng)數(shù)據(jù)。相關(guān)計算機必須具有相應(yīng)的有效防病毒設(shè)置，包括防火墻、殺病毒軟件等。43（十三）數(shù)據(jù)保存數(shù)據(jù)保存的目的是