醫(yī)學(xué)資料 rRA難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)

難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RefractoryRheumatoidArthritis2017.12.13定義DEFINITIONRefractoryRAisanelusiveandmovingconcept.難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一個寬泛的動態(tài)的概念。難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（refractoryRheumatoidAthritis,rRA）:確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者經(jīng)2種及以上的DMARZs藥物正規(guī)治療6個月，病情仍不能達到緩解或低疾病活動度，或反復(fù)發(fā)作，或出現(xiàn)關(guān)節(jié)進行性破壞。

Polido-PereiraJ,etal.AutoimmunityReviews10(2011)707–713定義DEFINITIONThecriteraofrRA

enrolledinoneclinicaltrial:Moderatetoseverediseaseactivity.HavepreviouslyreceivedoneormoreTNFianddiscontinuedbecauseofinsufficientresponseafter3monthsormoreorunacceptablesideeffects.HavingbeentakingoneormorecsDMARDsregularlyforatleastthepreceding8weeks.

GenoveseMC,etal.NEnglJMed,374(13):1243-1252定義DEFINITION“Refractoryloop”“難治循環(huán)”Fig.1.OptimalmanagementofRA骨侵蝕（boneerosion）Diseasecharacteristicsassociatewithworseprognosis.

提示預(yù)后不良的疾病特點Inappropriateordelayedtreatment.

治療不當(dāng)或延遲治療DMARDsmetabolismandresistance.

藥物代謝和藥物抵抗原因REASONStoberefractory

Diseasecharacteristicsassociatewithworseprognosis:提示不良預(yù)后的疾病特點:1、存在難治因素：RF滴度高；抗CCP陽性；疾病活動度高；早期骨破壞；中青年女性；HLA-DR4陽性；起病2年內(nèi)手關(guān)節(jié)有異常X線征象者；起病4年內(nèi)有關(guān)節(jié)功能障礙；關(guān)節(jié)癥狀慢性起病者；關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)囊腫；受侵關(guān)節(jié)多；血管炎；嚴(yán)重慢性病貧血；有明顯全身癥狀。2、存在并發(fā)癥：如干燥綜合征、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎等。3、慢性病毒感染：EBV、肝炎病毒、嗜人T細胞淋巴瘤病毒I型、CMV、微小病毒B19等。BinghamS,etal.Rheum,2000,39(1):2-5.ScottDL.Rheumatology,2000,39(1):24-29.

LorijA.Rheum,2000,27(3):564-565.原因REASONStoberefractory

Delayedorinappropriatetreatment:延遲治療或治療不當(dāng)：1、EarlyandoptimaluseofDMARDs早期:從診斷或懷疑RA起應(yīng)使用csDMARZs（一線用藥），鼓勵短期小劑量加用GCs。目的在于減輕疾病活動，抑制骨質(zhì)破壞和減少致殘。最適藥物選擇:MTX,LEF,SSZ,HCQ.2、Treatmenttotargetandprimarygoal達標(biāo)治療（貫穿RA治療始終）：首要目標(biāo)是臨床緩解，替代目標(biāo)是低疾病活動度。2015ACR強烈推薦無論疾病活動度如何，均采用達標(biāo)治療策略。最終目標(biāo)：通過控制癥狀、預(yù)防骨質(zhì)破壞、改善軀體功能、更多的參與社會生活和工作，最終獲得長期的健康的生活。

AnnRheumDis.2016Jan;75(1):3-15

原因REASONStoberefractory

策略STRATAGEs

圖12015ACR早期RA管理策略STRATAGEs

圖22015ACR長病程RA管理RefractorinesstocsDMARD:（1）Predictorsofpooroutcome(RF,ACPA,highdiseaseactivity,earlyerosions)→addbiologics(TNFifirstly).存在預(yù)后不良因素，首選加用TNFi（2015ACR托法替布，非常規(guī)和習(xí)慣）.（2）Absenceofseverityprognosticfactors→switchingoradditionDMARDs.無預(yù)后不良因素，轉(zhuǎn)換或加用另一種csDMARDs。（3）Combinationtherapy:csDMARDsvscsDMARD+TNFi.根據(jù)藥物特點選擇聯(lián)用。（4）短程小劑量糖皮質(zhì)激素。（5）MTX+LEF+HCQ或?qū)Ω呒膊』顒佣萊A具有良好的治療效果？策略STRATAGEs

