醫(yī)學(xué)課件 24脂質(zhì)沉積性肌病

北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉銀紅脂質(zhì)沉積性肌病

（LipidStorageMyopathy,LSM)LSM概述脂質(zhì)沉積性肌?。↙SM）是線粒體脂肪酸轉(zhuǎn)運和β氧化缺陷導(dǎo)致脂質(zhì)在肌纖維內(nèi)沉積而引起的一類代謝性肌病。LSM不是一個獨立的疾病實體，而是一種以肌纖維內(nèi)脂肪沉積為主要特征的病理綜合征，可由多種脂肪代謝缺陷所致。與其他國家相比，可能我國LSM發(fā)病率相對較高。目前我國尚無LSM確切的流行病學(xué)資料。齊魯醫(yī)院神經(jīng)科1990-2008年間共接受肌肉活檢標(biāo)本1400例，有LSM52例，占全部標(biāo)本的3.7％；而日本國立精神神經(jīng)中心1978-2006年接受肌肉活檢標(biāo)本在10000例以上，而病理診斷為LSM者僅為37例。這可能與遺傳因素或遺傳和環(huán)境因素的共同作用有關(guān)。脂肪代謝過程在機體需要能量的情況下，甘油三酯以游離脂肪酸的形式進入血液，通過被動擴散進入肌肉的細胞質(zhì)內(nèi)。脂肪酸進入線粒體則需要通過肉堿以及線粒體內(nèi)外膜上的一系列酶促反應(yīng)進行，這些酶包括肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶I

(camitinepalmitoyltransferase，CPTI)、CPTⅡ和肉堿脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶。細胞質(zhì)內(nèi)的脂滴則通過脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)和激素敏感性脂酶分解成脂肪酸，然后進入線粒體。脂肪酸在線粒體內(nèi)膜上多種酶的作用下進行β氧化，這些酶包括極長鏈、中鏈、短鏈脂酰輔酶A脫氫酶和三功能酶復(fù)合體，后者包括3-羥基長鏈脂酰輔酶A脫氫酶、長鏈烯脂酰輔酶A水化酶、長鏈酮硫解酶。每一次酰基輔酶A脫氫酶反應(yīng)都會產(chǎn)生2個電子，后者被傳送給電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白(ETF)，最后通過ETF脫氫酶(ETFQO)傳送給輔酶Q進入呼吸鏈。LSM的發(fā)病機制

