藥物化學 第2版 課件 第四章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物學習目標巴比妥類藥物的理化通性；苯巴比妥、地西泮的化學結構、理化性質和臨床用途。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類、結構特征和作用特點；酒石酸唑吡坦結構特征、理化性質和作用特點。佐匹克隆的結構特征和作用特點；鎮(zhèn)靜催眠藥的構效關系。掌握熟悉了解第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥催眠藥能促進和維持近似生理睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥催眠藥在小劑量時可使患者消除煩躁、恢復安靜情緒。沒有明顯界限在劑量上有差異鎮(zhèn)靜催眠藥作用廣泛，還可以改善患者緊張、焦慮和恐懼等不良情緒，因此也被稱為抗焦慮藥。根據(jù)化學結構可分為巴比妥類、苯二氮卓類和其他類鎮(zhèn)靜催眠藥。一、巴比妥類（一）基本結構巴比妥基本結構環(huán)丙二酰脲衍生物一、巴比妥類常用巴比妥類藥物作用時間藥物化學結構主要用途長時效苯巴比妥麻醉前給藥、抗癲癇中時效異戊巴比妥鎮(zhèn)靜催眠短時效司可巴比妥催眠超短時效硫噴妥鈉靜脈麻醉一、巴比妥類（二）理化通性1.弱酸性本類藥物可利用弱酸性制成鈉鹽，增大水溶性，制備注射劑。本類藥物酸性較碳酸弱(pKa=6.37)，易吸收空氣中的CO2而析出沉淀，注射劑在制備時應盡量避免與CO2接觸，在使用時禁止與酸性藥物配伍合用。一、巴比妥類（二）理化通性2.水解性具環(huán)丙二酰脲結構，易水解，鈉鹽水溶液放置更易水解。為避免本類藥物的注射劑水解失效，需制成粉針劑，臨用時溶解。一、巴比妥類（二）理化通性2.水解性以苯巴比妥水解的為例考察影響因素A.溫度——溫度越高，水解速率越快。10%的苯巴比妥鈉溶液于35℃貯存，一個月內分解22%。若于1℃貯存時，二個月基本無變化。一、巴比妥類（二）理化通性2.水解性以苯巴比妥水解的為例考察影響因素B.pH值——pH升高，水解反應加速。pH對苯巴比妥鈉分解率*的影響(*20℃放置一年)pH6789分解率（%）261741一、巴比妥類（二）理化通性3.與金屬離子成鹽反應（1）與銀鹽反應與硝酸銀試液反應，可生成一價可溶性銀鹽和二價難溶性白色銀鹽。一、巴比妥類（二）理化通性3.與金屬離子成鹽反應（2）與銅鹽反應與銅鹽反應，生成類似于雙縮脲的紫色絡合物（含硫巴比妥則顯綠色），可用于巴比妥類藥物的鑒別以及含硫巴比妥與不含硫巴比妥的區(qū)別。一、巴比妥類（三）構效關系1.解離常數(shù)pKa巴比妥類藥物為弱酸影響進入腦內藥物的量。影響鎮(zhèn)靜催眠作用的強弱和作用的快慢。通常藥物以分子型通過生物膜。通過生物膜后，在生物膜內的水介質中解離成離子型，以離子型起作用。一、巴比妥類（三）構效關系1.解離常數(shù)pKa名稱5位碳上取代基數(shù)目pKa解離%鎮(zhèn)靜催眠作用巴比妥酸04.1299.95無苯巴比妥酸13.7599.98無苯巴比妥27.4070.00有異戊巴比妥27.9024.03有海索巴比妥28.409.09有巴比妥酸衍生物在生理pH時的解離狀況一、巴比妥類（三）構效關系1.解離常數(shù)pKa苯巴比妥酸在體內解離度約為99.98％，幾乎全部為離子型，不能通過血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜催眠作用。苯巴比妥酸為例一、巴比妥類（三）構效關系2.脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)為化合物在脂相（油相）和水相間達到平衡時的濃度比值。CO：藥物在油中的濃度CW：藥物在水中的濃度一、巴比妥類（三）構效關系3.體內代謝易代謝：具有雙鍵藥物作用時間短。不易代謝：具有飽和碳、苯環(huán)的藥物作用時間長。11-25％

