執(zhí)業(yè)藥師考試輔導《中藥藥劑學》第十八章-中藥制劑的穩(wěn)定性

執(zhí)業(yè)藥師考試輔導《中藥藥劑學》第10頁第十八章中藥制劑的穩(wěn)定性

答疑編號：NODE70093300118100000001

小單元細目要點（一）中藥制劑穩(wěn)定性的影響因素及其穩(wěn)定措施1.影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素（1）易水解和易氧化的藥物類型

（2）影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素

（3）制劑的包裝與貯藏要求☆2.提高中藥制劑穩(wěn)定性的方法（1）延緩藥物水解的方法

（2）防止藥物氧化的方法（二）中藥制劑穩(wěn)定性的試驗方法中藥制劑穩(wěn)定性的常用試驗方法（1）長期試驗法與加速試驗法試驗要點

（2）經典恒溫法的原理、試驗步驟與計算

（3）CRH與中藥固體制劑吸濕性

（4）中藥固體制劑防濕措施☆

（5）半衰期和有效期的計算

答疑編號：NODE70093300118100000002

第一節(jié)中藥制劑穩(wěn)定性的影響因素與提高中藥制劑穩(wěn)定性的方法

學習要點：

1.易水解和易氧化的藥物類型

2.影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素

3.制劑的包裝與貯藏要求

4.延緩藥物水解的方法

5.防止藥物氧化的方法

6.半衰期和有效期的計算

答疑編號：NODE70093300118100000101

藥品質量特性：

藥品與滿足預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理機能的要求有關的固有特性。

有效性（效應程度）

我國——“痊愈”、“顯效”、“有效”

國際——“完全緩解”、“部分緩解”、“穩(wěn)定”