脂肪代謝障礙可以引起多種臨床表現(xiàn)，肌肉是最常受累的組織之一。脂肪酸代謝通路中任何一步相關(guān)的酶或蛋白質(zhì)發(fā)生缺陷均可造成肌細胞內(nèi)脂肪沉積。1.肉堿的攝取2.長鏈脂肪酸經(jīng)線粒體內(nèi)外膜的轉(zhuǎn)運3.脂肪酸的β氧化過程4.細胞內(nèi)甘油三酯的降解脂肪代謝性肌病脂肪代謝性肌病有兩種主要表現(xiàn)形式，一是肌纖維內(nèi)‘有大量的脂質(zhì)沉積，臨床表現(xiàn)為進行性肌肉無力和運動不耐受，即脂質(zhì)沉積性肌病(LSM)；另一種是肌纖維內(nèi)并沒有脂肪沉積，臨床表現(xiàn)為運動、饑餓或感染誘發(fā)的反復(fù)發(fā)作的急性橫紋肌溶解，或者表現(xiàn)為慢性持續(xù)性的肌肉無力。過去，國內(nèi)有關(guān)脂肪代謝性肌病還存在一些認識上的誤區(qū)：一是將LSM等同于脂肪代謝性肌病，肌肉活檢沒有發(fā)現(xiàn)脂肪沉積就不再考慮其他脂肪代謝性肌病了；二是將LSM作為單一的疾病，一經(jīng)肌肉活檢病理診斷就不再進行生化分型和基因診斷，使很多LSM不能得到病因?qū)W診斷，因此，治療也有很大的盲目性。LSM的主要病因原發(fā)性肉堿缺乏(PCD)；多種酰基脫氫酶缺陷(MADD)，即戊二酸尿癥Ⅱ型；細胞質(zhì)內(nèi)甘油三酯代謝障礙：包括中性脂質(zhì)貯積病伴肌病(NLSDM)和中性脂質(zhì)貯積病伴魚鱗病(NLSDI)歷史1969年Bradley等首次報道了1例肌肉纖維內(nèi)有大量脂滴沉積的年輕女性患者；1972年Engel和Angelini對LSM進行了詳細描述；國內(nèi)1990年曹佩之等首次報道了2例LSM；到目前為止，國內(nèi)已有200例報道，各組病例的臨床和病理特點基本一致。臨床表現(xiàn)（國內(nèi)資料）發(fā)病年齡：多為10-50歲，10歲以下和50歲以上相對少見；男女比例相當(dāng)；主要表現(xiàn)為波動性肌肉無力和運動不耐受伴活動后肌肉酸痛，以四肢近端和軀干受累為主，遠端受累較輕；頸部肌群尤其是頸伸肌群受累比較常見且具有特征性，頭下垂，抬頭時需雙手扶持；臨床表現(xiàn)（國內(nèi)資料）吞咽肌、咀嚼肌和面肌也常受累；眼外肌幾乎不受累。多伴有發(fā)作性惡心、嘔吐，體重明顯下降。肌肉萎縮多為輕度，部分患者頸背肌群和脊旁肌萎縮明顯，彎腰低頭時脊椎棘突清晰可見。少數(shù)有主觀四肢麻木感，但客觀體檢無感覺障礙。實驗室檢查CK輕度-中度升高（500~2000U/L），少數(shù)可正常；如合并橫紋肌溶解，CK可高達5000~10000U/L以上。肌電圖多數(shù)表現(xiàn)為單純肌源性損害可出現(xiàn)肌源性損害合并神經(jīng)源性損害，以及單純神經(jīng)源性損害其他系統(tǒng)受累部分患者可有脂肪肝、低血糖、竇性心動過速和心室舒張功能減退。病理改變肌肉活檢對本病的診斷至關(guān)重要。HE染色顯示大量肌纖維內(nèi)可見散在的細小圓形空泡，嚴重時后者可融合形成大的不規(guī)則空泡，使病變的肌纖維呈破碎樣外觀；油紅O脂肪染色（ORO）顯示肌纖維內(nèi)的空泡為脂肪滴，兩型肌纖維均可受累，但以I型肌纖維為主；電鏡檢查顯示肌原纖維間或肌膜下見脂肪明顯增多，成串蛛狀或簇狀堆積。FIGURE1.Numeroussmallvacuolesseenonhematoxylin–eosinstain(A)areactuallylipiddroplets,asshownonoil-red-O(B).Thesevacuolesareseenpredominantlyintype1fibers(C).鑒別診斷糖原沉積性肌病線粒體肌病重癥肌無力多發(fā)性肌炎肢帶型肌營養(yǎng)不良包涵體肌炎代謝性肌病包括脂質(zhì)代謝性肌病、線粒體病、糖原代謝性肌病。線粒體?。阂苑羌〔〉男问匠霈F(xiàn)多見，有多種臨床亞型，發(fā)病年齡差異很大，具有多系統(tǒng)損害特征。糖原代謝性肌病是因遺傳性糖原代謝障礙而引起的一組疾病，由于l0余種不同的酶缺陷性所致。其中Ⅱ型和V型比較多見，二者均為常染色體隱性遺傳。由酸性麥芽糖酶缺陷為Ⅱ型，兒童型及成年型主要表現(xiàn)為四肢近端肌無力，心臟和肝臟癥狀較少。由磷酸化酶缺陷的V型表現(xiàn)活動后四肢肌力減弱、僵硬和疼痛，劇烈運動后可由于骨骼肌溶解而發(fā)生肌紅蛋白尿。包涵體肌炎是一種慢性炎癥性肌?。簧贁?shù)可有家族史。1.發(fā)病年齡大于30歲，以50歲后最常見。2.慢性病程，一般超過6個月。3.肌無力累及四肢的近端和遠端肌，以肱二頭肌、肱三頭肌、前臂肌肉、髂腰肌、股四頭肌和脛前肌最常受累，少數(shù)累及咽喉肌出現(xiàn)吞咽困難。肌萎縮和肌無力成比例。4.CK：常升高3-5倍，也可以正常，一般不高于12倍。5.EMG：符合肌源性損害的特點。6.肌肉活檢：（1）萎縮的肌纖維存在典型的鑲邊空泡及包涵體顆粒。（2）炎性細胞浸潤。（3）電鏡檢查發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)或核內(nèi)管絲狀包涵體。OnlyfourtypesofgeneticallydiagnosableLSMsprimarycarnitinedeficiency(PCD)multipleacyl-coenzymeAdehydrogenasedeficiency(MADD)neutrallipidstoragediseasewithmyopathy(NLDSM)neutrallipidstoragediseasewithichthyosis(NLSDI)原發(fā)性肉毒堿缺乏多種?；o酶A脫氫酶

