急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療進(jìn)展

急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療進(jìn)展主要內(nèi)容腫瘤中心APL治療情況流行病學(xué)治療進(jìn)展預(yù)后相關(guān)分析

研究對(duì)象：初治APL患者360例入組時(shí)間：2009年1月~2016年5月中位隨訪時(shí)間：33個(gè)月低危組：59人中危組：204人高危組：97人我中心APL治療情況分析誘導(dǎo)治療

初診APL360人高危組（97人）

低、中危組（263人）ATRA25mg/m2·d+As2O310mg羥基脲口服或小劑量阿糖胞苷

WBC↑羥基脲口服或小劑量阿糖胞苷蒽環(huán)類(lèi)化療藥

WBC↑↑As2O310mg±蒽環(huán)類(lèi)化療藥WBC<10×109/L

ATRA25mg/（m2.d）緩解后治療

鞏固治療低/中危組：I/D/M或IA/DA/MA/HA±ATRA高危組：中大劑量Ara-C或同低/危組方案維持治療低/中危組：采用去化療ATRA、ATO序貫治療；高危組：再加用1種化療藥6-MP或MTX誘導(dǎo)治療療效-緩解率低危組中位組高危組PCR，例數(shù)(%)58（98.3）194（95.1）76（80.9）<0.001達(dá)CR時(shí)間（天）24.6±5.826.6±4.425.5±3.80.605FBG恢復(fù)時(shí)間（天）9.0±5.49.2±6.39.4±5.10.667ED，例數(shù)(%)1（1.7）10（4.9）18（19.1）<0.001注：CR：完全緩解，ED：早期死亡，F(xiàn)BG：纖維蛋白原總體血液學(xué)完全緩解率為91.9%緩解后治療——分子生物學(xué)轉(zhuǎn)陰情況

治療療程數(shù)分子生物學(xué)轉(zhuǎn)陰率1療程22.9%2療程69.1%完成鞏固治療后99.2%低危組中危組高危組P值達(dá)分子生物學(xué)緩解的中位療程數(shù)2.3±1.92.1±0.82.2±1.00.516緩解后治療——生存分析3年OS：95.4%3年RFS：91.6%流行病學(xué)急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）易見(jiàn)于中青年人，平均發(fā)病年齡為39歲。流行病學(xué)研究證實(shí)國(guó)外APL發(fā)病率占同期白血病的5%~23.8%，占急性髓系白血病的6.2%~40.2%。國(guó)內(nèi)多位學(xué)者報(bào)道發(fā)病率占同期急性白血病的3.3%~21.2%。中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南（2014年版）APL形態(tài)及細(xì)胞遺傳學(xué)異常APL治療簡(jiǎn)史19731957首次報(bào)道蒽環(huán)類(lèi)化療1977發(fā)現(xiàn)t（15;17）異常1987ARTA1990發(fā)現(xiàn)PML-RARα1993ARTA+CHT1996ATO2006-ATO±ARTA±CHT高病死率高治愈率APL治療方案演變ARTA+兩藥化療ARTA+單藥化療ARTA+ATO±CHTBritishJournalofHaematology,2016APL一線治療方案LancetOncol.2015Oct;16(13):1295-305APL0406APL去化療AML17JClinOncol.2017Feb20;35(6):605-612入組患者：263例初治低中危APL入組時(shí)間：2007年10月-2013年1月治療方案：ATRA+ATOvsATRA+CHTAPL0406TrialLo-CocoF,etal.NEnglJMed.2013;369(2):111-21.PlatzbeckerU,etal.JClinOncol.2017;35(6):605–612.GIMEMA-SAL-AMLSGLo-CocoF,etal.NEnglJMed.2013;369(2):111-21.PlatzbeckerU,etal.JClinOncol.2017;35(6):605–612.APL0406Trial無(wú)維持Lo-CocoF,etal.NEnglJMed.2013;369(2):111-21.PlatzbeckerU,etal.JClinOncol.2017;35(6):605–612.DFSOSEFSCIRAPL0406TrialATRA-ATOATRA-CHTATRA-CHTATRA-CHTATRA-CHTATRA-ATOATRA-ATOATRA-ATOCR100%vs97%ATRA+ATO與ATRA+CHT相比，在低中危組APL的治療中更具優(yōu)勢(shì)；低中危APL應(yīng)用ATRA+ATO治療后不需要維持治療。APL0406Trial結(jié)論：ATRA+ATOATRA+CHTPvalueEFS(50mon,%)97.380.0<0.001DFS(50mon,%)97.382.6﹤0.001*OS(50mon,%)99.292.60.0073CIR(50mon,%)1.913.9--入組患者：235例低、中、高危初治APL患者入組時(shí)間：2009年5月8日-2013年10月3日治療方案：ATRA+ATOvsATRA+CHTBurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305AML17Trial低中危：178例高危：57例Induction(course2-4)

