Hepcidin在腎性貧血中的研究進(jìn)展

7月25日Hepcidin在腎性貧血中的研究進(jìn)展徐鋼華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院Content01腎性貧血臨床治療現(xiàn)實(shí)狀況02鐵調(diào)素在腎性貧血中的作用03生血寧片克制鐵調(diào)素，改善腎性貧血Content01腎性貧血臨床治療現(xiàn)實(shí)狀況02鐵調(diào)素在腎性貧血中的作用03生血寧片克制鐵調(diào)素，改善腎性貧血測(cè)量指標(biāo)中國(guó)（n=1,379）日本（n=1,586）北美（n=5,100）Hb平均值±SD，g/dL10.5±2.010.4±1.211.5±1.2Hb值范圍，g/dL<812.0%2.7%0.6%8-99.0%7.6%2.1%9-1015.9%24.1%6.6%10-1241.7%58.5%60.4%≥1221.4%7.1%30.3%DOPPS研究顯示，雖然大范圍應(yīng)用ESA治療（中國(guó)血透患者ESA使用率高達(dá)82.6%），中國(guó)仍有超過(guò)1/3的透析患者Hb值低于10g/dL，Hb低于9g/dL的比例遠(yuǎn)高于日本和美國(guó)ZuoL,WangM,HouF,etal.BloodPurification,,42(1):33-43.中國(guó)腎性貧血治療現(xiàn)狀——達(dá)標(biāo)率低最佳貧血管理患者鐵劑ESAsESAs、鐵劑的應(yīng)用為臨床最佳貧血管理方案，有效升高Hb水平，使患者獲益。HungSC.KidneyInternational,,86(4):676-678.HungSC,etal.JFormosMedAssoc;113(1):3-10.腎性貧血患者治療方案——ESAs和鐵有效升高Hb水平減少輸血需求改善患者生活質(zhì)量有效減少心血管風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)ESAs的應(yīng)用存在局限性鐵代謝障礙：合并炎癥療效不佳（無(wú)法改善鐵吸取和運(yùn)用）約10-20%的CKD貧血患者對(duì)ESAs呈低反應(yīng)性心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增長(zhǎng)使用途徑不便：必須冷藏，靜脈或皮下注射腎性貧血治療目前面臨的挑戰(zhàn)（一）鐵劑的應(yīng)用存在局限性LiuS,ZhangDL,GuoW,etal.HemodialysisInternational,,16(4):504-511.CKD貧血治療過(guò)程中，過(guò)度使用鐵劑，會(huì)使游離鐵升高，并加劇炎癥，導(dǎo)致鐵蛋白過(guò)高（SF>500ng/dL），增長(zhǎng)心血管事件發(fā)生率和全因死亡率。這是一項(xiàng)針對(duì)333例MHD患者的前瞻性臨床研究，所有MHD患者均接受血液透析治療超過(guò)6個(gè)月，進(jìn)行50±15個(gè)月的隨訪，記錄全因死亡和心血管死亡。腎性貧血治療目前面臨的挑戰(zhàn)（二）何平,蘇曉曉,楊旭,李德天.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.,11(27):827-829.靜脈鐵加重透析患者微炎癥狀態(tài)，深入加重貧血并減少EPO療效狀態(tài)靜脈鐵加重透析患者微炎癥狀態(tài)Kalantar-ZadehK,McallisterCJ,LehnRS,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,,42(4):761-773.血清IL-6水平與所需的EPO劑量具有強(qiáng)有關(guān)性；將患者血紅蛋白水平提高到理想水平，所需要的EPO的量較無(wú)炎癥狀態(tài)患者高30-70%。微炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致MHD患者對(duì)rHuEPO的低反應(yīng)性竇涪琳等.中國(guó)血液凈化,,15(3):145-148.生血寧片腎性貧血合并炎癥療效不佳的原因紅細(xì)胞生成SF激活巨噬細(xì)胞鐵調(diào)素ESAs低反應(yīng)性加速清除紅細(xì)胞機(jī)體對(duì)鐵的吸取生血寧片CKD患者合并炎癥貧血療效不佳鐵吸取、運(yùn)用Content01腎性貧血臨床治療現(xiàn)實(shí)狀況02鐵調(diào)素在腎性貧血中的作用03生血寧片克制鐵調(diào)素，改善腎性貧血Fpn鐵吸收鐵調(diào)素鐵被困于細(xì)胞內(nèi)Hepcidin（鐵調(diào)素）是機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控原因；鐵調(diào)素通過(guò)調(diào)控膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