5位為苯環(huán)取代時，先環(huán)氧化再開環(huán)成酚，在體內代謝較難，故鎮(zhèn)靜催眠時間較長。一、巴比妥類（四）典型藥物苯巴比妥化學名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(IH,3H,5H)-嘧啶三酮理化性質①具有丙二酰脲類衍生物的理化通性。②具苯環(huán)鑒別反應——與亞硝酸鈉-硫酸試液作用，即顯橙黃色，隨即轉為橙紅色；與甲醛-硫酸試液作用，在二液層界面產生玫瑰紅色。臨床用途第一代鎮(zhèn)靜催眠藥，不良反應較多，現(xiàn)用于治療癲癇大發(fā)作和手術前鎮(zhèn)靜。二、苯二氮?類（一）概述苯二氮?類基本結構氯氮?地西泮二、苯二氮?類（一）概述二、苯二氮?類（二）典型藥物地西泮1.化學名

1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H—1,4-苯并二氮?-2-酮，又名安定。地西泮2.理化性質（1）弱堿性：苯基的取代導致其堿性下降，因此在制備注射劑時需加入輔料丙二醇、乙醇和苯甲醇等作增溶劑。二、苯二氮?類（二）典型藥物地西泮2.理化性質（2）水解性：1,2-酰胺鍵及4,5-烯胺鍵，易發(fā)生水解開環(huán)。1,2-酰胺鍵不可逆水解導致本類藥物生物利用度降低。在胃酸的作用下，4,5-烯胺鍵水解開環(huán)進入堿性腸道，重新閉環(huán)，4，5位開環(huán)，并不影響地西泮的生物利用度。二、苯二氮?類（二）典型藥物地西泮2.理化性質（3）鑒別反應與酸反應后顯熒光：取本品10mg，加硫酸3ml，振搖使溶解，在紫外燈下（365nm)觀察，顯黃綠色熒光。與生物堿沉淀試劑反應：取本品2ml，滴加稀碘化鉍鉀試液，即生成橘紅色沉淀。二、苯二氮?類（二）典型藥物地西泮3.臨床用途發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥。還可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。二、苯二氮卓類（二）典型藥物地西泮4.體內代謝代謝部位－肝臟。代謝方式－C-1位去甲基、C-3位引入羥基。二、苯二氮?類（二）典型藥物奧沙西泮1.化學名奧沙西泮5-苯基-3-羥基-7-氯-1,3-二氫-2H—1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名去甲羥安定。二、苯二氮?類（二）典型藥物奧沙西泮2.理化性質（1）旋光性:C-3為手性碳原子，具旋光性。右旋體的作用＞左旋體，臨床應用外消旋體。（2）水解性：在酸性或堿性中加熱水解，可水解生成2-苯甲酰胺、乙醛酸和氨，前者可發(fā)生芳伯氨基鑒別反應。二、苯二氮?類（二）典型藥物奧沙西泮2.理化性質鮮紅色2-苯甲?；?4-氯苯胺二、苯二氮?類（二）典型藥物奧沙西泮3.臨床用途本品為地西泮的體內代謝產物，藥理作用與地西泮近似。半衰期較地西泮短，t1/2一般為5～12h，催眠作用也較地西泮弱，副作用較小，適用于老年人和肝腎功能不良者使用。除此以外還可用于治療癲癇小發(fā)作。二、苯二氮?類（二）典型藥物艾司唑侖1.結構特征1,2-位駢合三氮唑環(huán)，增加了1,2位水解的穩(wěn)定性，還增強藥物與受體的親和力。二、苯二氮?類（二）典型藥物艾司唑侖2.化學性質二、苯二氮?類（二）典型藥物艾司唑侖3.臨床用途中效類鎮(zhèn)靜催眠藥，作用比硝西泮強2.5~4倍，還具有廣譜抗癲癇和抗驚厥作用。三、其他類酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥。性質較穩(wěn)定，水溶液在pH4.0～6.0中穩(wěn)定?？蛇x擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結合，與ω2