缺陷中性脂質(zhì)貯積病伴肌病中性脂質(zhì)貯積病伴魚鱗病PrimaryCarnitineDeficiency(PCD)

原發(fā)性肉堿缺乏anautosomal-recessivedisorder,mutationsinSLC22A5,encodesacarnitine/organiccationtransporterOCTN2.resultincytoplasmicaccumulationoflong-chainfattyacid,andtriglyceridesaslipiddroplets,aswellasdefectiveATPsynthesis常染色體隱性遺傳病，SLC22A5基因突變編碼胞質(zhì)膜鈉離子依賴肉堿轉(zhuǎn)運蛋白OCTN2。引起長鏈脂肪酸在細胞漿內(nèi)聚集，甘油三酯形成脂滴，以及ATP合成減少。PCD-ClinicalmanifestationsThewidevariabilityofclinicalseverityInfantile-onset:hypotoniahepatomegalyencephalopathycardiomyopathyLater-onset:myopathycardiomyopathy病情的嚴重程度差別很大嬰兒型：

肌張力減低

肝臟腫大

腦病

心肌病晚發(fā)型：

肌病

心肌病PCDPathologicfeatures:Lipidaccumulation(muscle,liver)Laboratoryfindings:Freecarnitine↓↓Acylcarnitines↓↓CK↑,couldbenormalDiagnosis:ScreeningformutationsinSLC22A5Treatment:High-doseL-carnitine病理改變：

脂肪聚集（肌肉、

肝臟）實驗室檢查：

自由肉毒堿↓↓酰基肉毒堿↓↓

CK↑，也可以正常診斷：

檢測SLC22A5基因突變治療:

大劑量左旋肉毒堿（100-400mg/kg/d）

Multipleacyl-coenzymeAdehydrogenasedeficiency(MADD)

（多種?；o酶A脫氫酶缺陷）alsoknownasglutaricaciduriatypeIIdefectsinelectrontransferflavoprotein(ETFA、ETFB)orETFdehydrogenase(ETFDH)becommonintheChinesepopulationriboflavinresponsiveMADD又稱戊二酸尿癥II型致病基因包括電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白（ETFA、ETFB）基因和電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白脫氫酶基因（ETFDH）在中國人中多見對核黃素治療有效MADD-ClinicalmanifestationsNeonatal-onset:Congenitalanomalies,hypotonia,hepatomegaly,encephalopathy,cardiomyopathyLater-onset:Myopathy,hepatomegaly,encephalopathy,episodicmetaboliccrisis新生兒型

先天性發(fā)育異常、

肌張力低下、肝腫大、

腦病、

心肌病晚發(fā)型（溫和型）

肌病、

肝腫大、

腦病、

發(fā)作性代謝危象MADDPathologicfeatures:Lipidaccumulation(muscle,liver)Laboratoryfindings:Freecarnitine→or↑Acylcarnitines↑↑urineorganicacidanalysisCK↑to↑↑,couldbenormalDiagnosis:mutationanalysesofETFA,ETFB,andETFDHTreatment:Riboflavinsupplementation病理改變：

脂肪聚集（肌肉、

肝臟）實驗室檢查：

自由肉毒堿→or↑酰基肉毒堿↑↑，

尿有機酸成分分析

CK↑或↑↑，也可以正常診斷：

發(fā)現(xiàn)ETFA,ETFB和ETFDH基因突變治療:

核黃素替代（100-400mg/d）

細胞質(zhì)內(nèi)甘油三酯代謝障礙包括中性脂質(zhì)貯積病伴肌病(NLSDM）和中性脂質(zhì)貯積病伴魚鱗病(NLSDI)：NLSDM是由脂肪甘油三酯酯酶（ATGL）的基因(又稱PNPLA2)突變導(dǎo)致，NLSDI由ATGL的活化蛋白CGI-58基因(又稱ABHD5)突變所致

