項目緩控釋制劑制備講解

項目18緩控釋制劑制備

【學習目標】1．掌握緩控釋制劑的概念、特點、類型；包合物、脂質體和微球三種制劑新技術的概念、分類、特點、載體材料及制備工藝；緩控釋制劑質量評價指標類型和方法。2．熟悉其他緩控釋制劑種類的特點和常用載體材料。3．了解緩控釋制劑的處方設計?！局R圖譜】任務18.1緩控釋制劑工藝制備【任務描述】

藥物制劑新技術和新劑型的發(fā)展，既有利于提高藥物治療效果，改善藥物性質，又可減小或降低藥物不良反應，是當前藥物制劑發(fā)展的主流方向之一。本部分重點介紹緩控釋制劑的基礎知識，并以包合物、脂質體和微球三種新技術為例，分析制備工藝流程。18.1.1緩控釋制劑的基礎知識1.緩控釋制劑的概念（1）緩釋制劑

系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，且能顯著增加患者依從性的制劑。（2）控釋制劑系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者依從性的制劑?！局R準備】（3）遲釋制劑

系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結腸定位制劑和脈沖制劑等。（4）微粒制劑

系指藥物或與適宜載體（一般為生物可降解材料），經過一定的分散包埋技術制得具有一定粒徑（微米級或納米級）的微粒組成的固態(tài)、液態(tài)、半固態(tài)或氣態(tài)藥物制劑。（5）靶向制劑

系指采用載體將藥物通過循環(huán)系統(tǒng)濃集于或接近靶器官、靶組織、靶細胞和細胞內特定結構的一類新制劑?！局R準備】2.常用緩控釋制劑載體輔料（1）口服固體緩釋、控釋制劑①骨架型緩釋材料

親水凝膠骨架材料、不溶性骨架材料和生物溶蝕性骨架材料。②包衣膜型緩釋材料不溶性和腸溶性高分子材料。【知識準備】（2）微粒給藥系統(tǒng)①天然材料明膠、蛋白質（如白蛋白）、淀粉、殼聚糖、海藻酸鹽、磷脂、膽固醇、脂肪油、植物油等。②半合成材料氫化大豆磷脂、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲纖維素鹽、羥丙甲纖維素等。③合成材料聚乳酸、聚氨基酸、聚酰胺、聚乙烯醇等?！局R準備】緩釋、控釋和遲釋制劑研發(fā)應結合臨床需求與藥物特性進行可行性評價，并非所有的口服藥物都適合制成緩控釋制劑。設計緩釋、控釋和遲釋制劑時應考慮藥物的理化性質、生物藥劑學性質、藥物動力學性質、藥效學性質以及臨床需求等因素。18.1.2緩控釋制劑的設計【知識準備】包合物

指一種分子（藥物，客分子）被全部或部分包藏于另一種分子（環(huán)糊精及其衍生物，主分子）的空穴結構內形成的特殊復合物。目前在制劑中常用的包合材料為β-環(huán)糊精及其衍生物。包合物的制備方法包括：飽和水溶液法、研磨法、超聲波法、冷凍干燥法和噴霧干燥法。18.1.3包合物制備【任務實施】實例分析：布洛芬羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備【處方】布洛芬0.21g

羥丙基-β-環(huán)糊精1.54g

無水乙醇少量

純化水適量【制法】①稱取處方量布洛芬置小燒杯中，加少量無水乙醇溶解。

②另取處方量羥丙基-β-環(huán)糊精置另外一個小燒杯中，加適量純化水溶解。

③在40℃和500r/min的條件下，將布洛芬乙醇溶液緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌直至白色沉淀析出，靜置，0.45μm濾膜過濾，濾液冷凍干燥，即得白色固體粉末?！救蝿諏嵤?8.1.4脂質體制備脂質體

是指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型囊泡。類脂質膜的主要成分為磷脂和膽固醇，而磷脂與膽固醇亦是共同構成細胞膜的基礎物質。脂質體的制備方法包括:薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法、過膜擠壓法。【任務實施】實例分析：鹽酸小檗堿脂質體【處方】注射用豆磷脂0.6g

膽固醇0.2g

無水乙醇1~2ml

鹽酸小檗堿溶液（1mg/ml）30ml【制法】①稱取處方量磷脂和膽固醇置小燒杯中，加無水乙醇1~2ml，置65~70℃水浴中，攪拌使溶解，旋轉燒杯使磷脂的乙醇液在杯壁上成膜，揮去乙醇。

②另取處方量鹽酸小檗堿溶液30ml于小燒杯中，置65~70℃水浴中，保溫備用。③取預熱的鹽酸小檗堿溶液30ml，加至含磷脂和膽固醇脂質膜的小燒杯中，65~70℃水浴中攪拌水化30min。然后將小燒杯置于磁力攪拌器上，攪拌30~60min，如果溶液體積減小，可補加水至30ml，混勻即得?！救蝿諏嵤?8.1.5微球制備

微球

系指當藥物溶解或分散在載體輔料中形成的小球狀實體。

微球制備常用的載體材料包括天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料。

微球的制備方法包括:凝聚法、乳化分散法、聚合法?！救蝿諏嵤繉嵗治觯好髂z微球的制備【處方】蓖麻油40ml

明膠3g

36%甲醛-異丙醇溶液（3:5）40ml

純化水適量

司盤800.5ml

20%氫氧化鈉溶液適量【制法】①稱取處方量明膠置燒杯中，加純化水適量，待明膠溶脹后，加純化水至20ml左右，必要時攪拌溶解。②另取處方量蓖麻油40ml置燒杯中，45℃恒溫下攪拌均勻，并滴加上述明膠溶液及司盤80約0.5ml，繼續(xù)攪拌直至乳劑形成。③乳劑鏡檢確認粒徑大小和均勻度。冷卻后加入甲醛-異丙醇溶液，攪拌，用20%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至8~9，繼續(xù)攪拌1h，直至微球完全沉降，過濾，濾餅用少量異丙醇溶液洗滌，除去甲醛，減壓抽濾，即得微球?！救蝿諏嵤?.緩控釋制劑包括緩釋制劑、控釋制劑、遲釋制劑、靶向制劑、微粒制劑等。2.口服固體緩控釋制劑常利用高分子化合物作為阻滯劑控制藥物的釋