、ω3受體亞型的親和力很差，避免了苯二氮卓類對于認知、運動和記憶等功能的損害，副作用小。具較強的鎮(zhèn)靜催眠作用，劑量小，作用時間短、用于各種失眠癥的治療。三、其他類吡咯酮類衍生物。具一個手性碳，右旋體艾司佐匹克隆活性高，使用劑量小，可減少不良反應，現(xiàn)已上市。具酯鍵，可顯異羥肟酸鐵鑒別反應。本品起效迅速，可提高睡眠質量，用于各種原因引起的失眠癥，尤其適用于不能耐受次晨殘余作用的患者。代謝產物可從唾液中排泄，易產生苦味的副作用。佐匹克隆第二節(jié)抗癲癇藥學習目標苯妥英鈉的化學結構、理化性質和臨床用途。卡馬西平、丙戊酸鈉的結構特征、理化性質和作用特點?？拱d癇藥物分類。掌握熟悉了解癲癇病大腦功能失調綜合癥。由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散，表現(xiàn)為不同程度的運動、感覺、意識、行為和自主神經(jīng)障礙等癥狀。按發(fā)作時的表現(xiàn)分為全身性發(fā)作、部分性發(fā)作和非典型發(fā)作?？拱d癇藥簡介1853年溴劑治療癲癇取得了一些效果。1912年巴比妥類藥物發(fā)明并應用于癲癇。1937年苯妥英鈉的發(fā)現(xiàn)，使得癲癇的藥物治療有了很大的進展。1960年氯氮卓的應用，進一步擴大了抗癲癇藥的種類。60年代以后以卡馬西平、丙戊酸鈉為代表的第二代抗癲癇藥被發(fā)現(xiàn)并應用到臨床。90年代以后第三代藥物加巴噴丁、奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪等應用于臨床。目前抗癲癇藥物主要還是抗驚厥藥，用來預防和控制癲癇的發(fā)作，而并非癲癇的病因治療。常用抗癲癇藥分類巴比妥及其衍生物苯二氮卓類乙內酰脲類二苯并氮卓類脂肪酸類GABA類似物氨基磺酸酯類苯基三嗪類常用抗癲癇藥分類一、乙內酰脲類苯妥英鈉1.化學名5，5二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大倫丁鈉。常用抗癲癇藥分類一、乙內酰脲類苯妥英鈉2.理化性質（1）堿性：苯妥英（pKa為8.3，H2CO3為3.9、6.35）因存在烯醇互變而具有弱酸性。鈉鹽則顯強堿性，水溶液與空氣中CO2會析出苯妥英沉淀。常用抗癲癇藥分類一、乙內酰脲類苯妥英鈉2.理化性質（2）水解性：具酰脲結構，性質不穩(wěn)定，尤其在堿性溶液中加熱可水解開環(huán)，生成α-氨基二苯基乙酸和氨。應臨用時配制。常用抗癲癇藥分類一、乙內酰脲類苯妥英鈉2.理化性質（3）與金屬離子成鹽反應水溶液加HgCl2試液，生成白色沉淀，在過量氨水中不溶（巴比妥類藥物溶）。常用抗癲癇藥分類一、乙內酰脲類苯妥英鈉2.理化性質（3）與金屬離子成鹽反應與吡啶-硫酸銅試液作用，生成藍色絡合物。常用抗癲癇藥分類一、乙內酰脲類苯妥英鈉3.體內代謝主要被肝微粒體酶代謝，代謝產物無活性的5-（4-羥苯基）-5-苯乙內酰脲，與葡萄糖醛酸結合后排出體外。常用抗癲癇藥分類一、乙內酰脲類苯妥英鈉3.體內代謝具有“飽和代謝動力學”的特點：用量過大或短時間內反復用藥，可使代謝酶飽和，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，導致藥物中毒。常用抗癲癇藥分類一、乙內酰脲類苯妥英鈉4.