RefractorinesstocsDMARD:（1）Predictorsofpooroutcome(RF,ACPA,highdiseaseactivity,earlyerosions)→addbiologics(TNFifirstly).存在預(yù)后不良因素，首選加用TNFi（2015ACR托法替布）.（2）Absenceofseverityprognosticfactors→switchingoradditionDMARDs.無預(yù)后不良因素，轉(zhuǎn)換或加用另一種csDMARDs。（3）Combinationtherapy:csDMARDsvscsDMARD+TNFi.藥物特點。（4）MTX+LEF+HCQ或?qū)Ω呒膊』顒佣萊A具有良好的治療效果？策略STRATAGEs

圖3各類生物制劑特征RefractorinesstoTNFinhibitors:（1）Primaryfailure(inefficient,accountfor1/3)&secondaryfailure(loseefficacylatter，potentiallyberecapturedbyswitching

toanotherTNFi).分為完全無效和逐漸失效，逐漸失效者更可能對另一種TNFi顯效。（2）2015ACR酌情推薦：單一TNFi治療后未達標(biāo)，非TNF抑制劑優(yōu)于另一種TNFi和托法替尼，可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX（證據(jù)水平極低）。先后使用2種及以上TNFi治療仍不達標(biāo)，應(yīng)首選非TNF抑制劑，而非另一種TNFi或托法替尼，可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX（證據(jù)水平極低）。應(yīng)用多種TNFi治療仍處于不達標(biāo)，如果不選擇非TNF

抑制劑，托法替尼優(yōu)于另一種TNFi，可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX（證據(jù)水平低）。策略STRATAGEs

Refractorinesstonon-TNFbiologics2015ACR酌情推薦：至少使用過1種TNFi和1種非TNF抑制劑后仍不達標(biāo)，首選另一種非TNF抑制劑優(yōu)于托法替尼，可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX（證據(jù)水平極低）；若仍不達標(biāo)，托法替尼優(yōu)先于另一種非TNF抑制劑，可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX（證據(jù)水平低）。使用DMARDs、TNFi、非TNF抑制劑治療后仍未達標(biāo)，應(yīng)加用短療程、小劑量糖皮質(zhì)激素（證據(jù)水平中-高）。DMADRs、TNFi或非TNF抑制劑治療時疾病復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)加用最短療、最小劑量糖皮質(zhì)激素（證據(jù)水平低）。bDMARD優(yōu)選于JAK抑制劑？策略STRATAGEs

策略STRATAGEs

圖22015ACR長病程RA管理托法替布：新型口服靶向藥物，JAK激酶抑制劑，通過抑制JAK炎癥信號通路，直接或間接抑制多種細胞因子（包括IL2、IL6、TNF-α等）產(chǎn)生。2012年美國FDA批準(zhǔn)上市，2017年3月在中國上市，獲批適應(yīng)癥為：適用于MTX療效不足或無法耐受的中重度活動性RA成年患者，可與MTX或其他非生物DMARDs聯(lián)用。2013年EULAR將其推薦為生物制劑治療失敗后的三線治療方案。2016年歐洲及亞太風(fēng)濕病指南將其提高至二線用藥。2017年《柳葉刀》在歐洲風(fēng)濕病學(xué)年會上公布一項研究結(jié)果，證明托法替布與生物制劑療效及安全性相似。未來…………FleischmannR,etal.Lancet.2017Jun15.策略STRATAGEs

總結(jié)SUMMARY

難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎:1、無準(zhǔn)確定義；2、可能與疾病本身提示預(yù)后不良的因素和治療相關(guān)；3、治療上，生物制劑（TNFi）治療失敗后，進入改換生物制劑或托法替尼的治療策略，證據(jù)水平低或極低，推薦強度弱；4、托法替尼的地位在逐年上升，前景值得期待。難治性（secondaryre