Fpn），調(diào)整人體可運(yùn)用鐵；膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Fpn）：體內(nèi)唯一的跨膜鐵輸出蛋白，分布于小腸上皮細(xì)胞基底面、脾臟的巨噬細(xì)胞、肝臟；鐵調(diào)素通過(guò)與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Fpn結(jié)合，增進(jìn)Fpn內(nèi)化、降解，克制腸道鐵吸取和細(xì)胞中儲(chǔ)存鐵的釋放，制止鐵進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致用于血紅蛋白合成的可運(yùn)用鐵減少，減少血液鐵濃度。Hepcidin（鐵調(diào)素）的生理作用克制鐵吸取和鐵運(yùn)用鐵調(diào)素的表達(dá)調(diào)控SeminNephrol.,36(2):87–93.EPO減少使有核紅細(xì)胞產(chǎn)生減少，ERFR(有核紅細(xì)胞受EPO刺激后分泌的糖蛋白類(lèi)激素,可克制鐵調(diào)素體現(xiàn))水平減少,導(dǎo)致肝鐵調(diào)素產(chǎn)生增長(zhǎng)；促紅細(xì)胞生成治療以及功能性鐵缺乏，引起促紅細(xì)胞生成治療抵御，導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高；炎癥或感染時(shí)，IL-6體現(xiàn)增長(zhǎng)，調(diào)整鐵調(diào)素的基因體現(xiàn)，引起鐵調(diào)素體現(xiàn)增長(zhǎng)。CKD患者鐵調(diào)素含量增長(zhǎng)，血透組鐵調(diào)素水平明顯升高。AshbyDR,etal.KidneyInternational,,75(9):976-981.炎癥強(qiáng)烈刺激鐵調(diào)素的體現(xiàn)；腎功能減退，鐵調(diào)素經(jīng)腎臟排泄減少，在體內(nèi)蓄積CKD患者鐵調(diào)素水平升高GanzT,NemethE.BiochimBiophysActa,,1823(9):1434-1443.細(xì)胞內(nèi)外鐵濃度紅細(xì)胞生成需求鐵炎癥十二指腸上皮細(xì)胞脾巨噬細(xì)胞肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞鐵調(diào)素鐵調(diào)素水平升高，腸道對(duì)鐵的吸取、肝臟中儲(chǔ)存鐵的釋放以及巨噬細(xì)胞中吸取衰老紅細(xì)胞鐵的釋放減少，阻礙鐵吸取和運(yùn)用，血清鐵減少。鐵調(diào)素水平升高，血清鐵降低紅細(xì)胞生成SF激活巨噬細(xì)胞鐵調(diào)素ESAs低反應(yīng)性加速清除紅細(xì)胞機(jī)體對(duì)鐵的吸取生血寧片CKD患者合并炎癥貧血療效不佳鐵吸取、運(yùn)用竇涪琳等.中國(guó)血液凈化,,15(3):145-148.小結(jié)Content01腎性貧血臨床治療現(xiàn)實(shí)狀況02鐵調(diào)素在腎性貧血中的作用03生血寧片克制鐵調(diào)素，改善腎性貧血生血寧片簡(jiǎn)介生血寧片克制鐵調(diào)素高體現(xiàn)的基礎(chǔ)研究生血寧片治療腎性貧血的臨床研究英國(guó)科學(xué)家費(fèi)萊Verdeil提出19世紀(jì)~1930年費(fèi)萊猜測(cè)葉綠素與血紅素的化學(xué)構(gòu)造具有相似性國(guó)內(nèi)進(jìn)程威爾施泰特Willstatter、費(fèi)舍爾Fischer驗(yàn)證獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)國(guó)外進(jìn)程瑞士伯爾尼大學(xué)藥理學(xué)研究所主任Burgi博士最早用葉綠素鐵絡(luò)合物治療了126例貧血病人立項(xiàng)1992年~瑞克生血寧片正式投產(chǎn)上市1930年-脫鎂鐵代生血寧的構(gòu)造葉綠素血紅素C34H28O6N4FeNa2血紅素：血紅蛋白的輔基，與珠蛋白結(jié)合成血紅蛋白生血寧片重要成分：鐵葉綠酸鈉≥15mg，葉綠素衍生物≥30mg生血寧片——類(lèi)血紅素鐵治療腎性貧血生血寧片研發(fā)進(jìn)程柯有甫,李紅,魏克民.中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志,,2(09B):1460-1462.HuangX,WuJ,LiQ,etal.RSCAdvances,,7(79):50378-50388.劉雪莉等.中華血液學(xué)雜志,1997(05):11-13.