。NLSDM目前世界范圍內(nèi)有8例報道，其主要特點是運動不耐受，四肢近端或遠端肌無力，伴或不伴有心肌病變(如擴張性心肌病)。肌肉活檢除了肌纖維內(nèi)大量脂肪沉積外還可見鑲邊空泡形成。NLSDI目前國外有20余例報道，主要表現(xiàn)為魚鱗病合并肝、腎以及骨骼肌內(nèi)大量脂肪沉積。NLSDM和NLSDI目前均無有效的治療。核黃素和激素治療無效。MADD是我國LSM的主要病理生化基礎(chǔ)多種?；摎涿溉毕?MADD)，即戊二酸尿癥Ⅱ型（GAⅡ），是一種以LSM、反復(fù)發(fā)作性低血糖、代謝性酸中毒及輕度高氨血癥為特征的遺傳代謝病。發(fā)作期尿有機酸分析可見戊二酸等有機酸濃度增加，血中酰基肉毒堿譜分析可見中長鏈脂酰肉堿明顯增加。MADD分為新生兒型和晚發(fā)型，晚發(fā)型主要表現(xiàn)為LSM，少有低血糖、酸中毒和高氨血癥。2009年Wen等報道了19例中國人LSM，其中17例臨床和血、尿生化特點符合晚發(fā)型MADD的診斷。最近來自北京、上海和福建的研究報道均證實我國LSM的主要生化缺陷是MADD，這些病例很少伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。我國LSM多為核黃素反應(yīng)性MADD20世紀(jì)80年代國外就用核黃素治療LSM和GAⅡ的報道。2007年Olsen等報道了歐洲的68個MADD家系，僅有11個為核黃素反應(yīng)性MADD(RR-MADD)。國內(nèi)學(xué)者很長一段時間內(nèi)多使用核黃素作為糖皮質(zhì)激素治療LSM的輔助用藥，很少單用核黃素。2003年國內(nèi)首次報道了2例核黃素治療有效的伴有LSM的晚發(fā)型GAⅡ。最近3個大宗的研究報道證實我國的LSM絕大多數(shù)為核黃素反應(yīng)性的。電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白脫氫酶（ETFDH）缺陷是我國LSM的主要分子病理基礎(chǔ)電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白（ETF）由α和β（ETFA、ETFB）2個亞單位組成，共同接受β氧化產(chǎn)生的電子。在ETFDH的作用下，ETF將接受的電子再轉(zhuǎn)移給輔酶Q(CoQ)而進入呼吸鏈。2007年Oslen等發(fā)現(xiàn)歐洲的晚發(fā)型RR-MADD幾乎均由ETFDH基因突變所致。2009年Wen等首次報道的19例中國人RR-MADD的基因分析結(jié)果，其中16例為ETFDH基因復(fù)合雜合突變，結(jié)論認為中國人LSM主要病因為ETFDH基因突變。最新認為我國超過95%的RR-LSM存在ETFDH基因突變。LSM診斷應(yīng)遵循從臨床到輔助檢查的原則，如下程序依次進行：1.臨床表現(xiàn)2.家族史3.輔助檢查：CK、EMG4.肌肉活檢5.生化分析：氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法對尿有機酸分析、干燥濾紙片串聯(lián)質(zhì)譜法對血液脂酰肉堿譜分析技術(shù)6.基因分析：篩查4種突變基因位點。新的診斷策略對于臨床疑似的患者，除了常規(guī)的病理學(xué)檢查和必要的生化分析外，應(yīng)重視基因檢測的應(yīng)用。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性結(jié)合測序技術(shù)檢測ETFDH基因熱點突變，提升臨床診斷及治療水平。國外已較少使用LSM的診斷名稱，而是根據(jù)生化和基因缺陷的結(jié)果，直接診斷某種具體的疾病實體。Clinicalandgeneticanalysisoflipidstoragemyopathies

muscleneve2009;39:333-342Themutationswerefoundinonly9of37LSMpatients(24%):3inSLC22A5(PCD);4in

MADD-associatedgenes(MADD);and2inPNPLA2(NLSDM).