(course5)ATO:0.3mg/kgd1–5,0.25mg/kgtwice/w,w2-8ATRA:45mg/m2,d1-60orCRATO:0.25mg/kgtwice/w,w2-4ATRA:45mg/m2,d1-14,d29-42ATO:0.25mg/kgtwice/w,w2-4ATRA:45mg/m2,d1-14ATRA:45mg/m2,d1-60orCRIDA:12mg/m2d2,4,6,8ATRA:45mg/m2,d1-15IDA:5mg/m2d1–4ATRA:45mg/m2,d1-15MTZ:10mg/m2d1–4ATRA:45mg/m2,d1-15IDA:12mg/m2d1course2course3course4course1course1高危：加GO1次（4天內(nèi)），低危：WBCATRA+ATOATRA+IDA無(wú)維持AML17TrialProtocolBurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305ConsolidationAML17和APL0406藥物劑量比較CIROSATRA+IDAATRA+ATOATRA+IDAATRA+ATOBurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305AML17TrialATRA+IDAATRA+ATOATRA+IDAATRA+ATO+GO/IDABurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305AML17Trial高危中低危OSOS結(jié)論：ATRA+ATO與ATR+CHT相比，可提高APL患者的EFS，降低CIR率，低危組去化療組4年EFS優(yōu)于化療組92%vs71%,高危組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義87%vs64%。研究中未行維持治療，但其預(yù)后與傳統(tǒng)維持治療的預(yù)后結(jié)果無(wú)明顯區(qū)別。AML17TrialATRA+CHTATRA+ATOPvalueCR89940.18CIR（4y,%）270﹤0.001*EFS（4y,%）70910.002*OS（4y,%）89930.25入組患者：187例低、中、高危初治APL患者入組時(shí)間：2002年7月-2015年2月治療方案：低中危組：ATRA+ATO(WBC>10+GO/IDA)