生血寧片多要素糾正腎性貧血高效補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)鐵源有效刺激骨髓造血膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鐵調(diào)素血紅素受體腸道吸收鐵儲(chǔ)存鐵釋放轉(zhuǎn)鐵蛋白/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體CFU-E/CFU-GM鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓細(xì)胞骨髓造血/紅細(xì)胞生成調(diào)節(jié)鐵代謝Content01腎性貧血臨床治療現(xiàn)實(shí)狀況02鐵調(diào)素在腎性貧血中的作用03生血寧片克制鐵調(diào)素，改善腎性貧血生血寧片簡(jiǎn)介生血寧片克制鐵調(diào)素高體現(xiàn)的基礎(chǔ)研究生血寧片治療腎性貧血的臨床研究生血寧片減少血清鐵調(diào)素水平，并克制肝臟中鐵調(diào)素體現(xiàn)LSFE/HSFE：根據(jù)體表面積換算成人每天服用的劑量300mg/天和600mg/天的等效劑量試驗(yàn)對(duì)象：大鼠，每組8只試驗(yàn)分組：NC(空白對(duì)照組)；IDA模型組；RhEPO組；LSFE（生血寧片低劑量組）；HSFE（生血寧片高劑量組）NC組予以正常飼料，其他5組予以低鐵飼料并且每隔一天進(jìn)行眼眶靜脈叢放血，同步，NC組、IDA模型組和RhEPO組每天灌胃1mL蒸餾水28天，兩個(gè)給藥組灌胃予以生血寧片28天。試驗(yàn)成果：與IDA模型組相比，生血寧片明顯減少血清鐵調(diào)素水平，并克制肝臟中鐵調(diào)素的體現(xiàn)，與RhEPO效果相似。XiaoHuang,KaipingWang,etal.RSCAdv.,,7,50378血清鐵調(diào)素水平肝臟中鐵調(diào)素體現(xiàn)生血寧片降低血清鐵調(diào)素水平，并抑制肝臟中鐵調(diào)素表達(dá)生血寧片通過(guò)調(diào)整鐵調(diào)素和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Fpn的體現(xiàn)，為紅細(xì)胞生成提供足夠的鐵，深入改善缺鐵性貧血。肝臟中膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Fpn的體現(xiàn)試驗(yàn)對(duì)象：大鼠，每組8只試驗(yàn)分組：NC(空白對(duì)照組)；IDA模型組；RhEPO組；LSFE（生血寧片低劑量組）；HSFE（生血寧片高劑量組）NC組予以正常飼料，其他5組予以低鐵飼料并且每隔一天進(jìn)行眼眶靜脈叢放血，同步，NC組、IDA模型組和RhEPO組每天灌胃1mL蒸餾水28天，兩個(gè)給藥組灌胃予以生血寧片28天。試驗(yàn)成果：生血寧片組大鼠的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Fpn的體現(xiàn)量遠(yuǎn)高于模型組大鼠，生血寧片減少Fpn的內(nèi)化和降解。LSFE/HSFE：根據(jù)體表面積換算成人每天服用的劑量300mg/天和600mg/天的等效劑量生血寧片減少膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的內(nèi)化和降解XiaoHuang,KaipingWang,etal.RSCAdv.,,7,50378生血寧片可通過(guò)阻斷炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的JAK2/STAT3信號(hào)通路下調(diào)鐵調(diào)素的體現(xiàn)A.生血寧片明顯減少了肝臟中p-JAK2和p-STAT3蛋白的體現(xiàn)，這與rhEPO的作用相似。B.C.IL-6組的p-JAK2和p-STAT3蛋白的體現(xiàn)在IL-6刺激后明顯增長(zhǎng)，并且qRT-PCR分析表明在IL-6誘導(dǎo)后hepcidin的mRNA體現(xiàn)顯著增強(qiáng)（圖C），但這一誘導(dǎo)作用被生血寧片明顯減弱。ABC生血寧片阻斷JAK2/STAT3信號(hào)通路XiaoHuang,KaipingWang,etal.RSCAdv.,,7,50378生血寧片可通過(guò)阻斷鐵信號(hào)和缺氧誘導(dǎo)的BMP6/SMAD信號(hào)通路下調(diào)鐵調(diào)素的體現(xiàn)ABCA.與模型組相比，生血寧片組明顯減少BMP6，SMAD4和p-SMAD1/5/8的體現(xiàn)水平。B.C.BMP6刺激后鐵調(diào)素mRNA水平明顯增長(zhǎng)，而與BMP6組相比，生血寧片處理后明顯克制BMP6誘導(dǎo)的SMAD4體現(xiàn)、SMAD1/5/8磷酸化和hepcidin體現(xiàn)。