安全性

穩(wěn)定性：在規(guī)定的條件下保持其有效性和安全性的能力

均一性

答疑編號：NODE70093300118100000102

一、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素

藥物化學降解類型：

水解、氧化、異構化、聚合、脫羧

藥物化學降解影響因素：

藥物濃度、溫度、pH值、水分、光線

易水解藥物：酯類、酰胺類、苷類

答疑編號：NODE70093300118100000103

易氧化藥物：具酚羥基或潛在酚羥基、含有不飽和碳鏈的油脂、揮發(fā)油

影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素

1.處方因素：pH、溶劑/基質/輔料

2.制劑工藝

3.貯藏條件：溫度、光線、氧氣和金屬離子、濕度和水分、包裝材料

答疑編號：NODE70093300118100000104

制劑的包裝要求

遮光：用不透光的容器包裝

密閉：將容器密閉，以防止塵土及異物進入。

密封：將容器密封，以防止風化、吸潮、揮發(fā)或異物進入。

熔封或嚴封：將容器熔封或用適宜的材料嚴封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染。

制劑的貯藏要求

陰涼處：≯20℃

涼暗處：避光且≯20℃

冷處：2～20℃

常溫：10～30℃

答疑編號：NODE70093300118100000105

二、提高中藥制劑穩(wěn)定性的方法★

延緩水解：

調節(jié)pH、降低溫度、改變溶劑、制成干燥固體

防止氧化：

調節(jié)pH、降低溫度、避光、驅逐氧氣、添加抗氧劑、控制微量金屬離子

答疑編號：NODE70093300118100000106

第二節(jié)中藥制劑穩(wěn)定性試驗

學習要點：

1.長期試驗法與加速試驗法試驗要點

2.經典恒溫法的原理、試驗步驟與計算

3.CRH與中藥固體制劑吸濕性

4.中藥固體制劑防濕措施

一、試驗目的、要求與考察項目

1.試驗目的

考察中藥制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律——

為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據

通過試驗建立藥品的有效期

答疑編號：NODE70093300118100000201

2.試驗要求

（1）影響因素試驗（1批）、加速試驗（3批）、長期試驗（3批）

（2）中試放大

（3）制劑質量標準應與臨床前研究、臨床試驗和規(guī)模生產所使用的制劑質量標準一致。

（4）加速試驗與長期試驗所用制劑的包裝應與上市產品一致。

（5）藥物穩(wěn)定性試驗應采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法。

（6）對最初通過驗證的3批規(guī)模生產產品仍需進行加速試驗和長期試驗。

3.考察項目：因劑型不同而不同

答疑編號：NODE70093300118100000202

二、試驗方法

（一）加速試驗☆

1.藥典法

取3批制劑，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按照穩(wěn)定性重點考察項目檢測。

答疑編號：NODE70093300118100000203

2.經典恒溫法

目的：僅作為預試驗研究用，可預估藥物制劑的有效期，其結果僅供藥物制劑穩(wěn)定性試驗參考。

原理：基于化學動力學理論，針對多數(shù)藥物的分解反應符合一級動力學過程，根據Arrhenius（阿倫尼烏斯）指數(shù)定律，其對數(shù)形式為：

k：反應速度常數(shù)

R：摩爾氣體常數(shù)，8.314J/（℃·mol）

A：頻率因子

E：活化能

T：絕對溫度

答疑編號：NODE70093300118100000204

試驗步驟：

①預試驗確立反應制劑穩(wěn)定性的指標性成分及含量測定方法；

②選定4～5個實驗加速溫度和間隔取樣時間，測定不同溫度加速試驗條件下，不同取樣中指標性成分的含量，經1gC-t圖解確定為一級反應后，再經線性回歸，求出各溫度下的反應速度常數(shù)k值；

③經1gk-1/T圖解法，得出25℃時k值；

④計算25℃時藥物分解10%所需的時間（t0.9）。

答疑編號：NODE70093300118100000205

例1：某中藥制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃4個溫度下進行加速試驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)。結果見表。t（℃）1/T×103K×10-5lgk403.1932.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.911456.50-3.248將上述數(shù)據（1gk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：

lgk=-4765.98／T+10.64

E=91302.69J／mol（從直線的斜率-E/2.303R中求得）

k25℃=4.6×10-6h-1

t0.9=0.1054／k25℃=22913h=2.65年

答疑編號：NODE70093300118100000206

3.其他方法

簡便法（活化能估算法）

初均速法

Q10法

線性變溫法

答疑編號：NODE70093300118100000207

（二）長期試驗法

目的：為制訂藥品的有效期提供依據。

試驗要點：

長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，取市售包裝的供試品制劑三批，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%或溫度30℃±2℃，相對濕度65%±5%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月取樣按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。

12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據的分散性，一般應按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。

答疑編號：NODE70093300118100000208

（三）影響因素試驗（強化試驗）：半成品

需要在比加速試驗更激烈的條件下進行：

高溫試驗

吸濕試驗：高濕度試驗、藥物的引濕性試驗、濕度加速試驗

強光照射試驗

其他試驗引濕特征引濕增重潮解吸收足量水分形成液體極具引濕性≥15%有引濕性15%＞增重≥2%略有引濕性2%＞增重≥0.2%無或幾乎無引濕性0.2%＞增重吸濕性大小的指標：CRH值（臨界相對濕度）越大，越不易吸濕；越小，越易吸濕。

答疑編號：NODE70093300118100000209

中藥固體制劑的防濕措施（大綱要求）

①減少制劑原料特別是中藥干浸膏中水溶性的雜質、黏液質、蛋白質、淀粉

②加入適宜輔料或制成顆粒，以減少表面積

③采用防濕包衣和防濕包裝

藥物制劑穩(wěn)定性的相關公式

藥學動力學基礎

首要問題：濃度對反應速度的影響！

C=-kt+C0（零級反應：速度與濃度無關）

（一級反應：速度與濃度成正比）

C0：起始濃度t：時間k：反應速度常數(shù)