高危組：ATRA+ATO+GO/IDAAbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.MDAndersonTrial低中危：133例高危：54例高危組？AbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.MDAndersonTrial5年EFS85%5年DFS96%5年OS88%MDAndersonTrialAbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.EFSDFSOSHighLowLowLowHighHighP=0.742P=0.965P=0.011MDAndersonTrialAbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.AbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.OSIDAGOP=0.453MDAndersonTrial結(jié)論：高危組加用GO/IDA后與低危組的EFS\OS無(wú)明顯區(qū)別高危組加用GO或IDA療效相似MDAndersonTrialAllLowriskHighriskPvalueCR969696--EFS（5y,%）8587810.965DFS（5y,%）9699890.011OS（5y,%）8889860.742入組患者：124例低、中、高危初治APL患者入組時(shí)間：2004年11月10日-2009年9月23日治療方案：ATO+ATRA+CHT用于誘導(dǎo)和鞏固治療3藥聯(lián)合方案-APML4trial低危：33例中危：67例高危：23例未知：1例IlandHJ,etal.Blood.2012;120(8):1570-80.IlandHJ,etal.LancetHaematol.2015;2(9):e357–e366.ATRA+IDA+Prednisone+HemostaticsupportATRA3療程ATRA+MTX+6-MP2年ATRA+IDA+ATO+Prednisone+HemostaticsupportAPML3APML4ATRA+MTX+6-MP8療程ATRA+IDA++HemostaticsupportATRA+ATO2療程InductionConsolidationMaintenanceIlandHJ,etal.Blood.2012;120(8):1570-80.IlandH.Haematologica.2012;97(2)227-34IlandHJ,etal.LancetHaematol.2015;2(9):e357–e366.APML4&APML3trialIlandHJ,etal.LancetHaematol.2015;2(9):e357–e366.APML4APML4trial結(jié)論：APL中ATRA+ATO+CHT療效優(yōu)于ATRA+CHT高危組患者應(yīng)用ATRA+ATO+CHT與中低危組的OS無(wú)明顯區(qū)別APML4trialAPML4APML3PvalueFFR（5y,%）95800.002DFS（5y,%）95790.001EFS（5y,%）90720.002OS（5y,%）94830.02結(jié)論：低危組患者：去化療、去維持。高危組患者：目前去化療、去維持仍需進(jìn)一步探討，ATRA+ATO+CHT/GO會(huì)克服高白細(xì)胞的不良預(yù)后。Ongoingtrial:TUD-APOLLO-064(NCT02688140)IDA:d1,3ATRA:bid,d1-28ATOd5-28ATRA:d-14/4wk,7courseATO:d1-5/8wk,4courseIDA:d1,3,5,7ATRA:d1-28ATRA:bid,d1-45IDA:d1-4,31Ara-C:d1-4,d31-35MTZ:d16-206-MP:qdfor3monMTX:qwfor3mon6-MP:qdfor3monMTX:qwfor3monATRA:d1-156courseInductionConsolidationConsolidationInductionMaintenance1Maintenance2-7ATRA+ATO+IDAATRA+CTBasedonAPL-0406andAIDA2000AcutePromyelocyticLeukemia.NCCNGuidelineversion3.20172017年APLNCCN治療指南推薦低危組AcutePromyelocyticLeukemia.NCCNGuidelineversion3.20172017年APLNCCN治療指南推薦高危組去化療的好處是顯而易見(jiàn)的：減少治療早期的出血風(fēng)險(xiǎn)；減少治療相關(guān)的早期并發(fā)癥，如心臟毒性；減輕化療相關(guān)的骨髓抑制，同時(shí)減少相關(guān)感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。問(wèn)題：靜脈注射ATO不方便；ATO相關(guān)心臟副作用，如QT間期延長(zhǎng)，但可以通過(guò)藥物預(yù)防；口服ATO可以取得相似療效。入組時(shí)間：2007年11月-2011年7月入組患者：242例低、中、高危初治APL患者治療方案：誘導(dǎo)治療:ATRA+RIFvsATRA+ATOAPL07trialZhuHH,etal.JClinOncol.2013;31(33):4215–21.ZhuHH,etal.BrJHaematol.2016;174(5):820-2.口服給藥？低危組：72人中危組：113人高危組：46人口服給藥？ZhuHH,etal.JClinOncol.2013;31(33):4215–21.ZhuHH,etal.BrJHaematol.2016;174(5):820-2.APL07trialZhuHH,etal.JClinOncol.2013;31(33):4215–21.RIFATOP=0.18APL07trialZhuHH,etal.BrJHaematol.2016;174(5):820-2.APL07trial結(jié)論：口服砷劑與靜脈砷劑可獲得同樣的治療效果。應(yīng)用砷劑后高危組與低中危組患者預(yù)后無(wú)明顯差異。APL07trialRIFATOPvalueRIF(High)RIF(Non-high)PvalueCIR(7y,%)4.695.250.982.445.040.55EFS(7y,%)93.789.370.3791.2091.490.74OS(7y,%)95.3790.920.3193.4892.960.82白細(xì)胞數(shù)細(xì)胞學(xué)標(biāo)記：CD56、CD2、CD34等分子生物學(xué)標(biāo)記：如FLT3-ITD、WT1等異常基因突變?nèi)旧w異常、基因表達(dá)異常、基因多態(tài)性等APL預(yù)后相關(guān)因素白細(xì)胞數(shù)BurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305AML

17免疫學(xué)標(biāo)記BrecciaM,etal.LeukRes.2014;38:194–197.CD56CD56negativeCD56positiveOS腫瘤中心,unpublishedAPL預(yù)后相關(guān)因素LeukRes.2015Aug20.pii:S0145-2126(15)30363-5基因定義分值危險(xiǎn)分層低危：0-1分高危：2-3分BAALChigh>25%1分ERGhigh>62%1分WT1low/WT1high<25%/>75%1分基因表達(dá)水平：APL預(yù)后相關(guān)因素CIROSLeukRes.2015Aug20.pii:S0145-2126(15)30363-5二代測(cè)序MadanV,etal.Leukemia.2016;30(12):2430.分子生物學(xué)標(biāo)記2015年12月-2017年8月69例初診APL患者中共檢測(cè)到22種，58個(gè)基因突變，突變發(fā)生頻率較高的為FLT3-ITD（18.8%）、FLT3（11.6%）、WT1（11.6%）、NRAS（8.7%）和TP53（4.3%）。我科目前二代測(cè)序的結(jié)果其他基因突變包括IDH1、CALR、DNMT3A、BCORL1、IL7R、EZH2、ETV6、CUX1、CREBBP、KDM6A、RUNX1、KIT、KRAS、RAD21BeitinjanehA,etal.LeukRes.2010;34(7):831-6.

OS:RR=1.42,P=0.03DFS:RR=1.477,P=0.042FLT3-ITDATRA+CT時(shí)代ATRA+ATO時(shí)代RFS:98%vs97%,P=0.83OS:93%vs93%,P=0.93APML4

IlandHJ,etal.Blood.2012;120(8):1570-80.ATRA+ATO時(shí)代APL0406T