生血寧片阻斷BMP6/SMAD信號(hào)通路XiaoHuang,KaipingWang,etal.RSCAdv.,,7,50378生血寧片可通過(guò)阻斷鐵依賴性的的HFE/TfR2信號(hào)通路下調(diào)鐵調(diào)素的體現(xiàn)與模型組相比，下游蛋白MAPK體現(xiàn)明顯減少，從而克制了HFE/TfR2信號(hào)通路。生血寧片阻斷HFE/TfR2信號(hào)通路XiaoHuang,KaipingWang,etal.RSCAdv.,,7,50378HuangX,WuJ,LiQ.RSCAdvances,,7(79):50378-50388.；CarolePeyssonnaux.Cellcycle,,7(1):28-32.；LiuQ.TheJournalofclinicalinvestigation,,122(12):4635-4644.；ViatteL.Biochimie,,91(10):1223-1228.XiaoHuang,KaipingWang,etal.RSCAdv.,,7,50378鐵調(diào)素基因鏈促進(jìn)抑制生血寧片可通過(guò)阻斷炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的JAK/STAT3、鐵信號(hào)和缺氧誘導(dǎo)的BMP6/SMAD和鐵依賴性的HFE/TfR2途徑，克制鐵調(diào)素的體現(xiàn)。生血寧片抑制鐵調(diào)素高表達(dá)的潛在機(jī)制IL-6JAKSTAT3BMP6SMADHFE/TfR2MARK生血寧片多要素糾正腎性貧血高效補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)鐵源有效刺激骨髓造血膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鐵調(diào)素血紅素受體腸道吸收鐵儲(chǔ)存鐵釋放轉(zhuǎn)鐵蛋白/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體CFU-E/CFU-GM鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓細(xì)胞骨髓造血/紅細(xì)胞生成調(diào)節(jié)鐵代謝柯有甫,李紅,魏克民.中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志,,2(09B):1460-1462.HuangX,WuJ,LiQ,etal.RSCAdvances,,7(79):50378-50388.劉雪莉等.中華血液學(xué)雜志,1997(05):11-13.Content01腎性貧血臨床治療現(xiàn)實(shí)狀況02鐵調(diào)素在腎性貧血中的作用03生血寧片克制鐵調(diào)素，改善腎性貧血生血寧片簡(jiǎn)介生血寧片克制鐵調(diào)素高體現(xiàn)的基礎(chǔ)研究生血寧片治療腎性貧血的臨床研究生血寧片在改善MHD患者貧血狀況的同步，可減少血清鐵調(diào)素水平，減少ERI（EPO抵御指數(shù)），改善EPO抵御反應(yīng)?？酥畦F調(diào)素的高體現(xiàn)也許是生血寧片糾正MHD患者貧血、改善EPO抵御的重要機(jī)制。金華,孔敏,王億平,etal.臨床腎臟病雜志,,16(5):294-298.#與多糖鐵復(fù)合物組比較，

#P<0.05研究對(duì)象：MHD患者合并貧血觀測(cè)組：口服生血寧片2片Tid對(duì)照組：口服多糖鐵復(fù)合物膠囊1片/次，一日一次治療周期：持續(xù)治療12周生血寧片抑制MHD貧血患者鐵調(diào)素表達(dá)#Meta分析成果表明：生血寧片升高腎性貧血患者血紅蛋白、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的水平優(yōu)于一般口服鐵劑，差異具有記錄學(xué)意義（P<0.001）。觀測(cè)組與對(duì)照組血紅蛋白水平的比較觀測(cè)組與對(duì)照組血清鐵蛋白水平的比較觀測(cè)組與對(duì)照組血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平的比較劉巧艷,陳帆,曹世義,中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，,15(4).Meta分析納入17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括1193例腎性貧血患者觀測(cè)組：生血寧片+常規(guī)治療對(duì)照組：常規(guī)治療或常規(guī)治療+其他鐵劑（蔗糖鐵、右旋糖酐鐵、琥珀酸亞鐵、多糖鐵復(fù)合物、硫酸亞鐵和富馬酸亞鐵等）生血寧片治療腎性貧血臨床效果的Meta分析與琥珀酸亞鐵相比，生血寧片治療后的微炎癥指標(biāo)（Hs-CRP、IL-6和TNF-α）均下降，可減輕血液透析患者微炎癥狀態(tài)。柳永兵,胡大軍.中國(guó)藥房,,27(8).###與琥珀酸亞鐵組比較，#P<0.01生血寧片可減輕血透患者微炎癥狀態(tài)