C：經過t時間后反應物的濃度

答疑編號：NODE70093300118100000210

半衰期和有效期的計算

一級反應的半衰期

一級反應的有效期

Q：

6個九三學社

10個五四青年

半衰期大有效期小

不管濃度只反k值

答疑編號：NODE70093300118100000211

例題：

1.某藥物屬一級反應分解，在室溫下k＝5.3×10-5（h-1）則其在室溫下的半衰期為

A.1年

B.1.5年

C.2年

D.2.5年

E.3年

【正確答案】B

【答案解析】0.693/5.3×10-5≈13075小時/24≈545天/365≈1.5年

答疑編號：NODE70093300118100000212

練習題：某藥物分解被確定為一級反應，反應速度常數(shù)在25℃時，k為2.48×10-4（天-1），則該藥物在室溫下的有效期為（）

A.279天

B.375天

C.425天

D.516天

E.2794天

【正確答案】C

答疑編號：NODE70093300118100000213

練習題：某藥物按一級反應分解，反應速度常數(shù)k=0.0095（d-1），則該藥物的半衰期

A.73天

B.37天

C.40天

D.55天

E.80天

【正確答案】A

藥品有效期的表達

《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》：

有效期至XXXX年XX月

有效期至XXXX年XX月XX日

有效期至XXXX.XX.

有效期至XXXX／XX／XX

有效期若標注到日，應當為起算日期對應年月日的前一天，若標注到月，應當為起算月份對應年月的前一月。

答疑編號：NODE70093300118100000214

習題小練

配伍選擇題：

A.水解

B.氧化

C.異構化

D.聚合

E.脫羧

1.制劑中穿心蓮內酯不穩(wěn)定的主要原因在于其易

【正確答案】A

2.制劑中黃芩苷不穩(wěn)定（變綠）的主要原因在于其易

【正確答案】B

答疑編號：NODE70093300118100000215

多項選擇題：

延緩藥物水解的方法有

A.調節(jié)pH

B.降低溫度

C.改變溶劑

D.制成干燥固體

E.驅逐氧氣

【正確答案】ABCD

答疑編號：NODE70093300118100000216

多項選擇題：

延緩藥物氧化的方法有

A.降低溫度

B.避光

C.控制微量金屬離子

D.調節(jié)pH

E.添加抗氧劑

【正確答案】ABCDE

答疑編號：NODE70093300118100000217

多項選擇題：

以下關于藥物穩(wěn)定性的敘述，正確的是

A.降低溫度可減少藥物氧化

B.降低溫度可延緩藥物水解

C.藥物含量降低10%的時間稱為有效期

D.一級降解反應的速度與藥物濃度無關

E.溫度加速試驗系將藥品置室溫下連續(xù)放置三個月考查其初步穩(wěn)定性的方法

【正確答案】ABC

答疑編號：NODE70093300118100000218

多項選擇題：

下列有關藥物穩(wěn)定性長期試驗法，說法錯誤的是

A.在接近藥品的實際貯存條件下進行觀察

B.分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月取樣

C.對溫度特別敏感的藥品,可在溫度25℃±2℃條件下放置6個月

D.采用經典恒溫法，其原理是基于化學動力學理論

E.為制訂藥品的有效期提供了依據

【正確答案】CD

答疑編號：NODE70093300118100000219

多項選擇題：

關于減小或防止中藥固體制劑吸濕的措施，正確的是

A.減少中藥干浸膏中黏液質等水溶性雜質

B.采用防濕包衣

C.采用防濕包裝

D.將環(huán)境相對濕度控制在CRH以上

E.加入適宜輔料或制成顆粒以減小表面積

【正確答案】ABCE

答疑編號：NODE70093300118100000220

多項選擇題：

關于濕度加速試驗中臨界相對濕度（CRH）的敘述，正確的是

A.以平衡吸濕量對相對濕度作圖，即為吸濕平衡圖，從吸濕平衡圖上可求得藥物的CRH

B.CRH愈大，制劑引濕性愈?。ú灰滓凉瘢?/p>

C.中藥全浸膏制劑的CRH都較小

D.