臨床用途治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥；用于控制癲癇的持續(xù)狀態(tài)；用于治療三叉神經(jīng)痛、洋地黃引起的心律失常。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平1.化學名5H-苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺。又名酰胺咪嗪。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平2.理化性質（1）吸水性：本品在干燥條件和室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕環(huán)境下可生成二水合物，導致表面硬化，溶解和吸收困難，藥效下降。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平2.理化性質（2）自動氧化反應：長時間光照可變色，形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物，故需密閉避光保存。（3）鑒別反應—加硝酸，置水浴上加熱，即顯橙紅色。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平3.體內代謝在肝臟代謝為10，11位環(huán)氧化物，也具有抗癲癇活性。誘導肝藥酶，聯(lián)合用藥須注意。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平4.臨床用途本品為廣譜抗癲癇藥物，為精神運動性發(fā)作首選藥，對大發(fā)作和混合型癲癇也有效。還可用于治療外周神經(jīng)痛。常用抗癲癇藥分類三、脂肪酸類丙戊酸鈉化學名為2－丙基戊酸鈉，是具有脂肪酸結構的廣譜抗癲癇藥物。理化性質較穩(wěn)定。作用機制是通過抑制GABA轉氨酶，增加腦內抑制性神經(jīng)遞質GABA的濃度來達到抗癲癇作用。不良反應較少，但須注意肝毒性，可能與其體內代謝產物4-烯丙戊酸有關。常用抗癲癇藥分類四、其他類類型藥物化學結構作用特點及用途GABA類似物加巴噴丁可增加腦內GABA含量，用于治療全身強直-陣發(fā)性癲癇及癲癇小發(fā)作氨基磺酸酯類托吡酯廣譜抗癲癇藥物苯基三嗪類拉莫三嗪電壓門控鈉通道阻滯藥，用于治療部分性發(fā)作及全身強直-陣發(fā)性癲癇第三節(jié)抗精神失常藥學習目標鹽酸氯丙嗪的化學結構、理化性質和臨床用途。抗精神失常藥的分類、結構特征和作用特點；鹽酸氟西汀、鹽酸丙米嗪的結構特征、理化性質和作用特點。非典型抗精神病藥和抗抑郁藥的發(fā)展。掌握熟悉了解抗精神失常藥是用于治療各種精神疾病的一類藥物。根據(jù)藥物的主要適應證，可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥和抗焦慮藥?？咕袷СＫ幒喗橐?、抗精神病藥精神分裂癥以思維、情感、行為之間不協(xié)調，精神活動與現(xiàn)實脫離為主要特征的一類常見的精神病。臨床癥狀Ⅰ型Ⅱ型以幻覺、妄想、思維紊亂等陽性癥狀為主。以情感淡漠、意志缺失、主動性缺乏等陰性癥狀為主?？咕癫∷幱址Q為強安定藥、神經(jīng)阻滯藥，是在不影響患者智力和意識的情況下，能有效控制患者興奮、幻覺、妄想、敵對情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪1.化學名N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪2.理化性質（1）弱堿性：含叔氮原子，顯弱堿性，可與鹽酸等強酸成鹽，產物易溶于水。（2）還原性：具有吩噻嗪環(huán)，電子云密度高，易被氧化。空氣或日光中放置，逐漸變?yōu)榧t色。水溶液遇氧化劑HNO3、H2O2時被氧化成自由基或醌式結構而顯紅色，可用于鑒別。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪2.理化性質（3）光化毒反應注射液在日光作用下變質，pH值下降，顏色變深。部分病人用藥后，在日光照射下可發(fā)生嚴重的過敏反應。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪3.作用機制氯丙嗪為多巴胺阻斷劑。氯丙嗪的優(yōu)勢構象為順勢構象，和多巴胺的構象能部分重疊。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪3.作用機制氯丙嗪為多巴胺阻斷劑。氯丙嗪的優(yōu)勢構象為順勢構象，和多巴胺的構象能部分重疊。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪4.臨床用途多方面的藥理作用，安定作用較強，主要用于治療精神分裂癥和狂躁癥，亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等。不良反應較多，錐體外系反應常見。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪5.構效關系一、抗精神病藥（二）噻噸類（硫雜蒽類）常用噻噸類藥物及作用特點藥物名稱R1R2作用特點氯普噻噸-N(CH3)2-Cl抗精神病作用比氯丙嗪弱，鎮(zhèn)靜作用較強，對精神分裂癥和神經(jīng)官能癥療效較好珠氯噻醇-Cl抗精神病作用于氯丙嗪相似，鎮(zhèn)靜作用強氟哌噻噸-CF3具有較強抗精神病作用，活性強于珠氯噻醇，還具有抗焦慮和抗抑郁作用一、抗精神病藥（三）丁酰苯類氟哌啶醇1.化學名1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1哌啶基]-1-丁酮一、抗精神病藥（三）丁酰苯類氟哌啶醇2.理化性質在室溫避光條件下較穩(wěn)定。自然光照射后，顏色變深；在105℃干燥時，發(fā)生部分降解。與強氧化劑如三氧化鉻的飽和硫酸溶液，微熱，即可產生HF，能腐蝕玻璃表面，造成硫酸溶液流動不滑暢而類似于油垢，不能再均勻涂于管壁。一、抗精神病藥（三）丁酰苯類氟哌啶醇3.臨床用途作用較氯丙嗪強30倍，主要用于治療精神分裂癥的陽性癥狀、躁狂癥；毒性較氯丙嗪小，但錐體外系副作用較常見。一、抗精神病藥（四）苯甲酰胺類舒必利對急、慢性精神分裂癥療效好，也可治療抑郁癥，鎮(zhèn)吐作用較氯丙嗪強100倍。選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺(DA2)受體。幾乎沒有鎮(zhèn)靜催眠作用，也沒有嗜睡、乏力等不良反應，錐體外系反應較少。一、抗精神病藥（五）其他類可緩解、治療陽性(Ⅰ型精神分裂癥)癥狀，但部分患者的陽性癥狀也不能有效緩解；陰性癥狀一般療效不佳，病情甚至加重；常會出現(xiàn)錐體外系反應；有些藥物尚有阻斷其他受體的作用；不良反應較低，患者的依從性差。吩噻嗪類、丁酰苯類、噻噸類和苯酰胺類阻斷多巴胺D2受體，為典型抗精神病藥特點作用機制一、抗精神病藥（五）其他類非經(jīng)典抗精神病藥物為了克服以上經(jīng)典藥物的缺點和存在的問題，人們把改造精神病藥物的興趣轉移到研制多種受體的拮抗劑上。如某種藥物既能拮抗DA2受體，又能拮抗5-HT2受體，則可通過多種受體系統(tǒng)的平衡作用，有助于保持抗精神病作用，同時降低EPS等不良反應的發(fā)生率。一、抗精神病藥（五）其他類非經(jīng)典抗精神病藥物一、抗精神病藥非經(jīng)典抗精神病藥物氯氮平化學名為8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][l,4]二氮卓，又名氯扎平。能拮抗5-HT、多巴胺、膽堿能等多種受體，對5-HT受體的作用遠遠超過與多巴胺受體的作用程度。對精神分裂癥的各種癥狀都有較好的療效，是廣譜的抗精神病藥，尤其適于難治療的精神分裂癥。錐體外系副作用低，嚴重的副作用是粒細胞減少癥。二、抗抑郁藥抑郁癥情感活動發(fā)生障礙的精神失常。表現(xiàn)為情感活動過分低落，有強烈的悲傷和失望情緒，寡言少語，常有很強自殺傾向，并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。抑郁癥已成為世界第四大疾患，已成為一個全球性的嚴重社會問題。二、抗抑郁藥抑郁癥的發(fā)病機制抑郁癥可能與腦內神經(jīng)遞質濃度的降低有關去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）NE5-HT二、抗抑郁藥抗抑郁藥分類作用機制去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAS）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）二、抗抑郁藥（一）去甲腎上腺素重攝取抑制劑丙米嗪吩噻嗪類分子中的硫原子被-CH2－CH2-取代，即得二苯并氮卓類抗抑郁藥丙米嗪。二、抗抑郁藥（一）去甲腎上腺素重攝取抑制劑丙米嗪受噻噸類藥物發(fā)現(xiàn)過程的啟發(fā)，將丙米嗪中的氮原子以碳原子取代，并通過雙鍵與側鏈相連后，得到阿米替林。阿米替林多塞平氯米帕明二、抗抑郁藥（一）去甲腎上腺素重攝取抑制劑鹽酸丙米嗪化學名為N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽。卓環(huán)側鏈叔胺氮原子顯弱堿性，常與